lula NK

Las clulas NK (por las siglas de su denominacin en ingls, natural killer, "asesina natural" en espaol) son un tipo de linfocito pertenecientes al sistema inmunitario. Tambin se las conoce como clulas nulas. Morfolgicamente son prcticamente indistinguibles a los linfocitos grandes excepto por los grnulos que contienen. Tambin se les llama tercera poblacin ya que cuando se conocieron bien los linfocitos T y B por marcadores, las clulas NK no acoplaban estos marcadores (ni de B ni de T). Las clulas NK son componentes importantes en la defensa inmunitaria no especfica. Comparten un progenitor comn con los linfocitos T. Son originarias de la mdula sea y son grandes y granulares. Estas clulas no destruyen los microorganismos patgenos directamente, teniendo una funcin ms relacionada con la destruccin de clulas infectadas o que puedan ser cancergenas. No son clulas fagocticas. Destruyen las otras clulas a travs del ataque a su membrana plasmtica causando difusin de iones y agua para el interior de la clula aumentando su volumen interno hasta un punto de ruptura en el cual ocurre la lisis. Las clulas NK estn qumicamente caracterizadas por la presencia del marcador CD56 y ausencia de CD3. Las clulas NK, destruyen determinadas clulas dianas. Son inespecficas y responden desde el primer momento. Las clulas NK tambin destruyen clulas tumorales o infectadas por virus por una muerte programada (apoptosis). Se cree que estas clulas detectan a la clula diana por reconocimiento del glicoclix anmalo. Tambin se cree que las reconocen cuando las clulas infectadas o tumorales pierden la MHC de clase I, las cuales inhiben la accin de las clulas NK.

[editar]Caractersticas
Se les conoce tambin como clulas LGG (Linfocito Grande Granuloso) debido a que son linfocitos llenos de grandes grnulos citoplasmticos. No expresan un receptor de membrana especial de los linfocitos, el TCR o receptor de linfocito T (la Ig de membrana tpica de linfocitos B, CD3, etc.). Adems tienen una gran cualidad que las diferencia de otras clulas T: no madura en el timo. Tampoco expresan marcadores celulares fenotpicos que tradicionalmente identifican al resto de las subpoblaciones de linfocitos. En sus membranas slo expresan CD2, CD16 y LFA-1, diferencindolas de las clulas T que siempre son CD3+ y CD16-. Se localizan principalmente circulando en sangre y en el bazo, rara vez en otros tejidos.

[editar]Funciones
Las clulas asesinas tiene la capacidad de diferenciar las clulas infectadas por un virus, o las clulas tumorales que han sufrido transformaciones malignas. Son capaces de identificar qu clulas son propias del hospedador y cuales son forneas. Esto pasa gracias a que los receptores de membrana de la clula asesina detectan la ausencia de las MHC o molculas de histocompatibilidad en este tipo de clulas daadas y receptores inhibidores en clulas sanas. Este

sistema sencillo de reconocimiento de las clulas sanas y de las clulas daadas es muy eficaz. Adems de este sistema liberan interfern y otras citocinas para desencadenar su respuesta inespecfica y destruir la clula que ha expulsado dicha sustancia, al verse atacada por una accin vrica. El reconocimiento de clulas diana induce a la movilizacin de grnulos hacia el sitio de contacto, los cuales contienen granzimas y perforinas. Estas protenas forman un complejo, junto con una tercera protena que acta como carrier, el cual es endocitado por la bacteria. Esta endocitosis esta mediada por el receptor manosa 3-fosfato. Las perforinas desestabilizan la membrana del endosoma, liberando a las granzimas, que inducen apoptosis celular

Debido a su capacidad de destruccin de clulas, se est estudiando usarlas como remedio contra los cnceres.

[editar]Activacin
Las clulas NK se activan por interferones, los cuales son producidos por las clulas infectadas por virus (es un proceso feed-back). Tambin se activan por otras citocinas: lasinterleucinas-2, las cuales se forman en los linfocitos T activados. Una vez que el sistema inmunitario especifico se ha activado, los anticuerpos tienen un papel de activacin de las clulas NK, pues stas tambin tienen funcin citotxica (txicas para la clula). Las clulas NK poseen receptores especficos para la regin Fc de la inmunoglobulina G (FcRIII). Cuando una clula est infectada por virus, los antgenos de stos, se presentan en la superficie de la clula infectada y los anticuerpos unidos a la NK, a su vez se unen a la clula infectada. A las clulas NK activadas por interleucinas-2 en laboratorio, se las denomina clulas LAK.

La angiognesis
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La angiognesis es el proceso fisiolgico que implica el crecimiento de nuevos vasos sanguneos a partir de vasos preexistentes. [ 1 ] Aunque ha habido cierto debate sobre la terminologa, vasculognesis es el trmino utilizado para espontneo formacin de vasos sanguneos, y la invaginacin intestinal es el trmino para la formacin de nuevos vasos sanguneos mediante el fraccionamiento de los ya existentes. [ 2 ] La angiognesis es un proceso normal y esencial en el crecimiento y desarrollo, as como en la curacin de heridas y en el tejido de granulacin . Sin embargo, tambin es un paso fundamental en la transicin de los tumores a partir de un estado inactivo a un maligno , que llev a la utilizacin

de inhibidores de la angiognesis . La identificacin de un factor angiognico difusible derivado de tumores se hizo inicialmente por Greenblatt y Shubik en 1968.
[3]

Tipos
[ editar ]Surgimiento

angiognesis

Brotacin angiognesis fue la primera forma identificado de la angiognesis. Se produce en varias etapas bien caracterizadas. En primer lugar, las seales biolgicas conocidas como factores de crecimiento angiognicos activar los receptores presentes en las clulas endoteliales presentes en los vasos sanguneos pre-existentes. En segundo lugar, las clulas endoteliales activadas comienzan a liberar enzimas llamadas proteasas que degradan la membrana basal para permitir que las clulas endoteliales de escapar de las paredes de los vasos originales (padre). Las clulas endoteliales luego proliferan en la que rodea la matriz y formar brotes slidos que conectan los vasos vecinos. Como brotes se extienden hacia la fuente del estmulo angiognico, las clulas endoteliales migran en tndem , utilizando molculas de adhesin, el equivalente de celulares garfios, denominadosintegrinas . Estos brotes luego formar bucles para convertirse en un recipiente de pleno derecho lumen como clulas migran al sitio de la angiognesis. Brotacin se produce a una velocidad de varios milmetros por da, y permite que los nuevos vasos sanguneos crecen a travs de las brechas en la vasculatura . Es muy diferente de la angiognesis divisin, sin embargo, debido a que forma buques totalmente nuevos en oposicin a la divisin de los vasos existentes. [ editar ]angiognesis

