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Natural Killers Cells [NK]

UNAM Facultad de Estudios Zaragoza

09/12/2011

Natural Killers Cells [NK]

2011

La produccin de clulas sanguneas -hematopoyesis- es un proceso complejo a travs del cual las clulas troncales hematopoyticas proliferan y se diferencian, dando lugar a los distintos tipos de clulas maduras circulantes (i.e., eritrocitos, granulocitos, linfocitos, monocitos y plaquetas). La hematopoyesis tiene lugar en la mdula sea, en donde una intrincada red de clulas estromales y sus productos, regulan cada una de las etapas que conducen a la generacin de clulas primitivas, intermedias y maduras. Alteraciones en la hematopoyesis pueden conducir a situaciones de sobreproduccin de clulas hematopoyticas (como las leucemias), o a una produccin deficiente de las mismas (como en la anemia aplstica). El estudio de la hematopoyesis tiene implicaciones, no solo de tipo biolgico, sino en el campo de la hematologa clnica y la medicina regenerativa. Las clulas NK participan activamente en la defensa del organismo frente a infecciones, principalmente de tipo viral y frente al crecimiento de clalas tumorales. Estas clulas participan tanto en la defensa innata y como en los mecanismos de defensa adquirida o adaptativa. La funcin esencial de estas clulas es identificar y destruir clulas blanco. Tambin es importante su funcin reguladora del sistema inmune debido a su capacidad secretora tanto de citocinas como de quimiocinas. Para que las clulas NK ejerzan su funcin citotxica se requiere la identificacin, a travs de los receptores implicados, de las clulas blancos. Las clulas NK pueden destruir un amplio espectro de clulas, tanto anormales (infectadas por virus o tumorales) como incluso normales (alognicas). Esta lisis se realiza de manera directa, lisis natural, o bien mediante la participacin de anticuerpo, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos

Introduccin
Diariamente se producen en nuestro organismo cantidades extraordinarias de clulas sanguneas. Por ejemplo, en un adulto de 70 kg de peso, se producen 2 x 1011 eritrocitos, 2 x 1011 plaquetas y 7 x 1010 granulocitos. Lo anterior compensa la prdida diaria de dichas clulas de tal manera que, en condiciones normales, los niveles en circulacin de eritrocitos, leucocitos y plaquetas se mantienen constantes. El proceso a travs del cual se generan las clulas de la sangre se denomina hematopoyesis y ocurre bajo condiciones muy especficas en el interior de los huesos, en la llamada mdula sea. La hematopoyesis es un proceso extraordinariamente complejo en el que intervienen una gran variedad de tipos celulares y el cual es regulado por diversos factores. Hoy en da, y gracias al avance en diversos campos de la biologa -como la inmunologa, la gentica molecular, el cultivo celular, la microscopa electrnica, y la bioqumica, por nombrar algunos- se ha logrado obtener un panorama muy amplio y detallado de este proceso.

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Organizacin del Sistema Hematopoytico


