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ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (AINES) CLASIFICACION: BSICOS Derivados de la Anilina: Paracetamol o acetaminofeno. Sulfonilidas: Nimesulida.

ENOLICOS Y CETONICOS: Alcanonas: Nabumetona Pirazolonas: dipirona Oxicanos: piroxicam Tenoxicam Meloxicam ACIDOS CARBOXILICOS Der. De acido benzoico: *Salicatos: acido acetilsaliclico diflusinal Der. Del cido antranlico (fenamatos): cido mefenmico y niflumico Talniflumato Clonixinato de lisina Der. De cidos alifticos Der. Del cido actico Der. Heteroalilaceticos: Diclofenac Ketorolac Der. Indolicos: Indometacina. Etodolac Der. Arilpropionicos: Ibuprofeno Naproxeno Flurbiprofeno Ketoprofeno

ASPECTOS FARMACODINMICOS Y TOXICOLOGICOS COMUNES. Mecanismo de accin:


Inhiben la actividad de las ciclooxigenas (efecto antiinflamatorio). La mayora de los aines inhiben competitivamente a la COX. cido acetilsaliclico es irreversible (acetila el sitio activo de la enzima, serina530 en COX1 y serina 516 en COX2)

La indometacina, el flurbiprofeno, y compuestos halogenados (cido meclofenamico) actun como - competitivos y despus como - irreversibles tiempo dependiente. La mayora de los AINES tiene una parte de su molcula una estructura espacial similar a la zona de las dobles ligaduras del 11-HPETE. Clasificacin de los AINES segn su grado de selectividad por las isoenzimas COX. Inhibidores selectivos de la COX 1: cido acetilsaliclico a bajas dosis (antiagregante) Inhibidores no selectivos de la COX: Acido acetilsaliclico a dosis antiinflamatorias Indometacina Piroxicam Tenoxicam Naproxeno Ketoprofeno Ibuprofeno Diclofenac Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2: Salicato Nimesulida Meloxicam. Inhibidores altamente selectivos de la COX 2: Celecoxib DuP697, MK 966.

Duracin del efecto


Depende de la dosis administrada, de su t1/2 de eliminacin y del tipo de inhibicin de COX.

Acciones farmacolgicas
Accin antiinflamatoria: Las PG son mediadores determinantes de los procesos inflamatorios, mantenindolo y sostenindolo. Algunos adems de inhibir a la cox, disminuyen la concentracin de RLO e inhiben la sntesis de leucotrienos. Los AINES inhiben la sntesis de PGno antagonizan su efecto. Accin analgsica: los cidos o bsicos son eficaces analgsicos en dolores leves a moderados. Los AINES no cambian la percepcin de otras modalidades sensoriales que no sean el dolor. No controla el dolor visceral, si el dolor crnico postoperatorio y el dolor derivado de procesos inflamatorio. Si el dolor deriva de u proceso inflamatorio importante son ms eficaces las drogas cidas Si el dolor es x traumatismos, x procesos degenerativos con escasa inflamacin o x otras causas los derivados de anilina = a cido. Los opiceos y los AINES se potencian entre s (x tener mecanismos diferentes) Accin antipirtica: x la inhibicin de las PG. En 1 paciente con fiebre, se produce vasodilatacin y sudoracin que determinan la perdida de calor. La temperatura vuelve en el mbito basal. Efectos a nivel del tubo digestivo: desde molestia gstrica hasta hemorragias severas o perforaciones gstricas o intestinales. Las PG tienen efectos gastroprotectores que no estn cuando se - su sntesis.

Factores q pueden potenciar el riesgo a complicaciones: Eventos digestivos previos, uso concominante de glucocorticoides, tiempo de tto (menos de 1 mes ms riesgo q el de ms de tres meses??), edad, estado previo de la mucosa gstrica, alcoholismo, droga utilizada. Influencia de la dosis, las vas de administracin y la forma farmacutica. Relacin dosis-riesgo. Se debe alcanzar el efecto mximo con dosis no demasiado altas. La va parenteral disminuye el riesgo y/o complicaciones digestivas. Este hecho puede explicarse por el atrapamiento inico.