Intussusceptive

Intususcepcin , tambin conocido como angiognesis divisin, se observ primero en neonatales ratas. En este tipo de formacin de vasos, la pared capilar se extiende hacia ellumen para dividir un nico recipiente en dos. Hay cuatro fases de la angiognesis intussusceptive. En primer lugar, las dos paredes opuestas capilares establecer una zona de contacto. En segundo lugar, las endoteliales uniones celulares se reorganizan y el recipiente de bicapa es perforada para permitir que los factores de crecimiento y clulas para penetrar en el lumen. En tercer lugar, un ncleo se forma entre las 2 nuevos vasos en la zona de contacto que est lleno de pericitos y miofibroblastos . Estas clulas comienzan a poner colgeno fibras en el ncleo para proporcionar una matriz extracelular para el crecimiento de la luz del vaso. Por ltimo, el ncleo se enriquezca con ninguna alteracin en la estructura bsica. Intususcepcin es importante porque es una reorganizacin de las clulas existentes. Esto permite un gran aumento en el nmero de capilares sin un aumento correspondiente en el nmero de clulas endoteliales . Esto es especialmente importante en el desarrollo embrionario, ya que no hay suficientes recursos para crear un [4] ricomicrovasculatura con clulas nuevas cada vez que un nuevo buque desarrolla. [ editar ]Trminos

modernos de la angiognesis

Adems de la diferenciacin entre "angiognesis brote" y "angiognesis Intussusceptive" existe la diferenciacin hoy ms comn entre los siguientes tipos de angiognesis:

Vasculognesis - formacin de estructuras vasculares de tejido circulante o residenteendoteliales clulas madre ( angioblastos ), que proliferan en novo clulas endoteliales. Esta forma particular se refiere al desarrollo embrionario del sistema vascular. La angiognesis - Formacin de paredes delgadas endotelio forrados con estructuras musculares del msculo liso de la pared y pericitos ( fibrocitos ). Esta forma juega un papel importante durante la vida adulta, tambin como "mecanismo de reparacin" de los tejidos daados. Arteriognesis - formacin de vasos sanguneos de tamao medio que poseen tnica media ms adventicia . Porque result que incluso esta diferenciacin no es un agudo, hoy en da muy a menudo el trmino "angiognesis" se utiliza resumiendo todos los diferentes tipos y modificaciones de crecimiento del vaso arterial. Referencias Rubanyi, GM (Ed.): La angiognesis en la salud y la enfermedad. M.Dekker, Inc., Nueva York - Basilea, 2000 Raizada, MK, Paton, JFR, Kasparov, S., Katovich, MJ (Eds): genmica cardiovascular. Humana Press, Totowa, NJ, 2005 Kornowski, R. Epstein, SE, Len, MB (Eds.): Manual de revascularizacin miocrdica y la angiognesis. Martin Dunitz Ltd., Londres, 2000 Stegmann, TJ: Los buques nuevos para el Corazn. La angiognesis como nuevo tratamiento para la enfermedad coronaria: La historia de su descubrimiento y desarrollo.Henderson, Nevada: Cardiovascular BioTherapeutics Inc., 2004 Laham, RJ, Baim, DS: La angiognesis y la revascularizacin miocrdica directa. Humana Press, Totowa, NJ, 2005

[ editar ]Fisiologa [ editar ]La

estimulacin mecnica

La estimulacin mecnica de la angiognesis no est bien caracterizado. Hay una cantidad significativa de controversia con respecto a la tensin de cizallamiento que acta sobre capilares para provocar la angiognesis, aunque el conocimiento actual sugiere que el aumento [5] de las contracciones del msculo puede aumentar la angiognesis. Esto puede ser debido a un aumento en la produccin de xido ntrico durante el ejercicio. Resultados de xido ntrico en la vasodilatacin de los vasos sanguneos. [ editar ]La

estimulacin qumica

La estimulacin qumica de la angiognesis se lleva a cabo por diversas protenas angiognicas, incluyendo varios factores de crecimiento . [ edit ]Descripcin Estimulador Mecanismo

FGF

Promueve la proliferacin y diferenciacin de las clulas

endoteliales, clulas de msculo liso, y fibroblastos

VEGF

Afecta la permeabilidad

VEGFR y 1-NRP

Integrar las seales de supervivencia

Ang1 y Ang2

Estabilizar los buques

PDGF (homodmero BB-) y PDGFR reclutar clulas del msculo liso

TGF- , endoglina y TGF receptores

matriz extracelular produccin

MCP-1

La histamina

Las integrinas V 3 , V 5 (? y51

[6]

Enlazar macromolculas de la matriz y proteinasas

VE-cadherina y CD31

endoteliales molculas de unin

ephrin

Determinar la formacin de las arterias o las venas

activadores de plasmingeno

remodelaciones de la matriz extracelular , las emisiones y los factores de crecimiento activa

inhibidor del activador del plasmingeno-1

estabiliza los vasos cercanos

la eNOS y COX-2

AC133

regula angioblast diferenciacin

Id1 / ID3 [ edit ]FGF

Regula endotelial transdiferenciacin

Ms informacin: factor de crecimiento de fibroblastos El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) con sus miembros de la familia prototipo FGF-1 [7] (FGF cido) y FGF-2 (FGF bsico) consiste al da de al menos 22 miembros conocidos. La mayora son de una sola cadena de pptidos de 16-18 kDa y mostrar alta afinidad a heparina y el heparn sulfato. En general, los FGF estimular una variedad de funciones celulares mediante la unin a la superficie celular de FGF-receptores en presencia de proteoglicanos de heparina. La familia de FGF-receptor se compone de siete miembros, y todas las protenas receptoras son de una sola cadena receptores de tirosina quinasas que se activan a travs de la autofosforilacin inducida por un mecanismo de dimerizacin del receptor mediada por FGF. La activacin del receptor da lugar a una cascada de transduccin de seal que conduce a la activacin de genes y diversas respuestas biolgicas, incluyendo la diferenciacin celular, la proliferacin, y la disolucin de la matriz, iniciando as un proceso de actividad mitognica crtico para el crecimiento de las clulas endoteliales, fibroblastos, y clulas musculares lisas . FGF-1 , nico entre todos los 22 miembros de la familia de FGF, se puede unir a los siete receptores de FGF-subtipos, lo que es el miembro ms amplio de accin de la familia de FGF, y un potente mitgeno para los diversos tipos de clulas necesarias para montar una respuesta angiognica en daados (hipoxia) tejidos, donde la regulacin positiva de los receptores de [8] FGF-da. FGF-1 estimula la proliferacin y diferenciacin de todos los tipos de clulas necesarias para la construccin de un vaso arterial, incluyendo las clulas endoteliales y clulas musculares lisas; este hecho distingue FGF-1 a partir de otros factores de crecimiento pro-angiognicos , como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que [ 9 ] [ 10 ] principalmente impulsa la formacin de nuevos capilares. Hasta ahora (2007), tres ensayos clnicos en humanos se han completado con xito con FGF1, en el que se inyect la protena angiognica directamente en el msculo cardaco [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] daado. Adems, un humano adicional FGF-1 ensayo se ha completado para promover la cicatrizacin de heridas en diabticos con heridas crnicas. Adems de FGF-1, una de las funciones ms importantes del factor de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF-2 o bFGF ) es la promocin de la proliferacin de clulas endoteliales y la organizacin fsica de las clulas endoteliales en estructuras tubulares, promoviendo as la angiognesis. FGF-2 es un factor angiognico ms potente que VEGF o PDGF (derivado de plaquetas factor de crecimiento ), sin embargo, es menos potente que el FGF-1. As como estimular el crecimiento del vaso sanguneo, aFGF (FGF-1) y bFGF (FGF-2) son jugadores importantes en la cicatrizacin de heridas. Que estimulan la proliferacin de los fibroblastos y las clulas endoteliales que dan lugar a la angiognesis y el desarrollo de tejido de granulacin; tanto el suministro de sangre y aumento de llenar un espacio de la herida / cavidad temprano en el proceso de cicatrizacin de heridas.