Compartimientos Celulares
El sistema hematopoytico puede ser dividido en base al grado de madurez de las clulas que lo conforman y a los distintos linajes celulares que de l se generan. De acuerdo al grado de maduracin celular, se han identificado cuatro compartimentos. El primer compartimiento corresponde a las clulas ms primitivas, llamadas clulas troncales hematopoyticas (CTH). Estas clulas tienen dos caractersticas funcionales que las distinguen: son capaces de auto-renovarse (al dividirse, por lo menos una de las clulas hijas conserva las opiedades de la clula madre) y son multipotenciales (pueden dar origen a los distintos linajes sanguneos). Las CTH corresponden al 0.01% del total de clulas nucleadas presentes en la mdula sea, por lo que su estudio puede verse limitado desde el punto de vista prctico. Sin embargo, gracias a los estudios realizados hasta ahora sabemos que estas clulas tiene una morfologa linfoblastoide, las cuales expresan antgenos como CD34, CD90, CD117 y CD133, y que carecen de la expresin de antgenos linajes especficos, como CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD33, CD38, CD45, CD57, CD71, Glicoforina A, etc. Las CTH dan origen a clulas progenitoras hematopoyticas (CPH), las cuales han perdido su capacidad de auto-renovacin, pero conservan su potencial proliferativo. Estas pueden ser multipotenciales, o bien, pueden estar restringidas a dos (bipotenciales) o a un solo linaje (monopotenciales). Las CPH constituyen el segundo compartimiento del sistema hematopoytico, el cual corresponde a <0.5% del total de clulas de la mdula sea; comparten ciertas caractersticas inmunofenotpicas con las CTH, como la expresin del antgeno CD34, sin embargo, presentan patrones de expresin de marcadores celulares muy particulares, de acuerdo al linaje al que pertenecen. Las CPH dan lugar a clulas precursoras reconocibles por su morfologa (tercer compartimiento), las cuales, a pesar de ser inmaduras, pueden ser identificadas en frotis de mdula sea a travs de microscopa de luz. Las clulas precursoras constituyen la gran mayora de las clulas de la mdula sea (>90% de las clulas hematopoyticas residentes en la cavidad medular). Finalmente, los cursores Hematopoyticos al madurar, generan a las clulas sanguneas circulantes (cuarto compartimiento). Generacin de Linajes Hematopoyticos Las clulas de la sangre se dividen en dos grandes grupos: mieloides y linfoides. Las primeras comprenden a los granulocitos (neutrfilos, basfilos y eosinfilos), monocitos, eritrocitos y trombocitos, mientras que las segundas comprenden a los linfocitos B, linfocitos T y clulas NK. Las clulas mieloides son producidas a travs de un proceso conocido como mielopoyesis, mientras que las linfoides son ltado de la linfopoyesis. Ambos procesos, si bien independientes, estn muy relacionados y la interaccin que existe entre clulas de uno y otro es muy estrecha.

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Microambiente Hematopoytico

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La hematopoyesis es un proceso finamente regulado que se lleva a cabo nicamente en ciertos rganos, denominados rganos hematopoyticos (saco vitelino, bazo, hgado, mdula sea). En ellos las clulas hematopoyticas se desarrollan en un ambiente especfico denominado microambiente hematopoytico (MH). El MH consiste en una estructura tridimensional, altamente organizada, de clulas del estroma y sus productos (matriz extracelular, citocinas, quimiocinas, entre otras) que regula la localizacin y fisiologa de las clulas hematopoyticas

Esquema representativo de los diferentes tipos celulares que integran el microambiente y los mecanismos que regulan la hematopoyesis. El microambiente se compone principalmente de cuatro tipos celulares, macrfagos, fibroblastos estromales, adipocitos y osteoblastos. El microambiente regula la proliferacin, sobrevida, maduracin, autorrenovacin y migracin de las clulas a travs de 3 mecanismos: (1) el humoral, secrecin de citosinas y quimiocinas (2) la relacin a travs de la matriz extracelular y (3) el contacto clula- clula a travs de la adhesin.

Mielopoyesis
Al igual que el resto de la hematopoyesis, la mielopoyesis toma lugar dentro de la medula sea, sitio en donde las clulas troncales hematopoyticas dan lugar a los progenitores mieloides comunes (PMC). Los PMC son clulas con una alta capacidad proliferativa (y por lo tanto activas en el ciclo celular), pero incapaces de autorenovarse y cuyo potencial de diferenciacin est