Efectos a nivel vascular y plaquetario: Los AINES cidos - la agregacin plaquetaria x - la sntesis de TxA2 en las plaquetas. En el endotelio vascular se - la sntesis de PG2. Efectos a nivel renal: pueden producir insuficiencia renal aguda. Insuficiencia renal aguda. En situaciones fisiopatologicas las PG son importantes para el mantenimiento del flujo renal. Hay aumento de las concentraciones intrarrenales de angiotensina II, que produce 2 efectos a nivel renal: Vasoconstriccin: disminuyendo el filtrado glomerular y del flujo sanguneo renal. -Aumento de la sntesis de prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2, PGI2), antagonistas funcionales del efecto de ANGII. Se mantiene el filtrado con una disminucin del flujo sanguneo renal. La ANGII esta acoplada con prot. Gq-FLP que + la produccin de IP3 con aumento de Ca+ y la vasoconstriccin. La de la sntesis de PG vasodilatadoras por los AINES cidos, lleva a diversos grados de disminucin del filtrado (cuidado con ancianos en el verano) Nefropata por consumo de analgsicos: en pacientes que consumen en forma crnica, se describi cuadro de nefritis intersticial de diversa gravedad, llegando hasta la papilitis necrotizante y la insuficiencia renal. (10 aos o ms o consumo total de 3 Kg) Hipoxia prolongada de la mdula renal, debido a la inhibicin crnica de la sntesis de PGs vasodilatadoras. La COX, por su actividad de peroxidasa, puede originar metabolitos txicos apartir de los derivados de anilina. Efectos a nivel bronquial: por la inhibicin de la COX hay ms AA que se metaboliza por la va de 5-LOX. Hay leucotrienos que son bronco-constrictores, que puede llevar a pacientes asmticos a una crisis (asma sensible a la aspirina) Efectos sobre el tero. Riesgo fetal y neonatal: al disminuir las prostaglandinas por el uso de AINES se disminuye la motilidad uterina y retardo en el trabajo de parto. Primer trimestre de embarazo: malformaciones Perodo perinatal: Las PG mantienen el conducto arterioso permeable. Los AINES cidos inducen el cierre precoz del conducto. Es el riesgo del uso del AINE en el ltimo trimestre. ASPECTOS FARMACOCINETICOS COMUNES

Absorcin y biodisponibilidad: los AINES cidos tienen elevadas Bd cuando se los


administra x V O. Los compuesto de aluminio y bloqueantes H2 retardan la absorcin. Unin a protenas plasmticas los AINES posee una elevada fraccin unida a protena. Interacciones Sulfonilureas: son desplazadas por los aines de su U a la albmina, aumentando la potencia hipoglucemiante. Anticoagulante orales: idem anterior. Facilitan su salida hacia el hepatocito, en donde actan y se eliminan. Disminuye t1/2 con aumento de su efecto. Metotrexato: idem anterior. Eliminacin La mayora se biotransforman en el hgado. La minora por excrecin renal. Se secretan por el mecanismo sodio dependiente del tbulo proximal (diferentes efectos) Hiperuricemia: por competicin con la secrecin tubular de cido rico. Los salicatos y la fenilbutazonaa pueden tambin inhibir la reabsorcin del cido rico. Metotrexato: compiten por la eliminacin del antineoplsico, se genera toxicidad con riesgo para la vida. Si se tiene q combinar no deben ser Aines cido, se usa paracetamol, opiceos y glucocorticoide Tiazida y diurtico del asa: estos para actuar tiene que llegar a la luz tubular. Los AINES cidos compiten por la secrecin, pudiendo prolongar la duracin del efecto diurtico. T de eliminacin: hay diferencias entre los diferentes AINES cidos.

DISTINTOS AINES cido acetilsaliclico


Mecanismo de accin: Es un irreversible no selectivo de la COX. A bajas dosis se comporta como - selectivo de la COX-1 (x FC). El cido saliclico (AS), metabolito es un - reversible 4 veces menos potente con efecto preferencial sobre la COX-2. Con dosis de 0.3 a 2 gr. De ASS, la t1/2 de eliminacin del AS es una 8 a 16 veces mayor. Acciones y efectos del AAS y del AS: Analgesia: accin perifrica para dolores leves a moderados. Antipiresis: A dosis D. Teraputica se consigue de forma rpida. A D. Txicas puede producir fiebre medicamentosa. Antiagregacin plaquetaria: explicacin a.casi todo el ASS absorbido entra en contacto con las plaquetas en la vecindad de su sitio de absorcin y en la circulacin portal e inhiben irreversiblemente la COX plaquetaria., a las bajas dosis las concentraciones sistmicas de ASS y AS son muy bajas para inhibir la COX en otros tejidos. b. el endotelio recibe concentraciones muy baja de AAS porque su mayor parte fue desacetilada a AS. = la actividad de la COX endotelial se ve mucho menos afectadas. c. las plaquetas carecen de capacidad de sintetizar COX. d.= la produccin de TxA2 se encuentra virtualmente paralizada en las plaquetas afectadas, la de PGI2 endotelial no se ve casi afectada y se afectase recupera cuando desciende los niveles de AS. e. casi todas las plaquetas pasan a nivel portal en 2 horas que se necesitan para la absorcin de AAS. f.las clulas endoteliales tiene ncleo y pueden reemplazar la enzima irreversiblemente inhibida.

