Ensayo aleatorizado de la reduccin del colesterol en 4444 pacientes con enfermedad coronaria: estudio escandinavo de supervivencia de Simvastatina

Pedersen TR; Kjekshus J; Berg K; Haghfelt T; Faergeman O; Faergeman G; Pyrl K; Miettinen T; Wilhelmsen L; Olsson AG; Wedel H

Objetivo El presente ensayo fue diseado para evaluar el efecto de reduccin del colesterol con simvastatina sobre la mortalidad y morbilidad en pacientes con cardiopata coronaria (CHD). Introduccin El colesterol srico alto es considerado por muchos como la principal causa de la aterosclerosis coronaria. Los grupos de expertos de Europa y los EE.UU., recomiendan cambios en la dieta y de ser necesario, la adicin de medicamentos para reducir las concentraciones de colesterol y lipoprotenas especficamente de baja densidad (LDL), especialmente en pacientes con cardiopata coronaria. Sin embargo, estas recomendaciones han sido cuestionadas, principalmente porque ningn ensayo clnico ha demostrado de manera convincente que la reduccin del colesterol prolonga la vida. La simvastatina es un inhibidor de la hidroxi-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que reduce el colesterol LDL. El estudio escandinavo de supervivencia de simvastatina (4S) fue concebido en abril de 1987, para poner a prueba la hiptesis de que la disminucin del colesterol con simvastatina podra mejorar la supervivencia de pacientes con patologa coronaria. Se estudi el efecto de la simvastatina sobre la incidencia de la aterosclerosis coronaria y otros eventos y su seguridad a largo plazo. Pacientes y mtodos

Organizacin:
Los pacientes fueron reclutados en 94 centros clnicos en los pases escandinavos. Un comit directivo integrado por cardilogos y epidemilogos tena la responsabilidad cientfica del estudio y todos los informes de los resultados.

Reclutamiento y aleatorizacin:
Pacientes hombres y mujeres de entre 35 y 70 aos con antecedentes de angina de pecho o infarto agudo de miocardio (IAM) fueron revisados en forma sistemtica para la elegibilidad del estudio.

Los criterios de exclusin fueron: mujeres premenopusicas o con potencial de procrear, angina inestable o de Prinzmetal, angioplasta, IAM durante los 6 meses anteriores, terapia antiarrtmica, insuficiencia cardiaca congestiva en tratamiento con digital, diurticos o vasodilatadores, fibrilacin auricular persistente, cardiomegalia, historia de abuso de drogas o alcohol, alteraciones mentales o hipersensibilidad a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. 4444 pacientes con angina de pecho o infarto de miocardio previo y colesterol srico 5.5-8.0 mmol/L en una dieta de reduccin de lpidos fueron asignados al azar a un tratamiento doble ciego con placebo o simvastatina Los pacientes potencialmente elegibles fueron invitados a la clnica para una sesin de informacin sobre el estudio. El paciente fue asignado aleatoriamente al tratamiento con 20 mg de simvastatina o placebo, que debieron tomarse antes de la cena. La aleatorizacin se estratific por centro clnico e IAM anterior.

Mediciones de laboratorio
Los pacientes visitaron las clnicas cada 6 semanas durante los primeros 18 meses, y cada 6 meses para la determinacin de aspartato aminotransferasa srica, alanina aminotransferasa y CPK en los laboratorios locales. Los pacientes en el grupo de simvastatina cuyo colesterol en suero estuvo por fuera del intervalo se les aument la dosis a 40 mg al da, como dos comprimidos de 20 mg, o reducido a un comprimido de 10 mg. Para mantener el doble ciego, los pacientes en el grupo placebo fueron asignados al azar a tomar comprimidos de placebo.

Criterios de valoracin
El criterio de valoracin primario del estudio fue la mortalidad total. El criterio de valoracin secundario, analizado segn la hora del primer evento, fue "eventos coronarios", que comprenda las muertes coronarias o paro cardiaco resucitado. Las variables terciarias tambin se analizaron segn la hora del primer evento, fueron los siguientes: (1) cualquier evento coronario, es decir, los acontecimientos de las variables secundarias adems de los procedimientos de revascularizacin del miocardio e ingreso al hospital para eventos cardiovasculares agudos sin un diagnstico de infarto de miocardio (dolor torcico prolongado principalmente), (2) fallecimiento o cualquier evento aterosclertico (coronario, cerebrovascular y perifrico), es decir, la muerte por cualquier causa y los eventos incluidos en el punto final superior en primer lugar (3) la incidencia de infarto de procedimientos de revascularizacin, ya sea injerto de derivacin coronaria o angioplasta coronaria transluminal percutnea, (4) la incidencia de hospitalizacin por eventos cardiovasculares agudos sin un diagnstico de infarto de miocardio.