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restringido a linajes especficos; estas clulas son responsivas a un determinado tipo y nmero de citocinas, evento que est definido por el nmero de receptores que cada progenitor presenta. Los PMC subsecuentemente se pueden diferenciar en progenitores ms especficos, tales como los progenitores granulo-monocticos (PGM), y los progenitores eritroides-megacariocticos (PEM) La maduracin posterior en cada uno de los linajes hematopoyticos est definida por dos procesos fundamentales: la prdida definitiva del potencial de auto-renovacin y la adquisicin de una identidad especfica. Estos procesos son controlados por programas genticos en donde los genes que mantienen la capacidad de auto-renovacin se apagan, al tiempo que los genes que regulan la diferenciacin se encienden. De esta manera, los progenitores hematopoyticos se diferencian a clulas precursoras, a travs de una serie de eventos en donde grupos alternados de genes en asociacin con diversos factores de crecimiento determinan el destino celular en donde cada clula madura tiene una identidad y funcin definitiva

Progenitores Eritroides
Diversos sistemas de cultivo han demostrado que los progenitores eritroides tienen diferente potencial proliferativo. Los progenitores eritroides ms primitivos son denominados unidades formadoras de brotes eritroides (del ingls BFUE), las cuales mantienen una alta tasa de proliferacin en respuesta a citocinas, mientras que los progenitores eritroides ms maduros, denominados unidades formadoras de colonias eritroides (del ingls CFU-E) tienen un limitado potencial de proliferacin. Estos progenitores dan lugar a precursores eritroides, dentro de los que se incluyen proeritroblastos, eritroblastos basfilos, eritroblastos policromatfilos, eritroblastos crocromticos, y reticulocitos; estos ltimos, a su vez, dan origen a los eritrocitos.

A lo largo de esta ruta de diferenciacin, la eritropoyetina (EPO) acta como una de las principales citocinas reguladoras de la eritropoyesis. Esta molcula es producida por clulas renales y en menor proporcin por clulas hepticas. La principal actividad de la EPO es controlar la produccin de clulas eritroides a travs de la promocin de la sobrevivencia, proliferacin y diferenciacin de progenitores eritroides en la mdula sea. En clulas progenitoras eritroides tempranas (BFU-E), la EPO acta como agente mitognico y promueve su proliferacin, mientras que en progenitores eritroides tardos (CFU-E), acta como agente de sobrevivencia.

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Es importante destacar que adems de la EPO, citocinas como interleucina 3 (IL-3), trombopoyetina (TPO), ligando de la tirosina fetal 3 (FLT-3L) y el factor de clulas seminales (SCF) participan tambin en la eritropoyesis; estas citocinas son capaces de sinergizar con EPO y regular la proliferacin, diferenciacin y sobrevivencia de clulas progenitoras y precursores eritroides.

Linfopoyesis
Tal y como ocurre en la mielopoyesis, la produccin de las clulas del linaje linfoide (linfocitos B, linfocitos T, clulas NK y algunas categoras de clulas dendrticas) es un proceso dinmico y complejo, el cual est determinado por combinaciones de factores intrnsecos y microambientales que guan la diferenciacin de progenitores linfoides a partir de las clulas troncales hematopoyticas.

Desarrollo de las Clulas B


En la ontogenia, el desarrollo de las clulas B puede ocurrir en el epiplon y el hgado fetal, mientras que despus del nacimiento se confina primordialmente a la mdula sea. Aun cuando la informacin acerca de los eventos de transicin a partir de los potenciales CLPs a los precursores de clulas B es muy limitada, se han identificado poblaciones funcionales que definen la va de diferenciacin ro abajo, iniciando con las clulas B tempranas CD34+CD19-CD10+ y continuando con pro-B CD34+CD19+CD10+, pre-BI grandes CD34+CD19+CD10+, pre-BII grandes CD34CD19+CD10+, pre-BII pequeas CD34-CD19+CD10+, B inmaduras CD34-CD19+CD10+sIgM+ hasta la produccin de B maduras CD34-CD19+CD10-sIgM+sIgD+, que eventualmente sern exportadas a los tejidos linfoides perifricos para cumplir su funcin de reconocimiento de antgeno, activacin y produccin de anticuerpos especficos. El proceso completo en la mdula sea requiere de la accin concertada de mltiples factores de transcripcin, incluyendo Ikaros, PU.1, E2A, EBF y Pax-5. Los dos primeros actan paralelamente en el control de la transicin de las clulas troncales a progenitores, mientras que E2A, EBF y Pax-5 regulan secuencialmente el desarrollo de las clulas B tempranas. La linfopoyesis de B en el humano parece cumplirse sin el requerimiento de algunas citocinas documentadas como esenciales para el proceso en el ratn, como la interleucina 7, y hasta el momento se desconocen los factores de crecimiento y/o citocinas que la dirigen.