[ edit ]VEGF Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) ha demostrado ser un importante contribuyente a la angiognesis, el aumento del nmero de capilares en una red dada. Inicial in vitro estudios demostraron bovina clulas endoteliales de los capilares se proliferan y mostrar seales de estructuras de tubos tras la estimulacin por VEGF y bFGF , aunque los resultados [ 15 ] fueron ms pronunciados con VEGF. Upregulation de VEGF es un componente importante de la respuesta fisiolgica al ejercicio y su papel en la angiognesis se sospecha que es un [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] posible tratamiento de las lesiones vasculares. in vitro estudios demuestran claramente que el VEGF es un potente estimulador de la angiognesis, ya que, en presencia de este factor de crecimiento, chapados en clulas endoteliales proliferan y migran, formando [5] estructuras de tubos semejantes a capilares. VEGF provoca una cascada de sealizacin masiva en endoteliales clulas. La unin a receptor de VEGF-2 (VEGFR-2) se inicia una cascada de tirosina quinasa de sealizacin que estimula la produccin de factores que estimulan diversas permeabilidad de los vasos (eNOS, produciendo NO), la proliferacin / supervivencia (bFGF), migracin (ICAMs / VCAMs / MMPs) y, finalmente, la diferenciacin en los vasos sanguneos maduros. Mecnicamente, el VEGF se regula positivamente con las contracciones musculares como resultado de aumento del flujo sanguneo a las reas afectadas. El aumento del flujo tambin causa un gran aumento en el ARNm de la produccin de receptores de VEGF 1 y 2.El aumento en la produccin de medios receptores contracciones musculares podra causar la regulacin positiva de la cascada de sealizacin en relacin con la angiognesis.Como parte de la cascada de sealizacin angiognica, el NO es ampliamente considerado como un contribuyente importante a la respuesta angiognica ya que la inhibicin de NO reduce significativamente los efectos de los factores de crecimiento angiognicos. Sin embargo, la inhibicin de NO durante el ejercicio no inhibe la angiognesis, lo que indica que [5] hay otros factores implicados en la respuesta angiognica. [ edit ]Angiopoietins Las angiopoyetinas , Ang1 y Ang2, son necesarios para la formacin de vasos sanguneos [ 20 ] maduros, como se demuestra por el ratn knock out estudios. Ang1 y Ang2 son factores proteicos de crecimiento que actan mediante la unin a sus receptores, Tie-1 y Tie-2 ; si bien esto es algo controvertido, parece que las seales celulares se transmiten principalmente por Tie-2 , aunque algunos trabajos muestran seales fisiolgicas a travs de Tie1 tambin. Estos receptores son tirosina quinasas . Por lo tanto, se puede iniciarla sealizacin celular cuando la unin del ligando provoca la dimerizacin que inicia una fosforilacin en tirosinas clave. [ edit ]MMP Otro importante contribuyente a la angiognesis es la metaloproteinasa de matriz (MMP). MMPs ayudar a degradar las protenas que mantienen a las paredes del recipiente slido.Esta proteolisis permite que las clulas endoteliales para escapar a la matriz intersticial como se ve en la brotacin angiognesis. La inhibicin de las MMP impide la [ 21 ] formacin de nuevos capilares . Estas enzimas estn altamente regulados durante el proceso de formacin de los vasos debido a la destruccin de la matriz extracelular disminuira [5] la integridad de la microvasculatura. [ edit ]DII4 Delta-como ligando 4 (DII4) es una protena descubierta recientemente con un importante [ 22 ] efecto regulador negativo de la angiognesis. Dll4 es un ligando transmembrana, para la familia Notch de receptores .

[ edit ]inhibicin

qumica

Artculo principal: inhibidor de la angiognesis Inhibidor de la angiognesis puede ser endgeno o viene de fuera a frmaco o un componente de la dieta . [ editar ]Aplicacin [ editar ]La

en medicina

angiognesis como diana teraputica

La angiognesis puede ser un objetivo para la lucha contra las enfermedades caracterizadas por cualquiera de vascularizacin pobre o la vasculatura anormal. Aplicacin de compuestos especficos que pueden inhibir o inducir la creacin de nuevos vasos sanguneos en el cuerpo puede ayudar a combatir dichas enfermedades. La presencia de los vasos sanguneos donde debera haber ninguno puede afectar las propiedades mecnicas de un tejido, aumentando la probabilidad de fallo. La ausencia de vasos sanguneos en una reparacin o tejido metablicamente activo de otro modo puede inhibir la reparacin y otras funciones esenciales. Varias enfermedades, tales como las heridas isqumicas crnicas , son el resultado del fracaso o insuficiente formacin de vasos sanguneos y pueden tratarse mediante una expansin local de vasos sanguneos, con lo que nuevos nutrientes al sitio, facilitar la reparacin. Otras enfermedades, como la degeneracin macular relacionada con la edad, puede ser creado por una expansin local de vasos sanguneos, interfiriendo con los procesos fisiolgicos normales. La aplicacin clnica moderna del principio de la angiognesis se puede dividir en dos reas principales: terapias anti-angiognicas, que comenz con la investigacin angiognico, y terapias pro-angiognicos. Mientras que los tratamientos antiangiognicos se estn empleando [ 23 ] [ 24 ] para combatir el cncer y tumores malignos, que requieren una gran cantidad de oxgeno y nutrientes a proliferar, pro-angiognicos terapias se estn estudiando como opciones para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, la principal causa de muerte en el mundo occidental . Una de las primeras aplicaciones de los mtodos pro-angiognicos en los seres humanos era un ensayo alemn con el factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGF-1) [ 11 ] [ 25 ] [ 9 ] para el tratamiento de la enfermedad de la arteria coronaria. La investigacin clnica en la angiognesis teraputica est en curso para una variedad de enfermedades aterosclerticas, como la enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad arterial perifrica, [ 12 ] trastornos de la herida de curacin, etc Tambin, con respecto a la mecanismo de accin , los mtodos pro-angiognicos pueden ser diferenciados en tres categoras principales: la terapia gnica, la orientacin de genes de inters para la amplificacin o inhibicin; protena-terapia, que manipula principalmente factores de crecimiento angiognicos tales como FGF-1 o endotelial vascular factor de crecimiento , VEGF, y terapias basadas en clulas, que implican la implantacin de tipos celulares especficos. Todava hay serios problemas, no resueltos relacionados con la terapia gnica. Las dificultades incluyen la integracin eficaz de los genes teraputicos en el genoma de las clulas diana, lo que reduce el riesgo de una respuesta inmune no deseada, posible toxicidad, la inmunogenicidad, las respuestas inflamatorias, y la oncognesis relacionado con los vectores virales utilizados en la implantacin de genes y la gran complejidad de la gentica base de la angiognesis. Los trastornos ms comunes que ocurren en los seres humanos, tales como enfermedad cardaca, presin arterial alta, diabetes y la enfermedad de Alzheimer, estn