AAS se usa en a profilaxis secundaria del infarto agudo de miocardio y de accidentes cerebro vasculares tromboemblicos, prevencin de las reobstrucciones en ciruga vascular. Accin antiinflamatoria y analgsica en procesos reumticos, inmunitarios e inflamatorios y a nivel del tejido conectivo: pueden suprimir la clnica, manifestaciones objetivas (6 g/da en fiebre reumtica) Tambin pueden disminuir las reacciones antgeno anticuerpo y la liberacin de histamina inducida por antgenos. Otros usos: AAS inhibe el desarrollo de cataratas por la acetilacin de protenas del cristalino. Alteracin del equilibrio cido base: con dosis elevadas se observa alcalosis respiratoria que es compensada con prdida renal de bicarbonato, sodio y potasio. En intoxicaciones se ve alcalosis inicial con posterior acidosis metablica que termina en una acidosis respiratoria y metablica acompaada de deshidratacin por sudor, hiperventilacin y prdida renal de H2O. Efectos respiratorios: estimulan el centro respiratorio central de forma directa e indirecta (por aumento de la pCO2). En d. Teraputica aumenta el consumo de oxgeno y la produccin de CO2, por desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa. Como hay + CO2 se + la respiracin alveolar por lo que la tensin plasmtica de CO2 no vara. En dosis excesivas puede producir depresin bulbar, hipoventilacin, acidosis mixta, parlisis respiratoria central y colapso circulatorio. Efectos a nivel del SNC: altas dosis puede ocasionar convulsiones. , hipoacusia, tinnitus, psicosis y confusin. Efectos cardiovasculares: c/ dosis altas aumento del volumen plasmtico asociado a mayor gasto y trabajo cardaco y un descenso del hematocrito. Efectos en el tubo digestivo: molestias epigstricas, nauseas y vmitos. Anemia ferropnica por prdidas sanguneas sintomticas por materia fecal. Efectos a nivel renal: retencin de sodio y agua e insuficiencia cardiaca congestiva. Efectos uricosricos: dosis dependiente 1 a 2 g/da disminucin de la excrecin urinaria de urato se incrementan las de cido rico en plasma. 2 a 3 g/da no modifican la excrecin de uratos + de 5 g/da inducen uricosuria. Efectos sobre la sangre: antivitamina K y prolongan el tiempo de sangrado = no a pacientes con dficit de vit. K, hemofilia, hipotrombinemia y dao heptico importante. Cuidado con anticoagulantes orales e intervenciones quirrgicas. Efectos metablicos: desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa. Otros:

Efectos endocrinos: dosis altas x + hipotalmica, accionaran sobre la corteza suprarrenal con la consiguiente secrecin de esteroides. Efectos locales: irritacin de las mucosas, piel y destruccin de clulas epiteliales (accin queratoltica) Farmacocintica: Absorcin: V.O, el AAS se absorbe en estomago e intestino. Se detecta en sangre a los 30 min. Y alcanza el Cmax a las 2 hs. se usa mecanismo de difusin pasiva, como AS o ASS no disociado. El agregado de bicarbonato acelera la absorcin porque el AAS es poco soluble el agua. X al aumentar el pH, el AAS se disuelve, la fraccin no ionizada disminuye pero, al

aumentar la [ ] total de droga disuelta, la [ ] absoluta de droga no ionizada aumenta. Los factores que influyen en la absorcin son el pH gstrico, la vel. De desintegracin / disolucin del comprimido, el tiempo de vaciamiento gstrico y la superficie de la mucosa. Los alimentos retrasan la absorcin Distribucin: parte pasa a la circulacin como AS por a hidrlisis de estereasas a nivel GI y H. Unin a protenas del 80 al 90% Biotransformacin y eliminacin: la fraccin Bd. Es del 60% pero si se miden los salicatos totales es del 100%. La desacetilacin tiene lugar en varios + importante: mucosa intestinal, sangre portal y el hgado. Diagrama.

Aplicaciones teraputicas y dosis: Como antiinflamatorio, antipirtico y analgsico se usan dosis 325, 500 y 650 mg c/ 4 a 6 hs. en adultos y en dosis de 50 a 75 mg/kg/dia en nios, dividida en 4 a 6 tomas. Va de administracin oral, Para la profilaxis y tto. de tromboembolismos dosis de 40 a 325 mg/da. Preemclamsia e hipertensin en el embarazo por exceso de TxA2 60 a 100 mg/da. Reacciones adversas y toxicidad: Intoxicacin crnica: salicismo, cefaleas, zumbidos, hipoacusia, trastornos de la visin, etc. Intoxicacin aguda: trastornos a nivel del SNC y en equilibrio cido base. Segn los niveles sricos de salicatos: Leve: Moderadamente leve: Severa: Letal: Tratamiento: correccin de los sntomas y acelerar la eliminacin de los cidos

Sndrome de Reye: se puede producir en nios con fiebre de origen viral y que afecta al hgado y al SNC. Intoxicacin aguda con Paracetamol: Paracetamol N-acetil-benzoquinoneimina (NABQ) + Glutation

Sino el glutation disminuye el NABQ reacciona con componentes celulares llevando a la necrosis tisular ( H y R ) Con disponibilidad de glutation, las dosis txicas estn en el orden de los 10 a 15 g. y la dosis letal es el doble. Las dosis puede disminuir x aumentar la potencia txica: Tto. Con inductores enzimticos (aceleran la formacin de NABQ) Uso con drogas que consumen glutation. ( doxorrubicina, un antineoplsico) Alcoholismo (muerte con dosis de 4 g.) El tto. Es aportar grupos sulfhidrilos para facilitar la sntesis de glutation). Se usa NAcetilcistena por va intravenosa. Se tiene que dar antes de que aparezcan los sntomas ya que son irreversibles.