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Desarrollo de las Clulas T

Debido a que el timo no produce progenitores de renovacin autloga, la linfopoyesis de T es mantenida por la importacin peridica de progenitores hematopoyticos a travs de la corriente sangunea, y aunque a mltiples progenitores se les reconoce cierto potencial para generar clulas T, no todos ellos tienen la propiedad de establecerse en este rgano. Las bases moleculares de su entrada no han sido totalmente elucidadas, pero se predice que pudiera ser un proceso secuencial anlogo al homing de leucocitos, esto es: adhesin dbil al endotelio vascular mediado por selectinas, sealizacin va quimiocinas, adhesin fuerte a travs de integrinas, y transmigracin. Al respecto, los modelos experimentales han mostrado la importancia que CD44, P-selectina y CCR9 tienen en la colonizacin tmica Los precursores tmicos ms tempranos (ETP) residen en la poblacin CD34+CD1aCD38loCD44+IL-7R+ y a partir de ellos se inicia el proceso de compromiso de estadios intermedios de diferenciacin desde clulas pre-T, clulas inmaduras CD4 uni-positivas pequeas, clulas CD4 uni-positivas grandes, clulas tempranas doble-positivas (EDP), hasta los timocitos DP CD4+CD8+TCR+, los cuales darn origen a la diversidad de linfocitos T maduros CD4 y CD8 con capacidad de reconocimiento de antgeno y activacin.

La participacin de algunos factores de transcripcin en ste proceso ha sido blanco de gran investigacin, y actualmente es claro que las interacciones de los receptores Notch con sus ligandos juegan un papel crucial en el control de la diferenciacin y proliferacin de los precursores tempranos, dirigiendo as las decisiones de linaje de T en el timo, concomitante con la

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supresin del linaje de B. As mismo, el balance de la expresin de las protenas E y sus antagonistas naturales Id est implicado en la diversificacin tmica T/NK y el factor GATA3 es esencial para el re-arreglo apropiado de genes del receptor de clulas T. Respecto a la importancia de las citocinas, se conoce que la linfopoyesis de T es crticamente dependiente de IL-7, lo que ha sido sustentado por la profunda deficiencia en clulas T (pero no B) que desarrollan los pacientes con inmunodeficiencia severa combinada por defectos genticos en el gen que codifica para la cadena c del receptor de IL-7, as como los pacientes deficientes en IL-7R.

Desarrollo de Clulas NK.


Las clulas asesinas naturales (NK) pueden producirse en mltiples sitios. En el feto se han encontrado precursores en mdula sea, hgado, timo, bazo y ganglios linfticos, mientras que en nios y adultos la mdula sea es el sitio predominante de su desarrollo a partir de progenitores linfoides. Los factores de transcripcin Id2 y Id3 controlan el desarrollo temprano de las clulas NK, mientras que los tres estadios que definen el proceso completo -el compromiso de linaje, la seleccin del repertorio de receptores NK y la maduracin funcionalson crticamente dependientes de interleucina 15, que mantiene la viabilidad y sostiene la proliferacin de las clulas en desarrollo

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Las NK son linfocitos grandes granulares, capaces de producir citoquinas inflamatorias y destruir clulas tumorales, estresadas o infectadas.