causados muy probablemente por los efectos combinados de las variaciones en muchos genes, y, por lo tanto, la inyeccin de un solo gen puede no ser significativamente beneficiosa en tales enfermedades. En contraste, los pro-angiognicos terapia de protenas utiliza bien definidos, protenas precisamente-estructuradas, previamente definidos con dosis ptimas de la protena individual [ citacin necesaria ] para estados de enfermedad, y con los conocidos efectos biolgicos. Por otro lado, una obstculo de la terapia de protenas es el modo de entrega.Oral, intravenosa, intraarterial, intramuscular o administracin de las protenas no son siempre tan eficaces, como la protena teraputica puede ser metabolizado o eliminarse antes de que pueda entrar en el tejido diana. Basados en clulas pro-angiognicos terapias son todava las primeras etapas de la investigacin, con muchas preguntas abiertas respecto a las mejores tipos de clulas y las dosis a utilizar. [ editar ]La

angiognesis tumoral

Cncer de las clulas son clulas que han perdido su capacidad de dividir de una manera controlada. Un tumor se compone de una poblacin de rpida divisin y crecimiento de clulas cancerosas. Las mutaciones se acumulan rpidamente dentro de la poblacin. Estas mutaciones (variacin) permitir que las clulas cancerosas (o sub-poblaciones de clulas cancerosas en un tumor) para desarrollar resistencia a los frmacos y la terapia de escape. Los 3 [ 26 ] tumores no pueden crecer ms all de un cierto tamao, generalmente 1-2 mm , debido a la falta de oxgeno y otros nutrientes esenciales. Los tumores inducen el crecimiento de vasos sanguneos (angiognesis) por secretar factores de crecimiento diferentes (por ejemplo VEGF ). Los factores de crecimiento tales como bFGF y VEGF puede inducir el crecimiento capilar en el tumor, que algunos investigadores sospechan suministrar los nutrientes requeridos, permitiendo la expansin del tumor. En 2007, se descubri que las clulas cancerosas dejan de producir la enzima anti-VEGF PKG . En las clulas normales (pero no en las cancerosas), PKG aparentemente limita beta-catenina , que [ 27 ] solicita la angiognesis. Otros mdicos creen que la angiognesis realmente sirve como una va de residuos, eliminando los productos finales biolgicos secretados por las clulas cancerosas se dividen rpidamente. En cualquier caso, la angiognesis es un paso necesario y requerido para la transicin de un pequeo grupo de clulas inofensivo, a menudo se dice que el tamao de la bola de metal en el extremo de una pluma de punta de bola, a un tumor grande. La angiognesis tambin es necesario para la propagacin de un tumor, o metstasis . Las clulas individuales cancerosas pueden separarse de un tumor establecido slido, entrar en el vaso sanguneo, y se llev a un sitio distante, donde pueden implantarse y comenzar el crecimiento de un tumor secundario. La evidencia sugiere ahora el vaso sanguneo en un tumor slido dado puede, de hecho, ser recipientes de mosaico, compuestas de clulas endoteliales y clulas tumorales. Esta mosaicidad permite derramamiento sustancial de clulas tumorales en la vasculatura, contribuyendo posiblemente a la aparicin de clulas [ 28 ] tumorales circulantes en la sangre perifrica de los pacientes con tumores malignos. El posterior crecimiento de las metstasis tambin requerir un suministro de nutrientes y oxgeno y una va de eliminacin de residuos. Las clulas endoteliales han sido considerados genticamente ms estables que las clulas de cncer. Esta estabilidad genmica confiere una ventaja a atacar a las clulas endoteliales que usan la terapia antiangiognica, en comparacin con la quimioterapia dirigida a las clulas cancerosas, lo que rpidamente mutar y adquirir la "resistencia" al tratamiento. Por esta razn, las clulas endoteliales se cree que son un objetivo ideal para terapias dirigidas contra

ellos. Estudios recientes realizados por Klagsbrun, et al. han demostrado, sin embargo, que las clulas endoteliales en crecimiento dentro de los tumores son portadores de anomalas genticas. Por lo tanto, los vasos del tumor tienen el potencial terico para el desarrollo de la resistencia adquirida a los frmacos. Esta es una nueva rea de investigacin angiognesis siendo activamente. Dos estudios independientes publicados en la revista Nature en 2010 noviembre confirmaron la capacidad de los tumores para hacer sus propios vasos sanguneos.Cuando un grupo se ha encontrado que las clulas madre tumorales podran hacer sus propios vasos sanguneos y Avastin no poda inhibir su diferenciacin temprana, el otro grupo mostr que la orientacin selectiva de las clulas endoteliales generados por derivados del tumor, las clulas [ 31 ] madre en el ratn xenoinjertos result en la reduccin del tumor. Estos estudios realizados en glioblastoma modelo puede tener implicaciones en otros tumores. [ edit ]La
[ 29 ] [ 30 ]

