- Le vivant repose dans une large mesure sur des processus probabilistes - Lontogense et la phylogense ne forment quun seul

processus dontophylogense (darwinisme cellulaire) - Simulation de la diffrenciation cellulaire

Schrodinger (What is life, 1944): Quelle est lorigine de lordre dans les systmes naturels ? Quel est le rle de lalatoire ?

En physique, lordre partir du dsordre : le comportement des molcule est alatoire mais cause de la loi des grands nombres, la variance est ngligeable.

En biologie, lordre partir de lordre : le comportement des molcules nest pas alatoire mais dirig par linformation gntique

auto-assemblage strospcifique

linformation gntique est traduite en une protine tridimensionnelle une seule structure possible partir dun ensemble de molcules

B Auto-assemblage strospcifique (daprs Caspar et Klug, 1962) Gnralisation lensemble des processus cellulaires dont lexpression des gnes et la signalisation avec pour consquence : la carte des interactions molculaires explique le comportement macroscopique de la cellule

Phnotype
Chaque niveau est produit par les interactions spcifiques du niveau infrieur. Lordre pr-existe dans les gnes o ces interactions spcifiques sont codes (programme et information gntiques).

Organes Tissus Cellules Composants Molcules

Gnotype
Rductionnisme gntique

Non spcificit des interactions molculaires

Connectivit des rseaux de protines : 10% des protines interagissent avec 100 partenaires ou plus. Connectivit moyenne = 7-8.

Consquence: toutes les voies de signalisation sont interconnectes avec de nombreux points de contact (Bork et al., 2004; Barabasi et Oltvai, 2004; Albert, 2005). Immense combinatoire dinteractions possibles. Le principe de lordre par lordre est contredit : La structure des rseaux de protines nexplique pas ltat macroscopique dune cellule. Ils doivent eux-mmes tre soumis une rgulation ou une contrainte qui limite la combinatoire molculaire.

Plusieurs structures de probabilit et de dures de vie diffrentes sont gnres partir dun ensemble de molcules

Mcanismes qui rduisent la combinatoire molculaire: - Compartimentation spatiale - Sparation temporelle - Microcompartimentation par les protines scaffold -Transduction dun signal par une combinaison de voies - Inhibition croise - Intensit du signal
(Dumont et al., 2002; Schwartz et Madani, 2004; Komarova et al., 2005)

tat macroscopique (phenotype)

ltat macroscopique dtermine la spcificit des interactions molculaires

proteines

renversement de la causalit

gnes

Les protines ne sont pas spcifiques.

Contradiction du principe de lordre par lordre qui est la base du dterminisme gntique.

1) Les rseaux de protines ou de gnes nexistent pas

2) Les interactions molculaires ne sont pas bruites mais intrinsquement alatoires

3) Lontogense et la phylogense ne font quun

Slection naturelle

Structure cellulaire (ou multicellulaire)

Les gnes dterminent la structure cellulaire

ADN (gnes)

Slection naturelle

Structure cellulaire (ou multicellulaire)

Lontogense et la phylogense sont produites par un seul processus de slection naturelle

La structure cellulaire trie les interactions molculaires non spcifiques

ADN (gnes)

LEXTENSION DE LA SYNTHESE EVOLUTIVE

Selection

Darwinisme cellulaire

(adapted from Laforge, 2004)

Phnotype
La contrainte slective issue du phnotype trie les vnements molculaires soumis la variabilit. Il ny a pas dorigine unique dans ce processus qui repose sur un mcanisme dual.

Gnotype
Le modle darwinien

Modle dterministe

-Htrognit prsuppose -Postulat de stabilit -Molcules spcifiques -Ne prdit pas les variabilits cellulaire et molculaire

Modle darwinien
-Lhtrognit na pas besoin dtre prsuppose -Postulat dinstabilit -Molcules non-spcifiques -Prdit les variabilits cellulaire et molculaire

b B

Un programme de recherche bas sur le darwinisme cellulaire

Analyse quantitative de lexpression stochastique des gnes

(collaboration avec Olivier Gandrillon, CNRS LYON)

Simularion informatique du modle darwinien de diffrenciation

(collaboration avec Bertrand Laforge, UPMC)

Une cellule de type ROUGE synthtise des molcules rouges Une cellule de type VERT synthtise des molcules vertes Une cellule peut changer de type avec une probabilit P qui dpend des concentrations de molcules rouges ou vertes dans son environnement

(P)

-Co) F(x)= 1+e 1+e(x-Co)

autostabilisation

Lorsque x augmente, grce lactivit cellulaire, P dcrot jusqu la stabilisation de la cellule.

(X)

slection

Une cellule de type ROUGE mtabolise des molcules vertes pour survivre et prolifrer Une cellule de type VERT mtabolise des molcules rouges pour survivre et prolifrer

Paramtres de la simulation

CELL BI-LAYER FORMATION

A:
simulation step=0

OTHER SIMULATION RUNS

B: simulation step=60

C:

simulation step=160

D:

simulation step=400

MOLECULAR GRADIENTS

Suppression de lautostabilisation

Perte des proprits dorganisation et darrt de croissance

Suppression de linterdpendance pour la prolifration

Perte des proprits dorganisation et darrt de croissance

C0

Rs

Les proprit dorganisation et le contrle de la prolifration cellulaire proviennent dun quilibre entre les valeurs quantitatives des paramtres du modle.

Le modle slectif possdent les proprits principales attendues dune thorie de lembryogense : Il est capable de gnrer une structure cellulaire invariante dont la croissance est finie. Le darwinisme cellulaire permet dintgrer les donnes exprimentales qui contredisent le dterminisme gntique et il induit un nouveau programme de recherche ax sur ltude systmatique de la variabilit.