Estudios de Casos y controles III

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BASICO

Estudios de Casos y controles III

TEMA
EPIDEMIOLOGIA ANALITICA

Estudios de cohortes Estudios de cohortes II Casos y controles Casos y controles II Casos y controles III Intervalos de confianza Variables confundentes Anlisis estratificado

Estructura y anlisis de la informacin en los estudios de casos y controles La lgica de este diseo consiste en comparar la frecuencia de exposicin a la(s) variable(s) independiente(s) estudiadas en casos y controles. Esta comparacin, apoyada por la hiptesis de trabajo, busca encontrar evidencia de una mayor tasa de exposicin entre los sujetos casos en comparacin con los controles si el factor estudiado se comporta como un "factor de riesgo" 1 Si la presencia del factor de exposicin reduce el riesgo (factor protector), la frecuencia de exposicin entre los controles debiera ser mayor que la encontrada entre los casos. El anlisis depender de la existencia de matching en el diseo. En el caso no pareado, la unidad de anlisis corresponde a cada individuo en ambos grupos y la comparacin de individuos de uno y otro grupo se efecta libremente. Si hay matching la comparacin de las unidades de anlisis se establece entre pares de observaciones (un caso, un control), tros si la relacin entre casos y controles es 1:2 ( un caso, dos controles) y as sucesivamente. El esquema general de anlisis en una tabla tetracrica en un estudio de casos y controles es el siguiente Esquema bsico de informacin en un estudio de casos y controles Variable independiente Variable dependiente Presente a c C1 (a+c) Ausente b d C2 (b+d) TOTAL F1 (a+b) F2 (c+d) n
OBJETIVOS DE LA LECTURA

OTROS TEMAS Introductorios Instrumentales introductorios Paradigmas epidemiolgicos Indicadores de riesgo EPI Investigacin y EPI Epidemiologa descriptiva Epidemiologa analtica Estudios experimentales

1. Reconocer la estructura bsica de anlisis de un estudio C & C. 2. Establecer la diferencia de estructura en caso pareado y no pareado. 3. Conocer la elaboracin de niveles de evidencia:
q q

Estadstica (asociacin) Epidemiolgica (Riesgo)

4. Chi cuadrado de MantelHaenszel 5. Elaboracin e interpretacin de Odds ratio. 6. El anlisis del caso pareado

Presente Ausente Total

En este caso, cada celda corresponde a: Celda a: Sujetos enfermos con antecedente de exposicin Celda b: Sujetos sanos con antecedente de exposicin Celda c: Sujetos enfermos sin antecedente de exposicin Celda d: Sujetos sanos sin antecedente de exposicin.
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Celda C1: Total de casos Celda C2: Total de controles Celda F1 : Total de sujetos expuestos Celda F2 : Total de sujetos no expuestos. Ntese que el nmero total de sujetos en ambos grupos (Casos y Controles) son fijados a priori por el investigador (C1 y C2). Un primer anlisis de esta tabla, considerando la hiptesis de trabajo, permite una rpida evaluacin de la tendencia de los resultados. Si la exposicin estudiada confiere riesgo, se espera encontrar una concentracin de individuos en la celda a (expuestos y enfermos) y celda d (no expuestos y sanos). En estas celdas se produce concordancia con la hiptesis de trabajo (exposicin/dao, no exposicin/no dao). Caso no pareado: estructura de la tabla tetracrica En este caso, la comparacin de individuos se realiza libremente, comparando la totalidad de los casos con la totalidad de los controles. Esto es vlido independientemente del nmero de controles seleccionados por cada caso. Veamos la estructura de los datos en situaciones hipotticas de estudios con relacin 1:1 y 1:2 entre casos y controles respectivamente: Caso no pareado, relacin 1:1 entre casos y controles. Casos E E N N E E E E N N Controles N N N N E N N N E E

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

(E = expuesto N = No expuesto) Exposicin Positiva Negativa Casos 6 4 10 Controles 3 7 10

9 11 20

Caso no pareado, relacin 1:2 entre casos y controles. Casos E E N N Controles 1-N 11-N 2-N 12-E 3-N 13-E 4-N 14-N