formacin de vasos sanguneos tumorales

Los vasos sanguneos tumorales tienen desprendimiento perivascular, dilatacin de los vasos, y la forma irregular. Se cree vasos sanguneos tumorales no son suaves como los tejidos normales, y no estn clasificadas suficientemente para dar oxgeno a todos los tejidos. [1] las clulas precursoras endoteliales se organizan de la mdula sea, que se integran en los vasos sanguneos en crecimiento. [ 2] A continuacin, las clulas endoteliales se diferencian y migran hacia el espacio perivascular, para formar las clulas tumorales. VEGF juega un papel crucial en la formacin de vasos sanguneos que conducen al crecimiento del tumor, lo que permite el [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] recipiente se expanda. Se llama la brotacin angiognesis. Investigacin angiognesis es un campo de vanguardia en la investigacin del cncer , y la evidencia reciente tambin sugiere terapias tradicionales, tales como terapia de radiacin, en realidad puede trabajar en parte por la orientacin del compartimento de clulas endoteliales genmicamente estable, en lugar de el compartimiento de clulas genmicamente inestable tumor. Formacin de nuevos vasos sanguneos es un proceso relativamente frgil, sujeto a la interferencia perjudicial en varios niveles. En resumen, la terapia es el agente de seleccin que se est utilizando para matar a un compartimento celular. Las clulas tumorales desarrollan resistencia rpidamente debido al tiempo de generacin rpido (das) y la inestabilidad genmica (variacin), mientras que las clulas endoteliales son un buen objetivo debido a un largo tiempo de generacin (meses) y la estabilidad genmica (variacin baja). Este es un ejemplo de seleccin en la accin en el nivel celular, usando una presin de seleccin para seleccionar y diferenciar entre diferentes poblaciones de clulas. El resultado final es la extincin de una especie o poblacin de clulas (clulas endoteliales), seguido por el colapso del ecosistema (el tumor) ya sea debido a la privacin de nutrientes o autocontaminacin de la destruccin de las vas de residuos necesarios. La angiognesis basado en la terapia de tumores se basa en naturales y sintticos inhibidores de la angiognesis tales como angiostatina , endostatina y tumstatin . Estas sonprotenas que se originan principalmente en forma de fragmentos especficos de pre-existentes protenas estructurales como colgeno o plasmingeno . Recientemente, el primero aprobado por la FDA terapia dirigida a la angiognesis en el cncer sali al mercado en los EE.UU.. Este es un anticuerpo monoclonal dirigido contra una isoforma de VEGF. El nombre comercial de este anticuerpo es Avastin , y la terapia ha sido aprobado para el uso en el cncer colorrectal en combinacin con quimioterapia establecida.

[ editar ]La

angiognesis para la enfermedad cardiovascular

La angiognesis representa una diana teraputica excelente para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular. Es un proceso potente, fisiolgica que subyace en la manera natural en que nuestros cuerpos responden a una disminucin del suministro de sangre a los rganos vitales, a saber, la produccin de nuevos vasos colaterales para superar la lesin [9] isqumica. Un gran nmero de estudios preclnicos han han realizado con protenas, genes y terapias basadas en clulas en modelos animales de isquemia cardaca, as como modelos de enfermedad de la arteria perifrica. xitos reproducibles y fiables en estos estudios iniciales con animales llevado a gran entusiasmo que este nuevo enfoque teraputico podra ser rpidamente traducida a un beneficio clnico para millones de pacientes en el mundo occidental sufren de estos trastornos. Una dcada de pruebas clnicas tanto el gen y la protena basada en terapias diseadas para estimular la angiognesis en los tejidos y rganos underperfused, sin embargo, ha llevado de una decepcin a otro. A pesar de todas estas lecturas preclnicos, que ofrece una gran promesa para la transicin de la terapia de la angiognesis de los animales a los seres humanos, eran de una manera u otra, que se incorpora en los ensayos clnicos de fase temprana, la FDA, hasta la fecha (2007), insisti en que el principal punto final para la aprobacin de un agente angiognico debe haber una mejora en el rendimiento del ejercicio de los pacientes tratados. Si uno revisa en detalle los diversos estudios publicados en la angiognesis clnicos, puede tenerse en cuenta que la mayora de estos ensayos tuvieron xito en el logro de varios objetivos secundarios o de apoyo, pero no cuando se trata de demostrar una mejora estadsticamente significativa en el rendimiento del ejercicio, por lo general realizado por una [ 35 ] cinta de correr prueba de esfuerzo. Tal vez el mayor motivo de la incapacidad de estos ensayos de alcanzar el xito es la alta incidencia del "efecto placebo" en los estudios que emplean ejercicios de rutina de lectura de prueba. As, aunque la mayora de los pacientes tratados en estos ensayos experimentan alivio de los sntomas clnicos tales como dolor de pecho (angina), y en general un mejor desempeo en la mayora de las lecturas de eficacia, haba suficientes "respondedores" en los grupos de placebo cegados para rendir la prueba concluyentes. Adems del efecto placebo, estudios en animales ms recientes han puesto de relieve varios factores que pueden inhibir una respuesta de la angiognesis, incluyendo ciertas drogas, el tabaquismo y la hipercolesterolemia. Aunque se muestra como terapias relativamente seguras, no una teraputica angiognica ha hecho a travs del guante de los ensayos clnicos necesarios para la aprobacin de medicamentos. Al aprovechar la gran base de datos de lo que hizo y no funcion en los ensayos clnicos previos, los resultados de estudios ms recientes con nuevo diseo de protocolos clnicos dar un nuevo deseo de que la angiognesis teraputica ser una opcin de tratamiento para los pacientes de enfermedades cardiovasculares derivadas de oclusin y / o estenosis buques. Los primeros estudios clnicos con base de protena teraputica centrado principalmente en la administracin intravenosa o intracoronaria de un factor de crecimiento particular para estimular la angiognesis en el tejido u rgano afectado. La mayora de estos ensayos no lograron mejoras estadsticamente significativas en las variables clnicas. Esto condujo en ltima instancia a un abandono de este enfoque y una creencia generalizada en el campo que la terapia de protenas, sobre todo con un solo agente, no era una opcin viable para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular isqumica. Sin embargo, el fracaso de la terapia de genes o basados en clulas para entregar, hasta el momento, una opcin de tratamiento apropiado para las enfermedades que resultan de flujo sanguneo deficiente, ha conducido a un

resurgimiento del inters en regresar a la terapia basada en protenas para estimular la angiognesis. Estos fracasos sugiere que, o bien stos son los objetivos errneos moleculares para inducir la neovascularizacin, que slo pueden ser utilizados eficazmente si formulan y se administran correctamente, o que su presentacin en el contexto de la microambiente celular total puede jugar un papel vital en su utilidad. Puede ser necesario para presentar estas protenas en una forma que imita los eventos naturales de sealizacin, incluyendo la concentracin , espaciales y temporales perfiles, y su presentacin simultnea o secuencial [ 36 ] con otros factores apropiados. Las lecciones aprendidas a partir de estudios anteriores a base de protenas, lo que indica que la administracin intravenosa o intracoronaria de la protena no era eficaz, se han llevado a terminados y en curso ensayos clnicos en los que la protena angiognica se inyecta directamente en el corazn que late isqumica. Dicha administracin localizada del factor de crecimiento angiognico potente, FGF-1, ha dado resultados prometedores en ensayos clnicos en los pacientes cardacos no son [ 13 ] [ 14 ] opciones. La angiognesis fue documentado por angiografa visible "rubor", y las pruebas de esfuerzo funcional Se llevaron a cabo tambin en un subconjunto de pacientes. El atractivo de la terapia de protenas es que grandes cantidades del agente teraputico puede ser inyectado en la zona isqumica de inters, para iniciar farmacolgicamente el proceso de [ 12 ] crecimiento de vasos sanguneos y la formacin de colaterales arterias. Adems, a partir de los datos farmacocinticos recogidos de la reciente FGF-1 estudios en el corazn humano, parece que el FGF-1, una vez que sale del corazn, se borra en menos de tres horas de la circulacin. Se supone que esto impedira FGF-1 de estimular la angiognesis no deseada en otros tejidos de los rganos en los que potencialmente podran causar daos, como la retina y en los riones. No hay eventos adversos graves an no se han observado en ninguno de los ensayos clnicos en curso o finalizados en los que se utiliza la protena FGF-1 como agente [ 12 ] [ 37 ] teraputico para estimular la angiognesis.