Localizacin de las clulas NK 5-20% de los linfocitos de sangre perifrica 5%linfocitos en el bazo Abundantes en el hgado Baja frecuencia en el timo, mdula sea, ndulos linfticos y linfticos no infectados

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En su ontogenia las clulas NK comparten una va comn con clulas linfoides T. Hasta tiempos recientes la relacin entre clulas B, T y NK en su desarrollo era desconocida. Previamente se haba propuesto que las clulas NK podran estar relacionadas en su ontogenia con clulas T o con clulas mieloides, o que bien podran constituir un linaje independiente. En pacientes sufriendo SCID (Severe Combinated Immunodeciency) se describi ausencia de clulas T y NK, pero con normal desarrollo de linfocitos B y clulas Mieloides, sugiriendo entonces un origen comn en clulas T NK. Tambin se han realizado estudios con ratones SCID-hu y la informacin ms reciente sugiere un origen comn de las clulas T y NK a partir de un progenitor comn T/NK. Inicialmente se haba sugerido la cercana de estos tipos celulares basndose en las propiedades comunes inmunofenotpicas y funcionales entre clulas T y NK, pero no con clulas B.

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Inicialmente se crea en razn de que las clulas NK maduras no expresan CD3, que este estaba relacionado solo a clulas T, pero la expresin de CD3 epsilon ha sido bien demostrada en clulas NK. Progenitores linfoides en comn que expresan CD3e parecen migrar desde mdula sea al timo, donde las clulas NK constituyen una pequea fraccin entre los timocitos triple negativos (TN) CD3-, CD4-, CD8- y que bajo condiciones apropiadas pueden expandirse en forma de clulas NK bajo inuencia de IL-2. Clulas emergentes de cultivos han sido clulas NK denidas por varios criterios, como expresin de CD16 y CD56 y actividad citotxica in Vitro contra clulas target sensibles a NK y tambin han sido clonadas clulas NK CD3e+ a partir de timocitos-TN y la presencia de CD56 fue demostrada por estudios de timocitos TN enriquecidos, pero se planteaba la pregunta si estas clulas NK tenan origen tmico o simplemente circulaban a travs del timo. Posteriormente precursores NK CD34+ han sido reportados en el timo. Estos precursores negativos para CD1,CD3, CD4, CD8 y CD56 fueron capaces de desarrollar clulas NK cuando se realizan cultivos con una combinacin de IL-7, IL-2 y Stem Cell Factor (SCF) en presencia de clulas estromales y casi el 100 % de los clones expresaron CD56. Estos trabajos experimentales proveyeron evidencia de la existencia de un progenitor bipotencial T/NK. Si bien existen progenitores bipotenciales T/NK que tienen potencial para desarrollo de clulas T, aquellos que expresan CD3 intra-citoplsmico solo pueden desarrollar clula T y NK. La diferenciacin de clulas NK con expresin de CD16 es realizada antes del reordenamiento V(D)J del receptor de clula T o TCR. La demostracin de que el timo tiene progenitores bipotenciales T/NK, precursores de clulas NK y clula NK maduras y el hecho de que el microambiente tmico es permisivo para el desarrollo de clulas NK, indica que la diferenciacin de estas clulas puede ocurrir en el timo. Sin embargo el timo no es requerido para la formacin de clulas NK humanas ya que estas estn presentes enel hgado fetal antes de la formacin del primordio tmico. Tambin ratones atmicos tienen clulas NK maduras en la periferia. Algunos autores consideran entonces que la mdula sea es el mayor sitio de desarrollo para clulas NK y ha sido demostrado el desarrollo de clulas NK, a partir de cultivos de progenitores de mdula sea tanto en estudios experimentales con ratas y humanos. Tambin el hgado parece ser sitio de desarrollo de clulas NK especialmente en edad fetal, mientras que en edad adulta sera la mdula sea. En mdula sea clulas NK humanas pueden desarrollarse a partir de precursores CD34+ y CD34-. Estudios ms recientes han demostrado que clulas maduras de tipo NK pueden crecer a partir de clulas T (timocitos) humanas triple negativas (TN; CD3 -, CD4 -, CD8 -), sugiriendo que un precursor comn NK/T existe dentro del timo y que puede dar lugar a clulas de NK y linfocitos T