1 2 3 4

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5 6 7 8 9 10 Exposicin Positiva Negativa

E E E E N N Casos 6 4 10

5-E 6-N 7-N 8-N 9-N 10-E

15-N 16-N 17-E 18-N 19-N 20-N

Controles 5 15 20

11 19 30

En la situacin de pareamiento o matching, cambia: la estructura de la base de datos, las tablas de distribucin de frecuencias, as como las tablas de contingencia (que slo es de 2 x 2 para el caso de matching 1 : 1), varan en su estructura general. Se presentan figuras con la apariencia en casos de matching 1 : 1 y ms de un control por cada caso: Caso pareado, relacin 1:1 casos-controles
Casos-Controles 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 E-N (Caso Expuesto; Control No expuesto) E-N N-N (Caso y control No expuestos) N-N E-E (Caso y Control expuestos) E-N E-N E-N N-N N-E

Originando la siguiente tabla tetracrica: Controles Exp + Exp 1 5 1 3 2 8

Casos Exp + Exp -

6 4 10*

(*): 10 pares de comparaciones, equivalentes a 20 sujetos Caso pareado, relacin 1:2 entre casos y controles. Casos-Controles E-N-N E-N-E N-N-N N-N-N E-E-E E-N-N E-N-N

1 2 3 4 5 6 7

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8 9 10

E-N-N N-N-E N-E-N

Distribuyndose de esta manera en la tabla de contingencia Controles expuestos 0 indiv 1 indiv 2 indiv Total Casos Exp + Exp 4 2 6 1 2 3 1 0 1 6 4 10*

(*): 10 tros de observaciones (30 observaciones) Clculo de la tasa de exposicin El primer clculo a desarrollar es el de las tasas de exposicin entre los sujetos casos y los controles, de acuerdo al siguiente planteamiento: Esquema bsico de informacin en un estudio de casos y controles Variable independiente Variable dependiente Presente a c C1 (a+c) Ausente b d C2 (b+d) TOTAL F1 (a+b) F2 (c+d) N

Presente Ausente Total

Tasa Exposicin en casos = a / C1 x 100 o bien = a/(a+c) Tasa Exposicin en controles = b / C2 x 100 o bien = b/ (b+d)

La valoracin estadstica de las tasas de exposicin encontradas puede efectuarse mediante la aplicacin de un test de comparacin de proporciones, la que determinar si la diferencia existente puede o no se explicada por el azar (H0) o por la presencia de la variable independiente en estudio (H1). Establecimiento de asociacin entre las variables en estudio Luego del paso anterior se procede a establecer la existencia de de Mantel - Haenszel, con su asociacin utilizando el test de correspondiente correccin de continuidad de Yates si fuera el caso 2 . = (| ad * bc| n) C1 C2 F1 F2 El valor obtenido tiene un grado de libertad: ( gl = [columnas - 1] x [filas - 1])
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Teniendo como punto de corte 5,991 para este valor, con un 95% de confianza. Vale decir, si el valor de Chi cuadrado calculado excede este valor, se est en condiciones de poder rechazar la hiptesis de nulidad H0 (falta de asociacin) en favor de H1 (asociacin), con 95% de confianza. Habitualmente en todo caso, la hiptesis de asociacin suele haber sido comprobada previamente al desarrollo del protocolo. El paso siguiente es el clculo del odds ratio. El odds ratio tiene la caracterstica de cuantificar la magnitud de riesgo. Clculo de la razn de chances u Odds Ratio (OR) En la literatura epidemiolgica esta medida de riesgo es reconocida con las siguientes denominaciones: odds ratio, razn de disparidad, razn de desigualdades, razn de productos cruzados, riesgo relativo estimado, desigualdad relativa, razn de momios y otras ms 3 . - Elaboracin de los componentes de esta razn: - La "chance" (odds) de tener la enfermedad (Odds1), segn se est o no expuesto al factor corresponde a: Odds1 = a/C1 (enfermos expuestos en relacin con el total de enfermos) c/C1 (enfermos no expuestos en relacin con el total de enfermos) Lo que equivale a : Odds1 = a/ ( a+c ) c/ ( a+c ) - Equivalentemente la "chance" de no tener la enfermedad, segn se est o no expuesto al factor (Odds2) corresponde a : Odds1 = b/ C2 (sanos expuestos en relacin con el total de sanos). d/ C2 (sanos no expuestos en relacin con el total de sanos) Equivalente a: Odds2 = b/ (b+d ) d/ ( b+d ) - Por tanto, el valor del odds ratio, que corresponde al cuociente (razn ) entre estas dos "chances (u Odds), corresponde a:

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OR = a x d axc Este indicador de riesgo es llamado tambin "razn de productos cruzados", aludiendo as a la distribucin que adoptan en la tabla 2 x 2 los trminos del numerador y denominador 4 . El valor calculado carece de unidades de medidas. Interpretacin del valor de OR calculado Estrictamente hablando el odds ratio indica la magnitud de asociacin entre exposicin y outcome (en otras palabras, el riesgo de haber estado expuesto dada la enfermedad). Esta interpretacin es compleja y difcil de entender, por lo que se permite su interpretacin considerando el riesgo asociado o no a la exposicin. Como el odds ratio es un buen estimador del riesgo relativo (calculado en estudios prospectivos), se utiliza esta propiedad para facilitar la comprensin del indicador. Si el cuociente calculado determina un valor de 1, esto significa que no hay asociacin entre las variables analizadas (la exposicin positiva o negativa no hace diferencia respecto al riesgo de enfermar). Un valor mayor que 1 indica una mayor frecuencia de exposicin de la variable independiente entre los enfermos (casos). Por tanto, el factor acta asocindose con un mayor riesgo de enfermar. Finalmente, si el valor del OR calculado es inferior a 1, esto indica mayor frecuencia de exposicin entre los sujetos sanos (controles). En este caso, la presencia del factor se asocia reduce el riesgo de enfermar (actuando como un factor de proteccin). La valoracin estadstica de las asociaciones encontradas debe realizarse mediante el clculo de los correspondientes intervalos de confianza. De acuerdo con esto, la interpretacin final del OR queda dada por el siguiente esquema: - Interpretacin del valor de odds ratio Valor odds ratio 1 Mayor de 1 Mayor de 1 Menor de 1 >1 <1 < de 1 >1 >1 < de 1 Intervalo de confianza Inferior Superior Tipo de asociacin
No evidencia de asociacin Significativa, riesgo No significativa Significativa, proteccin

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Menor de 1

< de 1

> de 1

No significativa

Para el clculo del intervalo de confianza se recurre a diferentes mtodos. Uno de los ms utilizado es el Woolf que utiliza la siguiente frmula; IC OR = (Ln OR) Z 1/a+1/b+1/c+1/d

Ejemplo: Contreras 5 y colaboradores estudian y difunden el resultado de una investigacin destinada a valorar el nivel de proteccin conferido por la vacuna antisarampin utilizando un diseo de estudio de casos y controles. Para ello, los autores identifican a 48 nios con el antecedente de sarampin y 48 controles, en quienes indagan por el antecedente de vacunacin previa, obteniendo los siguientes resultados: - Asociacin sarampin con antecedente de vacunacin: casos y controles
Exposicin

Sarampin SI NO 34 14 48 46 2 48 80 16 96

Vacunacin + Vacunacin -

En este caso, la "tasa de exposicin a la vacuna" equivale a: - Entre los casos : ( 34/48) * 100 = 71% - Entre los controles : (46/48) * 100 = 96% El clculo del valor de odds ratio (OR) para este caso en particular est dado por la expresin: OR = a x d bxc vale decir = 34 x 2 = 68 = 0,10 46 x 14 644

O bien: Odds Exposicin en Enfermos : 34/48 / 14/48 = 2,42 Odds Exposicin entre Controles : 46/48 / 46/48 = 23 OR = 0,10 -Clculo del intervalo de confianza para el OR calculado. Ln OR : -2.30 Error standard : Ln OR = (ES) = 0.62 = 0.789 1/a+1/b+1/c+1/d