Izquierda: angiogrfica "rubor" despus de FGF-1 inyeccin en el corazn humano. Derecho, las mediciones de la densidad de pxeles en las angiografas ("gris-valor-anlisis") que indican un aumento de tres veces en la densidad del buque en el miocardio humano tratada (3 meses y 3 aos).

Mejora de la perfusin miocrdica (suministro de sangre) despus de FGF-1 tratamiento como se demuestra por emisin de fotn nico (SPECT) de imgenes. Otro enfoque para la estimulacin angiognesis en el corazn est utilizando FGF gen (en lugar de la protena) entregado por vectores adenovirales (por ejemplo Ad5FGF-4, Generx) durante la infusin intracoronaria. Varios ensayos clnicos con terapia gnica angiognica se ha completado con una eficacia prometedora y los datos de seguridad (por ejemplo, ensayos de agente). Estos ensayos probaron la administracin intracoronaria de Ad5FGF-4 en ms de 450 pacientes y se demostr la seguridad del producto y el procedimiento. Es notable que cuando la tolerancia al ejercicio se utiliz como el punto final primario, el producto no lograr un efecto estadsticamente significativo debido principalmente a alto efecto placebo en los grupos de control. En contraste, cuando el objetivo ms de punto final de la SPECT (medicin de la extensin de la isquemia miocrdica reversible) se utiliz en el estudio AGENTE-2 clnico, la administracin intracoronaria de Ad5FGF4 result en un efecto teraputico estadsticamente significativo.Actualmente los estudios clnicos en curso pivotal (Fase 3) utilizar la perfusin miocrdica (medida por SPECT) como punto final primario. [ editar ]Ejercicio La angiognesis est generalmente asociada con el ejercicio aerbico y el ejercicio de resistencia . Mientras arteriognesis produce cambios en la red que permiten un gran aumento en la cantidad de flujo total en una red, la angiognesis provoca cambios que permiten un mayor suministro de nutrientes durante un largo perodo de tiempo. Los capilares estn diseados para proporcionar la mxima eficiencia de administracin de nutrientes, por lo que un aumento en el nmero de capilares permite a la red para entregar ms nutrientes en la misma cantidad de tiempo. Un mayor nmero de capilares tambin permite el intercambio de oxgeno mayor en la red. Esto es de vital importancia para el entrenamiento de resistencia, ya que permite a una persona para continuar la formacin durante un perodo prolongado de tiempo. No existe evidencia experimental, sin embargo, sugerir capilaridad aumento es [5] necesario en el ejercicio de resistencia para aumentar el suministro de oxgeno mximo. [ editar ]La

degeneracin macular

La sobreexpresin de VEGF provoca aumento de la permeabilidad de los vasos sanguneos, adems de estimular la angiognesis. En mojado degeneracin macular , VEGF provoca la proliferacin de capilares en la retina. Dado que el aumento de la angiognesis tambin causa edema , la sangre y otros fluidos de la retina filtran a la retina, causando la prdida de la

visin. Un nuevo tratamiento de esta enfermedad es el uso de un inhibidor de VEGF siRNA para detener la cascada de sealizacin principal para la angiognesis. [ editar ]Cuantificacin La cuantificacin de los parmetros de la vasculatura, como la densidad microvascular tiene varias complicaciones debido a las manchas preferencial o representacin limitada de los tejidos por los cortes histolgicos. Investigaciones recientes han demostrado la reconstruccin 3D completa de la estructura vascular del tumor y la cuantificacin de estructuras de los vasos [ 38 ] en los tumores en modelos animales enteros. Esto se ha aplicado a la evaluacin de los efectos de los frmacos quimioterpicos. Anillo artico ensayo

Neoplasia
Neoplasia (nuevo crecimiento en griego), es el proceso de proliferacin descontrolada de clulas en un tejido u rgano que desemboca en la formacin de un neoplasma. Un neoplasma que forma una masa diferenciada se denomina tumor y puede ser benigno o maligno. Otros neoplasmas pueden no formar tumores slidos, como la neoplasia cervical intraepitelial y la leucemia. Un neoplasma puede ser benigno, o potencial o claramente maligno. Entre los neoplasmas malignos encontramos muchos tipos de cncer.

Neoplasia
No existe consenso en la definicin biolgica de neoplasma. Sin embargo, se cita con frecuencia la del onclogo britnico R. A. Willis:
A neoplasm is an abnormal mass of tissue, the growth of which exceeds and is uncoordinated with that of the normal tissues, and persists in the same excessive manner after cessation of the stimulus which evoked the change. Willis R. A.: The Spread of Tumors in the Human Body. London, Butterworth & Co, 1952.

Un neoplasma es una masa anormal de tejido, cuyo crecimiento excede y est descoordinado con el de los tejidos normales, y que persiste en su anormalidad despus de que haya cesado el estmulo que provoc el cambio. Los tumores neoplsicos a menudo albergan ms de un tipo de clula, pero su origen y continuo crecimiento dependen a menudo de una sola poblacin de clulas neoplsicas. Estas clulas son clnicas, es decir, descienden de una nica clula progenitora. Las clulas neoplsicas suelen caracterizarse por portar anormalidades genticas oepigenticas. La demostracin de origen clnico es considerada por muchos cientficos necesaria, pero no suficiente, para caracterizar una proliferacin celular como neoplsica.

[editar]Tipos

de neoplasias
anormales no neoplsicas

[editar]Masas

Algunas masas desorganizadas de tejido no corresponden realmente a proliferaciones monoclonales neoplsicas, aunque su nombre puede llevar a confusin. Dentro de este tipo, destacan el hamartoma y el coristoma. Hamartoma.- Es un grupo de clulas maduras desorganizadas en tejidos donde se suelen encontrar. Ej. Masa desorganizada de cartlago, epitelio bronquial y msculo liso situada en el pulmn (hamartoma bronquial). Coristoma.- Resto heterotpico de clulas. Al haber anormalidades originadas en el desarrollo embrionario con componentes que no son propios del rea. En otras palabras, es un tejido completo en un lugar donde no corresponde. Ej. Tejido pancretico en la pared intestinal.