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bajo las condiciones apropiadas. Tanto en tejido fetal humano y el timo postnatal existen precursores de las clulas NK y del linfocito T. Basado en la expresin de la supercie de CD56 y CD5, 3 poblaciones de timocitos TN pueden ser diferenciadas fenotpicamente. CD56+, CD5 -; CD56 -, CD5 -, y CD56 -, CD5+. La poblacin de timocitos TN CD56+, CD5 - desplegando actividad citoltica contra blancos celulares sensibles a NK, tiene fenotipo similar antignicamente a las clulas NK del hgado fetal y estas clulas NK, dan lugar a copias celulares NK, siendo incapaces de generar linfocitos T. En el ratn, en cultivos de timo fetal (mFTOC) una poblacin de timocitos representa una poblacin relativamente madura de clulas de NK linaje-comprometidas. Esta poblacin de timocitos TN CD56 -, CD5 - tiene potencial clonognico para clulas NK. Clones derivados de esta poblacin de timocitos TN adquiere expresin de CD56 de supercie y desarrollan funciones NK citolticas. Los timocitos TN CD56-, CD5- representan una poblacin precursores comprometidos con desarrollo de clulas NK y un porcentaje de estas expresa CD34 que han demostrado in Vitro potencial clonognico para c lulas NK, pero poseen capacidad para reconstituir clulas T en Mftoc. La mayora de los timocitos TN no expresan CD56, pero co-expresan CD34 y CD5. Estas poblaciones CD5+, CD34+, CD56- no tienen potencial para diferenciarse en clulas NK, pero en medios Mftoc son extremadamente ecientes en diferenciares en clulas CD3+, CD4+, CD8+. Los resultados de estos estudios indican que las clulas NK y sus precursores en el timo humano son incapaces de diferenciar hacia una lnea celular T. Si bien un progenitor comn T/NK existe; una vez comprometido con linaje NK estas clulas pierden su capacidad para desarrollo de una va de clulas T. Estudios recientes parecen demostrar que el inicio del programa ontognico de las clulas NK inmaduras ocurre en el estadio doble positivo DP (CD4+, CD8+) a travs de una seleccin positiva por autoligandos especcos y comienza con el reordenamiento del TCR- (V14-J18-TCRchain). Para el desarrollo de los timocitos RoR- (Retinoic acid receptor-related orphan receptor) es crtico ya que regula la ventana de sobrevida de las clulas DP a travs de la induccin de la protena antiapopttica Bcl-x, pero bajos niveles o la deciencia este, permiten el reordenamiento de V14-J18-TCR-chain Este reordenamiento es especco de clulas NK inmaduras y a partir del cual la clula queda comprometida con linaje NK. Para ello requiere de complejas interacciones con CD1-self lipid complex y requiere seales de IL-15, Linfotoxina- , FYN, SAP, PKC0, ETS, AP-1 y NKkB. En resumen las clulas NK maduras pueden desarrollarse a partir de un progenitor tmico TN bi-potencial T/NK, si bien tambin pueden desarrollarse en el hgado fetal y en la mdula sea adulta. En su ontogenia en comn con clulas T antes del reordenamiento del TCR una poblacin se compromete con el desarrollo de lneas NK, antes o durante el estadio DP (Doble Positivo) CD4+, CD8+ del desarrollo de linfocitos T. A partir del estadio DP una lnea de desarrollo de clulas T es establecida y antes de este o durante este por seleccin positiva regulada por autoligandos, una lnea comprometida con linaje NK se desarrolla y pierde su potencial de desarrollo de clulas T