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Intervalo de confianza calculado al 95%, equivale a: IC OR = (Ln OR) Z Ln ES IC OR = (Ln OR) 1,96 (0,789) IC OR = (Ln OR) 1,55 = -2.30 1,55 IC OR = IC OR = 0,021- 0,47 Luego el intervalo en el cual se mueve el valor de OR calculado flucta entre 0,021 y 0,47, ambos valores inferiores a 1, con un 95% de confianza. Por tanto la asociacin encontrada es de carcter significativo y su lectura correspondera a una disminucin significativa del riesgo de contraer sarampin en presencia del factor "vacunacin" antisarampionosa. El test de Chi cuadrado ( ),efectuado entre la variable vacunacin y sarampin (medidas dicotmicamente ambas) arroja un valor de p 0,002 (valor de 10,8, con un grado de libertad), lo que permite rechazar H0 (variables no asociadas) en favor de H1 (las variables estn asociadas). Finalmente, si quisiramos calcular el nivel de proteccin conferido por esta vacuna en la poblacin estudiada, sta estara dada por la siguiente expresin: Porcentaje de proteccin = 1 - OR, - siendo el valor 1 el valor basal asumiendo que la vacuna no ejerce ningn tipo de proteccin. En nuestro caso, se obtiene un valor de 0,9 equivalente a un 90% de proteccin entre los nios estudiados en presencia del antecedente de vacunacin. Los lmites del intervalo de confianza corresponderan a: Lmite inferior: 1 - 0,47 = 53% de proteccin Lmite superior: 1 - 0,021 = 97,9% de proteccin En trminos de notacin, este resultado se expresa en trminos de nivel de proteccin, como 90% (Intervalo de confianza al 95%: entre: 53% - 97,9%) Direccionalidad de la asociacin estudiada Dado que este diseo se inicia a partir de la variable dependiente y explora retrospectivamente en el tiempo la presencia o ausencia de exposicin en ambos grupos, no es posible conocer entre los casos la tasa de incidencia de la enfermedad o dao en cuestin 6 . Para conocer el nmero de casos nuevos de la enfermedad o condicin en estudio en un perodo de tiempo determinado se requiere iniciar un seguimiento de individuos sanos o libres de la condicin en estudio, observando la aparicin de eventos a lo largo de un perodo de tiempo preestablecido.

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En el diseo de casos y controles, el estudio se inicia a partir de un nmero fijo de sujetos enfermos o portadores de la condicin a estudiar, ignorndose el momento en el cual apareci la enfermedad. Por tanto, por definicin, dada la direccionalidad del estudio (retrospectiva), no es posible el clculo de tasas de incidencia. Consideracin de variables de confusin. Siendo el objetivo de este diseo establecer la existencia de asociaciones entre variables, es de suma importancia descartar que las asociaciones evaluadas no estn dadas por variables independientes que participan indirectamente en la cadena causal pero que en ltimo tiempo, no la explican. Nos referimos especficamente a aquellas variables que se encuentran vinculadas simultneamente con la variable dependiente e independiente en estudio. Estas variables de confusin pueden dar origen al establecimiento de asociaciones spreas, derivadas del efecto de estas variables. Para su control, se puede recurrir a:
q

Control a priori de las variables, en la etapa de diseo del estudio (matching)

q

Anlisis de la exposicin y el outcome de acuerdo a los niveles o estratos que adopte la variable de confusin (anlisis estratificado),
q

BREVES Utilizando la tabla de 2 x 2, responda: Exp + Exp Casos 25 75 100 Controles 15 85 100