[editar]Neoplasias

benignas

Es un tumor localizado, con una cpsula fibrosa, de crecimiento potencialmente limitado, forma regular y clulas bien diferenciadas. Una neoplasia benigna no invade el tejido adyacente ni metastatiza a distancia. Slo causa dao por compresin y habitualmente no recurre despus de la extirpacin quirrgica. En tejidos epiteliales: Epitelio escamoso y estratificado Papilomas o Plipos

Epitelio Glandular Adenomas

En el tejido mesenquimal: Depende del lugar, termina en OMA. Por ejemplo, Hemangioma (vasos sanguneos).

[editar]Neoplasias

malignas

Son las enfermedades en donde hay clulas anormales que se multiplican sin control y pueden invadir los tejidos cercanos. Las clulas de neoplasias malignas tambin se pueden diseminar hasta otras partes del cuerpo a travs del torrente sanguneo y el sistema linftico. Tambin reciben el nombre de cncer. En tejidos epiteliales (carcinomas): Epitelio escamoso y estratificado Carcinoma de clulas escamosas. Carcinoma de clulas estratificadas

Epitelio Glandular Adenocarcinomas

Epitelio Transicional Carcinoma de epitelio transicional.

En el tejido mesenquimal:

Depende del lugar, termina en SARCOMA. Por ejemplo, Angiosarcoma (vasos sanguneos).

[editar]Criterios

de malignidad

Perdida de la polaridad, cuando las clulas crecen desordenadamente. Hipercromasia, cuando los ncleos presentan una gran cantidad de ADN. Pleomorfismo, cuando hay un desorden en la forma y el tamao del citoplasma y el ncleo celular (clulas bizarras). Mitosis, son atpicas (diferentes formas) y bipolares. Nuclolo, prominente Bordes infiltrantes, cuando el borde no se respeta. Desmoplasia, cuando la clula maligna elabora colgeno alrededor. Metstasis, neoplasia a distancia. Afectacin linftica Invasin perineural Afectacin de vasos sanguneos Diferenciacin celular, cuando las clulas neoplasicas son parecidas al tejido que les dio origen. Estas pueden ser: Bien diferenciado Medianamente diferenciado Mal diferenciado

Metstasis
La metstasis es una teora cientfica que supone la propagacin de un foco canceroso a un rgano distinto de aquel en que se inici. Ocurre generalmente por va sangunea o linftica. Aproximadamente, el 98% de las muertes por cnceres no detectados, son debidas a la metastatizacin de ste. En realidad, aunque es la ms conocida, la metstasis no se limita solo a la propagacin de clulas cancerosas, sino que se habla de metstasis cuando un mbolo desarrolla en el lugar donde produce la embolia el mismo proceso de su lugar de origen (cncer, infecciones). Los cnceres son capaces de propagarse por el cuerpo debido a dos mecanismos: invasin y metstasis. La invasin es la migracin y la penetracin directa por las clulas del cncer en los tejidos vecinos. La metstasis es la capacidad de las clulas del cncer de penetrar en los vasos sanguneos y linfticos, circulan a travs de la circulacin sangunea, y despus crecer en un nuevo foco (metstasis) en tejidos normales de otra parte del cuerpo. Los tumores se clasifican como benignos o malignos dependiendo de si pueden invadir localmente o metastatizar a rganos distantes. Los tumores benignos son los tumores que no pueden diseminarse por invasin o metstasis; por lo tanto crecen slo localmente. Los tumores malignos

son los tumores capaces de propagarse por invasin y metstasis. Por definicin, el trmino "cncer" se aplica solamente a los tumores malignos. Cuando se diagnostican a los pacientes con cncer, se debe conocer si su enfermedad est localizada o se ha diseminado a otros rganos distantes. La causa principal de muerte de un paciente por cncer son las metstasis. Debido a la capacidad de propagarse a otros tejidos y rganos, el cncer es una enfermedadpotencialmente mortal, por eso es de gran inters comprender cmo se producen las metstasis en un tumor maligno. Las clulas del cncer que se extienden a los ganglios linfticos cercanos al tumor primario (ganglios linfticos regionales), se llaman invasin ganglionar, adenopatas, ganglios linfticos positivos o enfermedad regional. Las clulas del cncer tambin pueden diseminarse a otras partes del cuerpo, distantes del tumor primario. Los mdicos utilizan el trmino enfermedad metastsica o enfermedad diseminada para describir al cncer que se extiende a otros rganos o a los ganglios linfticos con excepcin de los cercanos o regionales al tumor primario. Cuando las clulas cancerosas se diseminan y forman un tumor nuevo, ste se llama un secundario, o tumor metastsico. Las clulas del cncer que forman el tumor secundario son como las del tumor original. Por ejemplo, si un cncer de mama se disemina (metastatiza) al pulmn, el tumor secundario est formado de clulas malignas del cncer de mama. La enfermedad en el pulmn es cncer de mama metastsico y no cncer de pulmn.

Factores implicados en las metstasis

La metstasis se produce, tericamente (puesto que no est demostrado cientficamente), a travs de una serie compleja de pasos, la cascada metastsica, en que las clulas cancerosas abandonan el lugar original del tumor y emigran a otras partes del cuerpo a travs de la circulacin sangunea o linftica. La cascada metastsica, se inician con la ruptura de los lmites naturales del tejido, la lamina basal, en caso de epiteliomas, mediante un proceso de invasin de la matriz extracelular. A la invasin sigue la intravasacin, fenmeno por el que la clula tumoral se introduce en un vaso sanguneo o linftico y procede a su circulacin por el organismo. Procesos inflamatorios y de restriccin de elasticidad determinan la detencin de la clula tumoral en un capilar. Tras su detencin la clula tumoral procede a su extravasacin a la matriz conectiva perivascular, para proliferar en su nuevo asentamiento y formar una metstasis. Para invadir la matriz extracelular, las clulas malignas se separan del tumor primario se unen y degradan las protenas de la matriz extracelular circundante, que separa el tumor de tejido colindante. Degradando estas protenas, las clulas neoplsicas pueden moverse por la matriz extracelular y escaparse de sus lmites naturales establecidos durante el desarrollo embrionario. Cuando los cnceres de cabeza y cuello metastatizan, viajan comnmente a travs del sistema linftico a los ganglios linfticos del cuello. La investigacin de las condiciones necesarias para la metstasis del cncer han descubierto que uno de los acontecimientos crticos requeridos para el crecimiento de los tumores y la produccin de sus metstasis es el desarrollo de una nueva red de los vasos sanguneos. Este proceso de formar nuevos vasos sanguneos se llama angiognesis.