Resultados De los 7.027 pacientes reclutados para el periodo de dieta 4444 cumplieron con los criterios de inclusin y fueron asignados al azar entre el 19 de Mayo de 1988 y el 16 de agosto 1989. Las principales razones para la exclusin fueron el colesterol srico total despus de la dieta fuera de la 5.5-8.0 mmol / L (n = 1300), triglicridos> 2,5 mmol / L (n = 864), y la falta de voluntad de participar (n = 396). Durante los 5,4 aos de seguimiento del estudio, la simvastatina produjo cambios significativos en el colesterol total, en lipoprotenas de baja densidad y lipoprotenas de alta densidad, de -25%, -35% y 8%, respectivamente, con pocos efectos adversos. 256 pacientes (12%) en el grupo placebo murieron, en comparacin con 182 (8%) en el grupo de simvastatina. El riesgo relativo de muerte en el grupo de simvastatina fue de 0,70 (IC 95% 0.58-0.85, p = 0,0003). Las probabilidades de 6 aos de supervivencia en los grupos de placebo y simvastatina fueron 87,6% y 91,3%, respectivamente. Hubo 189 muertes coronarias en el grupo placebo y 111 en el grupo de simvastatina (riesgo relativo 0,58, IC del 95% 0.46 a 0.73), mientras que las causas no cardiovasculares representaron el 49 y 46 muertes, respectivamente. 622 pacientes (28%) en el grupo placebo y 431 (19%) en el grupo de simvastatina tenan uno o ms eventos coronarios principales. El riesgo relativo fue de 0,66 (IC 95% 0.59-0.75, p <0,00001), y las respectivas probabilidades de escapar de tales eventos fueron 70,5% y 79,6%. Este riesgo tambin se redujo significativamente en los subgrupos constituidos por mujeres y pacientes de ambos sexos de 60 aos o ms. Otros beneficios del tratamiento inclua una reduccin del 37% (p <0,00001) en el riesgo de someterse a procedimientos de revascularizacin del miocardio. Habiendo completado el tercero (y ltimo) anlisis provisional de los informes disponibles de criterios de valoracin, la seguridad de datos y la comisin de seguimiento inform (el 27 de mayo de 1994) que el estudio debi ser detenido tan pronto como fuera posible. Se analiz el valor p cruzado el lmite de la directriz estadstico predefinido. Despus de una discusin con el presidente del comit de direccin, el 1 de agosto 1994 fue seleccionado como la fecha lmite en la que se dedujo que se acercaban a 440 muertes. El punto final primario fue la mortalidad total. Durante el periodo de estudio de doble ciego 438 pacientes murieron, 256 (12%) en el grupo placebo y 182 (8%) en el grupo de simvastatina, el riesgo relativo fue de 0,70 (95% CI 0.58-0.85, p = 0,0003) con simvastatina. El mtodo de Kaplan-Meier de 6 aos (70 meses), la probabilidad de supervivencia, fue del 87,7% en el grupo placebo y el 91,3% en el grupo de simvastatina

Reacciones adversas
La frecuencia global de acontecimientos adversos fue similar en los dos grupos. El 6% de los pacientes de ambos grupos suspendi el frmaco del estudio debido a eventos adversos. Un solo caso de rabdomiolisis, en una mujer que tom simvastatina 20 mg al da; ella se recuper cuando el tratamiento se detuvo. Un aumento de la CPK a ms de diez veces el lmite superior de lo normal se produjo en 1 y 6 pacientes en los grupos de placebo y simvastatina, respectivamente, pero en ninguno de estos ltimos fue este alto nivel mantenido en una repeticin de la muestra o acompaados de dolor muscular o debilidad. El aumento de aspartato aminotransferasa a ms de tres veces el lmite superior de lo normal se produjo en 23 pacientes en el grupo placebo y 20 en el grupo de simvastatina.