Ajustando los datos, a posteriori utilizando ajuste directo o indirecto,

q

Utilizando tcnicas de multivariadas (anlisi multivariado),

q

En diseos experimentales, asignando aleatoriamente la exposicin entre los sujetos participantes. Anlisis de datos en estudios casos y controles con matching Si el estudio ha incorporado la modalidad de matching de frecuencia, es decir, el ingreso al estudio de los controles estuvo condicionado por algunas restricciones generales previas (igual sexo, similar grupo etario, vecindario comn u otras), se puede aplicar el mismo procedimiento utilizado en la modalidad no pareada o sin matching. En el caso de matching individual utilizando un control por cada caso, la informacin se distribuye de acuerdo a pares de observaciones segn el esquema previamente comentado. Controles
Expuestos No expuestos

1. Cul es la Odds de exposicin en los casos? 2. Cul es la Odds de exposicin en controles? 3. Cul es el Odds Ratio?
respuesta

Casos Expuestos 1 (n11)

No expuestos

5 (n10) 3(n00)

6 4

1 (n01)

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10*

(*): 10 pares de comparaciones, equivalentes a 20 sujetos Correspondiendo cada celda a:

q

Celda n11: caso y control expuestos

q

Celda n10: Controles no expuestos, casos s.

q

Celda n01: caso no expuesto, control s.

q

Celda n00 : Caso no expuesto, control no expuesto En esta modalidad se asume que las celdas que muestran concordancia no aportan informacin respecto al estudio de asociacin, por lo que se utilizan solamente las celdas n10 y n01. OR = n10 / n01 = 5/1 Si la informacin no es correctamente distribuida en las correspondientes celdas, la tabla tetracrica presentara la siguiente conformacin: Casos 6 4 10 Controles 2 8 10

Exp + Exp -

Originando un valor errneo de odds ratio dado por: OR = 6 x 8 2x4 para el caso pareado Test de Su clculo corresponde a la siguiente expresin: = ( n10 - n01) (n10 + n01) Cuando el nmero de estratos es mayor a uno, los clculos se hacen de mayor complejidad, siendo conveniente la utilizacin de software especfico. Clculo del intervalo de confianza Existen diversos mtodos para su clculo. Se presentan a continuacin otros mtodos corrientemente utilizados: a) ICOR = ( 1 1,96/ b) ICOR = e (OR 1,96 x ) varianza) =6

CONCEPTOS CLAVES 1. El anlisis de estudios de C & C necesita del planteamiento claro de un hiptesis de trabajo. 2. La estructura bsica del anlisis univariado es mediante una tabla de 2 x 2 3. Hay diferentes niveles de anlisis de evidencia, los que se inician con la comparacin de tasas de exposicin. 4. Es posible el clculo del Odds Ratio, el que da la magnitud el riesgo encontrado. 5. El clculo de intervalos de confianza permite concluir

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La varianza se calcula de acuerdo a : Varianza OR = (1/ n10 + 1/ n01 )

1. Factor de riesgo: atributo o caracterstica de un sujeto o un grupo de

ellos que les confiere un mayor riesgo particular de adquirir una determinada enfermedad o condicin. | Volver al texto | El test de chi cuadrado tiene algunas restricciones para el caso de variables categricas. La correccin de continuidad de Yates se usa en el caso de tablas de contingencia en las que se encuentran celdas con bajo nmero de observaciones. | Volver al texto | An cuando la acepcin ms correcta es "Razn de Chances" puesto que establece la diferencia entre probabilidad y "chance", se usar la denominacin OR, por su frecuente utilizacin en literatura biomdica. | Volver al texto | Esta medida de riesgo puede tambin calcularse en estudios prospectivos y su derivacin es simple | Volver al texto | Contreras R y cols. Efectividad de la vacuna antisarampin en el terreno: un estudio de casos y controles. Rev. Chil. Pediatra;61(1):37, 1990. | Volver al texto | De hecho, se ignora cuando los casos portadores de la enfermedad o condicin en estudio aparecieron y, por cierto, las poblaciones a partir de las cuales pudiera calcularse una tasa de incidencia | Volver al texto |

estadsticamente respecto del valor del Odds Ratio. 6. Este diseo no permite establecer la temporalidad en la ocurrencia de exposicin y outcome por la orientacin retrospectiva de la bsqueda de informacin

2.

3.

4. 5.

6.

Web Gabriel Rada. Revisado 2007 Toms Merino.

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