La angiognesis del tumor es la proliferacin de una red de vasos sanguneos que penetra en el tumor, le proporciona nutrientes, oxgeno y le retira los residuos. La angiognesis tumoral puede estar favorecida por las propias clulas cancerosas, capaces de producir molculas que envan seales al tejido normal circundante. Estas seales activan ciertosgenes en el tejido husped que responde con la sntesis de protenas que estimulan el crecimiento de nuevos vasos sanguneos. [editar]Teora

gentica de la metstasis

La transformacin de una clula tumoral en una clula tumoral metastsica implica cambios genticos transitorios o permanentes, que determinan la expresin de molculas con acciones que favorecen o protegen los mecanismos necesarios para la metstasis. Aparentemente, la duda que haba preocupado a los onclogos durante siglos ("Cmo consigue el cncer producir todos los complejos procesos necesarios para desarrollar una metstasis?") tiene una respuesta muy sencilla: no hace nada por s mismo. El cncer es un tejido alterado pero que conserva todos los genes propios, normales o mutados, por lo que puede aprovechar para metastatizar mecanismos celulares normales, que debieran haberse inactivado luego del nacimiento. Recientemente, en el 2004, investigadores del Instituto Tecnolgico de Massachussetts (MIT) descubrieron que un gen localizado en el cromosoma 7 cumple un papel central en la produccin y propagacin de metstasis a rganos distantes. La protena producida por este gen controla la reproduccin de tejidos embrionarios, pero normalmente se desactiva por completo una vez que el feto est ya formado. El responsable de esta conducta es un gen que sintetiza una protena llamada "twist", cuya funcin normal es encender y apagar a otros genes (o decirles cundo activarse y cundo no). Twist est muy activa en el desarrollo embrionario temprano, cuando dirige a los tejidos en formacin, ayuda a organizarlos y les indica hacia dnde tienen que migrar. Cumplida su misin, la protena twist "se duerme" y queda inactiva por el resto de la vida del individuo. Las investigaciones de 2004 demostraron que la protena derivada de este gen no existe en las clulas normales ni en el cncer primitivo, pero que est sumamente activa en los tejidos metastsicos. Si se desactiva el gen "marchoso" responsable de sintetizar twist en algunas clulas metastsicas y se inoculan luego en animales de experimentacin, estos desarrollan un tumor pero ninguna metstasis. Si el tejido se inyecta sin desactivar el gen, el animal desarrollar el tumor primitivo y una o varias metstasisLos estudios acerca del papel que cumple el gen Twist estn an en sus comienzos. Hace slo cuatro aos que se ha comprendido su funcin y, ms an, slo en un tipo de cncer (carcinoma de mama) y solamente en dos especies (los ratones y nosotros). El Dr.Robert Weinberg , descubridor del Gen Twist, afirma: "Hay muchos otros genes reguladores que tienen propiedades semejantes a las del Twist. Ellos juegan, sin duda alguna, roles similares e igualmente importantes en otros tipos de cnceres metastsicos" [editar]Metstasis

y tumor primario

Las metstatis tericamente deben corresponder siempre con un tumor primario, es decir un tumor que empez con una clula o clulas malignas en otra parte del cuerpo. Sin embargo, cerca del 10% de pacientes que se diagnostican tienen metstasis sin encontrar un tumor primario. Los estudios han demostrado que si la anamnesis simple no revela la fuente del

cncer (hemoptisis:cncer de pulmn, hematuria:cncer de vejiga), las pruebas de imagen complejas tampoco. En algunos de estos casos aparece ms adelante el tumor primario. El uso de la inmunohistoqumica ha permitido que los patlogos den una identidad a muchas de estas metstasis. Sin embargo las pruebas de imagen del rea afectada revelan solamente de vez en cuando un tumor primario. [editar]Diagnstico

de tumores primarios y secundarios

Las clulas de un tumor metastsico se parecen a las del tumor primario. Una vez que el tejido canceroso se examina al microscopio para determinar el tipo clular, un mdico puede decir generalmente si ese tipo de clula ha sido encontrado normalmente en la parte del cuerpo del cual la muestra de tejido fue tomada. Por ejemplo, las clulas del cncer de mama se parecen igual si estn encontradas en la mama o se han diseminado a otra parte del cuerpo. As pues, si una muestra del tejido tomada de un tumor en el pulmn contiene las clulas que se parecen a las clulas de la mama, se diagnostica que el tumor del pulmn es un tumor secundario o metastsico. Los cnceres metastsicos se pueden diagnosticar al mismo tiempo que el tumor primario, meses, o aos ms adelante. Cuando un segundo tumor se encuentra en un paciente que se ha tratado de cncer en el pasado, es ms posible que sea una metstasis que otro tumor primario. Cerca del 10% de pacientes con cncer, se diagnostican de un tumor secundario, pero no se puede hallar ningn tumor primario, a pesar de pruebas diagnsticas complejas. Los mdicos denominan al tumor primario desconocido u oculto, y dicen que el paciente padece de un cncer de origen primario desconocido o metstasis de origen desconocido. En casos raros (por ejemplo melanoma) no se encuentra ningn tumor primario incluso en la autopsia. Por lo tanto se piensa que algunos tumores primarios pueden desaparecer totalmente, pero deja sus metstasis detrs. [editar]Lugar

de las metstasis

Las localizaciones ms frecuentes de las metstis son los rganos ms irrigados por la sangre como son el cerebro, los pulmones, el hgado, los huesos y las glndulas suprarrenales. La excepcin a esta regla son los riones y el propio corazn, pese a que por sus cavidades pasan muchos litros de sangre al da. Tambin existe la tendencia de ciertos tumores a diseminarse en determinados rganos. Por ejemplo el cncer de prstata, aunque puede diseminarse en cualquier rgano, tiende a propagarse por los huesos. Igualmente el cncer de colon, lo hace en el hgado y el cncer de estmago en los ovarios en el caso de las mujeres, llamndose en este caso tumor de Krukenberg. Los cnceres que ms metastatizan son los cnceres ms frecuentes como el cncer de mama, el cncer de pulmn, el cncer colorrectal. [editar]Tratamiento

del cncer metastsico

Cuando el cncer ha producido metstasis, se puede tratar con quimioterapia, radioterapia, terapia biolgica, tratamiento hormonal, ciruga, o una combinacin de stos. La eleccin del tratamiento depende generalmente del tipo de cncer primario, del tamao, la localizacin de la metstasis, la edad, la salud general del paciente y

los tipos de tratamientos usados previamente. En los pacientes diagnosticados de metstasis de origen desconocido, sigue siendo posible tratar la enfermedad incluso cuando el tumor primario no puede ser localizado. Cuando un cncer presenta metstasis se encuentra en la fase o estadio ms avanzado (estadio IV). Algunos tumores como el cncer testicular y algunos linfomas pueden ser curables cuando se encuentra en enfermedad metastsica en la mayora de los casos.