TEMA 25 CICLO DE LA UREA METABOLISMO DE AMINOCIDOS

Si no se reutilizan en la sntesis de nuevos aminocidos u otros productos nitrogenados, los grupos amino se canalizan a un nico producto final de excrecin, que en el caso de los humanos (ureotlicos), es en forma de urea (a travs de la orina). En los organismos ureotlicos, el amonaco depositado en las mitocondrias de los hepatocitos se convierte en urea mediante el ciclo de la urea, descubierto por Hans Krebs (que tambin descubri el ciclo de los cidos tricarboxlicos en 1937) y Kurt Henseleit en 1932. La produccin de urea tiene lugar casi exclusivamente en el hgado, y representa le destino de la mayor parte del amonaco all canalizado. Esta urea una vez generada pasa al torrente sanguneo, desde donde llega a los riones para ser filtrada y excretada por orina.

CICLO DE LA UREA El ciclo abarca dos compartimentos celulares. El primer grupo amino que entra en el ciclo de la urea proviene del amonaco de la matriz mitocondrial, NH4+, resultado de las rutas descritas en el tema anterior, que se combina con el HCO3- producido en la respiracin mitocondrial para dar carbamil fosfato (reaccin catalizada por el enzima carbamil fosfato sintetasa I). La reaccin tiene lugar en tres pasos: 1. El bicarbonato es fosforilado por el ATP, generando carboxifosfato. 2. El NH4+ desplaza el grupo fosforilo para formar carbamato. 3. El carbamato es fosforilado de nuevo por el ATP para dar carbamil fosfato.

El carbamil fosfato, dador activo de grupos carbamilo, entra en el ciclo de la urea, que consta de cuatro pasos enzimticos.

1. Formacin de citrulina: El carbamil fosfato cede su grupo carbamilo a la ornitina para formar citrulina y libera fosfato inorgnico. La reaccin est catalizada por el enzima ornitina transcarbamilasa, y la citrulina formada pasa al citosol celular gracias al enzima citrulina/ornitina traslocasa.

2. Formacin de argininosuccinato: La citrulina se transforma en el intermediario citrulil-AMP por adicin de AMP procedente de una molcula de ATP. La adicin de aspartato a esta nueva molcula de citrulil-AMP desplaza el AMP y da lugar a una molcula de argininosuccinato. Esta reaccin es catalizada por el enzima argininosuccinato sintetasa.

3. Formacin de arginina y fumarato: El argininosuccinato es cortado por el enzima argininosuccinasa en dos molculas diferentes, una de fumarato (que entra en la mitocondria y se une a la reserva de intermediarios del ciclo de Krebs) y otra de arginina libre, que contina con el ciclo de la urea. Este es el nico paso reversible del ciclo.

4. Formacin de urea y ornitina: La arginina es cortada por el enzima arginasa en urea y ornitina. La urea es excretada como residuo, mientras que la ornitina entra en la mitocondria gracias al enzima ornitina/citrulina translocasa para iniciar otra vuelta del ciclo de la urea.

La sntesis de urea requiere 6 actividades enzimticas:

BIBCICLO DE KREBS El ciclo de la urea y el ciclo de Krebs estn interconectados en un proceso conocido como el Biciclo de Krebs. El fumarato generado en la sntesis citoslica de arginina puede convertirse en malato en el citosol, y ser transportado al interior de la mitocondria para su utilizacin en el ciclo del cido ctrico como intermediario. El aspartato formado en el interior de las mitocondrias por transaminacin entre oxalacetato y glutamato (reaccin catalizada por el enzima aspartato transaminasa) puede ser transportado al citosol, donde acta como dador de nitrgeno en la reaccin del ciclo de la urea catalizada por el enzima argininosuccinato sintetasa. Estas reacciones constituyen la desviacin del aspartato-argininosuccinato.

BALANCE ENERGTICO Si consideramos el ciclo de la urea aisladamente, la sntesis de una molcula de urea requiere el uso de 4 grupos fosfato de alta energa. Se requieren dos molculas de ATP para producir el carbamil fosfato, y un ATP para producir argininosuccinato. Este ltimo ATP sufre una escisin del pirofosfato dando AMP y PPi, hidrolizado a dos Pi. Sin embargo, el ciclo de la urea tambin da lugar a una conversin neta de oxalacetato en fumarato (va aspartato) y la regeneracin del oxalacetato produce NADH en la reaccin de la malato deshidrogenasa. Cada molcula de NADH genera hasta 2.5 ATP durante la respiracin mitocondrial, reduciendo el coste energtico global de la sntesis de urea.

REGULACIN DEL CICLO DE LA UREA 1. Por disponibilidad de sustrato. 2. Regulacin a largo plazo de la velocidad de sntesis de los 5 enzimas del ciclo. Cuando la dieta es mayoritariamente proteica o en situaciones de inanicin en los que la degradacin de protena muscular suministra gran parte de la energa metablica, aumenta de manera sustancial la sntesis de urea. En ambas situaciones, los cinco enzimas del ciclo de la urea se sintetizan a velocidades ms elevadas.

3. Regulacin a corto plazo alostrica de carbamil fosfato sintetasa I por Nacetilglutamato, sintetizado a partir de acetil-CoA y glutamato por el enzima Nacetilglutamato sintasa. Los niveles de N-acetilglutamato vienen determinados por las concentraciones de acetil-CoA y glutamato, adems de arginina (activador alostrico del enzima N-acetilglutamato sintasa, y por consiguiente del ciclo de la urea).

HIPERAMONEMIA Las personas con defectos genticos en cualquiera de los enzimas que intervienen en la formacin de urea no pueden tolerar una dieta rica en protenas. Los aminocidos ingeridos en exceso a los requerimientos mnimos diarios se desaminan en el hgado, produciendo amonaco libre que no puede ser convertido en urea y exportado a la sangre, y es muy txico. La ausencia de un enzima del ciclo de la urea puede producir Hiperamonemia (concentracin elevada de NH4+ en sangre de ms de 60 M) o la acumulacin de uno o ms intermediarios del ciclo de la urea, segn cual sea el enzima ausente.

La opcin de una dieta carente de protenas no es satisfactoria, dado que los seres humanos somos incapaces de sintetizar la mitad de los 20 aminocidos estndar, y estos aminocidos esenciales se han de suministrar con la dieta: Valina, Leucina, Isoleucina, Fenilalanina, Triptfano, Treonina, Metionina, Histidina, Lisina. En el caso de las deficiencias de ornitina transcarbamilasa, argininosuccinato sintetasa y argininosuccinasa, puede ser til suplementar la dieta mediante arginina.

La deficiencia de N-acetilglutamato sintasa tiene como resultado la ausencia del activador normal de la carbamil fosfato sintetasa I. En este estado puede administrarse carbamil glutamato, un anlogo del N-acetilglutamato, efectivo como activador de la carbamil fosfato sintetasa I. Uno de los tratamientos efectivos en las deficiencias enzimticas del ciclo de la urea es la administracin de los cidos aromticos benzoato o fenilbutirato en la dieta. El benzoato se convierte en benzolo CoA, que se combina con glicina para dar Hipurato. El fenilbutirato se convierte en fenilacetato por -oxidacin, y este se convierte en fenilacetil-CoA, que se combina con glutamina para formar Fenilacetilglutamina. Tanto el Hipurato como la Fenilacetilglutamina son compuestos no txicos que se excretan a travs de la orina.