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Asesinas naturales (NK) la diferenciacin de clulas se produce como precursores de interactuar con las citoquinas y las clulas estromales de la mdula sea. De la superficie celular las molculas de forma secuencial expresadas por madurar las clulas NK y pueden ser utilizados como marcadores intermedios de desarrollo de los ratones y los seres humanos. Aunque algunos marcadores difieren entre las dos especies, muchas son compartidos y se puede utilizar para delinear las etapas comunes de NKdiferenciacin celular. un | Etapa 1 (de compromiso) se caracteriza por la adquisicin de la expresin de la interleucina-2 receptor (IL2R ). Etapa 2 (maduracin) se puede subdividir en otras medidas. Adquisicin de expresin de la protena del receptor NK-1 de clulas (NKR-P1), molculas (NK1.1 en ratones y CD161 en los seres humanos) y CD2 identificar las clulas NK inmaduras que no son lticas. DX5 CD56 en ratones y en humanos son posteriormente adquiridos de forma conjunta con el potencial citoltico. Expresin del complejo CD94-NKG2 se adquiere ms tarde, pero antes de la maduracin final, que se traduce en la expresin de MHCreceptores especficos (Ly49 en los ratones y las clulas asesinas similares a la inmunoglobulinareceptores (KIR) en humanos). Para mayor claridad, otros marcadores, como CD38, CD7 y 2B4, no se muestran. Los perfiles de citoquinas parecen tener un desarrollo regulado en las clulas NK 89 , pero, las pruebas en ratones es insuficiente. b | Las clulas maduras NK se exportan a la periferia y se encuentran en la sangre, todos los rganos linfoides y algunos tejidos del parnquima (pulmones y hgado). Perifrica de clulas NK puede recircular entre los diferentes rganos y tejidos. La evidencia de recirculacin como se ve en condiciones patolgicas, como el cncer y la infeccin, sin embargo los mecanismos que regulan las clulas NK de recirculacin, en condiciones normales no se conocen. En los seres humanos, dos subgrupos distintos de las clulas NK se han descrito que se especializan en la produccin de citocinas o la muerte. Esta "divisin del trabajo" no ha sido claramente demostrada en ratones. CCR7, CC-receptor de quimioquinas 7; CLP, progenitoras linfoides comunes, FLT3, FMS-como la tirosina quinasa 3, GM-CSF, granulocitos y

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macrfagos factor estimulante de colonias; clulas HSC, madre hematopoyticas, IFN- , el interfern , PKN, NK de clulas precursoras, TNF, factor de necrosis tumoral.

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Citoquinas que regulan la actividad de las clulas NK

Estimula citotoxicidad, proliferacin y produccin de citoquinas

Estimula citotoxidad

Inhibe produccin de citoquinas

Funciones de las clulas NK

Control del crecimiento de las clulas tumorales Control de infecciones microbianas - Virales - Parasitos extra e intracelulares - Hongos -Bacterias Capacidad inmunoreguladora - Produccion de Citocinas - Control de hematopoyesis - Rechazo de injertos Implicaciones de enfermedades - Injerto contra husped -Autoinmunidad formas de anemia/neutopenia - Autoinmunidad. Enfermedades neurolgica - Algunas formas de diabetes - Problemas gastrointestinales

Natural Killers Cells [NK] Citoquinas secretadas por clulas NK

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Referencias
- Di Santo JP, Vosshenrich CA. Bone marrow versus thymic pathways of NK cell development. Immunol Rev 2006; 214: 35-46 - Backstrom E, Kristensson K, Ljunggren HG. Activation of natural killer cells: underlying molecular mechanisms revealed. Scand J Immunol. 2004, 60: 14-22.

- Maciejewski JP, Risitano A. Hematopoietic stem cells in aplastic anemia. Arch Med Res 2003; 34: 520-527 - Mayani H. Composition and function of the hemopoietic microenvironment in human myeloid leukemia. Leukemia 1996; 10: 1041-1047 - Di Santo JP, Vosshenrich CA. Bone marrow versus thymic pathways of natural killer cell development. - libro internet - Inmunologa Escrito por Antonio Arniz Villena,J. R. Regueiro,Carlos Lpez Larrea