Mecanismos de ao dos antimicrobianos Vrios so os possveis alvos para os agentes antimicrobianos.

O conhecimento dos mecanismos de ao destes agentes permite entender sua natureza e o grau de toxicidade seletiva de cada droga.

Exemplos das principais estruturas ou etapas metablicas afetadas por antibiticos

(Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003)

1) Inibio da sntese da Parede Celular: estes agentes antimicrobianos correspondem aos mais seletivos, apresentando um elevado ndice teraputico. penicilinas, ampicilina e cefalosporinas: contm em sua estrutura um anel -lactmico, que interage com protenas denominadas PBPs (Penicillin Binding Protein), inibindo a enzima envolvida na transpeptidao, responsvel pela ligao entre as cadeias de tetrapeptdeos do peptideoglicano. Com isso, h o impedimento da formao das ligaes entre os tetrapeptdeos de cadeias adjacentes de peptideoglicano, ocasionando uma perda na rigidez da parede celular. Acredita-se tambm que tais drogas podem atuar promovendo a ativao de enzimas autolticas, resultando na degradao da parede.

Mecanismo de ao dos antibiticos -lactmicos

(Adaptado de Atlas, R.M., Principles of Microbiology, 1997)

bacitracina: Interfere com a ao do carreador lipdico que transporta os precursores da parede pela mebrana. Resulta na no formao das ligaes entre o NAM e NAG. vancomicina: liga-se diretamente poro tetrapeptdica do peptideoglicano. ainda a droga de escolha para linhagens resistentes de S. aureus. 2) Ligao Membrana Citoplasmtica: so agentes antimicrobianos que muitas vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva. polimixinas: Ligam-se membrana, entre os fosfolipdeos, alterando sua permeabilidade (detergentes). So extremamente eficientes contra Gram negativos, pois afetam tanto a membrana citoplasmtica como a membrana externa. Ionforos: Molculas hidrofbicas que se imiscuem na Membrana citoplasmtica, permitindo a difuso passiva de compostos ionizados para dentro ou fora da clula.

Exemplo de um antibitico que atua como ionforo

(Adaptado de Atlas, R.M., Principles of Microbiology, 1997)

3) Inibio da sntese de cidos nuclicos: seletividade varivel. Novobiocina: se liga a DNA girase, afetando o desenovelamento do DNA, impedindo sua replicao. quinolonas: Inibem a DNA girase, afetando a replicao, transcrio e reparo. Rifampicina: Ligao RNA polimerase DNA-dependente, bloqueando

a transcrio. 4) Inibio da traduo: So geralmente bastante seletivos. Correspondem a um dos principais grupos de agentes antimicrobianos, uma vez que a sntese protica corresponde a processo altamente complexo, envolvend vrias etapas e diversas molculas e estruturas.

Diferentes etapas da traduo que podem ser afetadas por agentes antimicrobianos
(Adaptado de Atlas, R.M., Principles of Microbiology, 1997)

estreptomicina e gentamicina: Liga-se subunidade ribossomal 30S, bloqueando-a e promovendo erros na leitura do mRNA. Interferem com a formao do complexo de iniciao. tetraciclina: Liga-se subunidade ribossomal 30S (stio A), impedindo a ligao do aminoacil-tRNA. cloranfenicol: Liga-se subunidade ribossomal 50S e inibe a ligao do tRNA e da peptidil transferase, inibindo a elongao. eritromicina: Liga-se subunidade ribossomal 50S e inibe a elongao.

Exemplos de drogas que interferem com a sntese protica

(Adaptado de Atlas, R.M., Principles of Microbiology, 1997)

5) Antagonismo metablico: geralmente ocorre por um mecanismo deinibio competitiva. Sulfas e derivados: inibio da sntese do cido flico, pela competio com o PABA. Trimetoprim: bloqueio da sntese do tetrahidrofolato, inibindo a dihidrofolato redutase.

Similaridade estrutural entre a sulfanilamida e o PABA (importante precursor da sntese de purinas)

(Adaptado de Atlas, R.M., Principles of Microbiology, 1997)

Isoniazida: afeta o metabolismo do NAD ou piridoxal, inibe a sntese do cido miclico - "fator corda".

Dentre os principais mecanismos de resistncia podemos citar: Impermeabilidade droga: Muitas bactrias Gram negativas so resistentes penicilina

G por serem impermeveis droga, ou por apresentarem alteraes em protenas de ligao penicilina. No caso das sulfonamidas, o microrganismo pode tambm apresentar uma menor permeabilidade droga. Inativao: muitas drogas so inativadas por enzimas codificadas pelos microrganismos. Por exemplo, a penicilinase (beta-lactamase) uma enzima que cliva o anel betalactmico inativando a droga. Outras drogas podem ser inativadas em decorrncia de modificaes introduzidas pelo microrganismo, tais como a adio de grupamentos qumicos. Assim, muitos microrganismos so capazes de promover a fosforilao ou acetilao de antibiticos. Modificao de enzima ou estrutura alvo: Por exemplo, alteraes na molcula do rRNA 23S (no caso de resistncia eritromicina e cloranfenicol), alterao da enzima, no caso de drogas que atuam no metabolismo, ou uso de vias metablicas alternativas. Bombeamento para o meio: Efluxo da droga - No caso da resistncia s tetraciclinas, em bactrias entricas. Os mecanismos de ao dos antimicrobianos j foram definidos h longa data, seja por meio de atividade bactericida, seja atravs de atividade bacteriosttica. Ao inibitria na sntese da parede celular, alterao da permeabilidade da membrana citoplasmtica, inibio ou alterao da sntese proteica e atuao nos cidos nucleicos so os mecanismos rotineiramente descritos. Admite-se tambm que, para que o antibitico atue, ele precisa se ligar a um determinado ponto (stio) da bactria para interferir em seu metabolismo e tentar destru-la. Como a todos estes mecanismos e stios de ligao as bactrias desenvolveram formas de sobrevivncia (bomba de efluxo, impenetrabilidade, proteo ribossmica, beta-lactamases, beta-lactamases de espectro estendido), a cincia passou a pesquisar novos meios de atingir e destruir tais microrganismos. Trabalhos tm sido publicados mostrando tentativas de se obter novos mecanismos de ao ou novos stios de ligao para neutralizar as resistncias atuais. Pesquisadores da Universidade de Upsala(1) afi rmam que inibindo-se a bomba de efluxo da bactria pode-se mascarar o efeito das mutaes que determinam resistncia antimicrobiana por reduzirem a afinidade da droga ao stio de ligao da bactria. Fange e colaboradores tm mostrado experimentalmente que a inibio da bomba de efluxo pode mascarar completamente o efeito resistncia determinado por mutaes redutoras da afinidade do antibitico ao seu ponto de ligao, na clula bacteriana. Pesquisadores da Universidade de Illinois(2) estudaram o modo como bactrias podem sentir a presena do antibitico (no caso, eritromicina) e ativar a produo de genes de resistncia. Combinando dados bioqumicos com o conhecimento da estrutura do ribossoma, estes autores se dizem aptos a identificar algumas das chaves moleculares que esto envolvidas no mecanismo de induo de resistncia causado pelo antibitico.