Discusin y Conclusin Los pacientes fueron excluidos si tenan antecedentes de infarto de miocardio complicado, con disfuncin significativa de miocardio o con terapia farmacolgica necesaria para la insuficiencia cardiaca. Esto se hizo para evitar el exceso de mortalidad precoz de la insuficiencia cardiaca congestiva o arritmias, que puede diluir el efecto postulado de la simvastatina sobre las muertes causadas por la progresin de la aterosclerosis coronaria. La simvastatina produjo una disminucin muy importante en el riesgo de muerte y morbilidad en pacientes con cardiopata coronaria. Se adicionaron de 20-40 mg de simvastatina diariamente a los regmenes de tratamiento de 100 pacientes con enfermedades coronarias, sobre la base de las correspondientes curvas de Kaplan-Meier, para obtener beneficios aproximados durante los primeros 6 aos. El efecto de la simvastatina sobre la enfermedad coronaria parece comenzar despus de 1 ao de tratamiento y aumenta de manera constante a partir de entonces. Esto es consistente con varios estudios angiogrficos que muestran efectos beneficiosos sobre la aterosclerosis coronaria dentro de los 2 aos de eficaz terapia hipolipemiante.

Ecocardiografa de estrs, declaracin de consenso de expertos. Asociacin Europea de Ecocardiografa

Rosa Sicari, Petros Nihoyannopoulos, Arturo Evangelista, Jaroslav Kasprzak, Patrizio Lancellotti, Don Poldermans, Jens-Uwe Voigt, Jos Luis Zamorano

La ecocardiografa de estrs es la combinacin de la ecocardiografa 2D con un estrs fsico, farmacolgico o elctrico. El criterio de valoracin de diagnstico para la deteccin de isquemia de miocardio es la induccin de un empeoramiento transitorio de la funcin regional durante el estrs. Indicaciones para el eco-estrs 1. Pronstico y estratificacin de riesgo en pacientes con diagnstico establecido (despus de un infarto a miocardio) 2. Valoracin de riesgo preoperatorio 3. Evaluacin para etiologa cardiaca y disnea de esfuerzo 4. Evaluacin despus de revascularizacin 5. Localizacin de la isquemia 6. Evaluacin de la severidad de estenosis valvular cardiaca La isquemia inducida por estrs iguala el flujo coronario y la demanda de oxgeno miocrdico y esto puede ser detectado por alteraciones segmentarias en la motilidad del ventrculo izquierdo, visibles en la ecocardiografa

Cuando ocurre isquemia miocrdica: 1. Hay flujo heterogneo entre perfusin subendocrdica y subepicrdica 2. Cambios metablicos 3. Alteracin de la funcin mecnica 4. Disfuncin ventricular izquierda 5. Dolor El movimiento de las paredes y el cambio de perfusin son muy precisos, ms que el ECG para la deteccin y localizacin de la enfermedad coronaria subyacente. El movimiento de la pared es ms especfico y requiere la isquemia; los cambios de perfusin son ms sensibles y pueden ocurrir en ausencia de isquemia . Ejercicio, la dobutamina, y vasodilatadores (a dosis debidamente elevados) son factores estresantes isqumicos igualmente potentes para inducir anormalidades de la pared en la presencia de una estenosis epicrdica crtica de la arteria coronaria. Un ecocardiograma basal normal y de estrs dan un riesgo anual de muerte de 0.4-0.9%, el mismo que para una gammagrafa de perfusin miocrdica de estrs normal. Por lo tanto, en pacientes con sospecha de enfermedad arterial coronaria, un ecocardiograma de esfuerzo normal implica un pronstico excelente, y la angiografa coronaria con seguridad se puede evitar. La Ecocardiografa de estrs con dobutamina es el mtodo ms ampliamente utilizado para evaluar la viabilidad miocrdica. Altamente recomendable en pacientes con disfuncin del Ventrculo Izquierdo que se pueden beneficiar de la revascularizacin coronaria. Cuando dobutamina est contraindicada o no se tolera bien, varios otros tipos de estrs (bajo nivel de ejercicio, dipiridamol) puede ser utilizado para provocar una reserva inotrpica regional del miocardio viable El ejercicio es ms seguro que el estrs farmacolgico y de ste dipiridamol es ms seguro que dobutamina.