ANTIDEPRESSIVOS DE LIBERAO MODIFICADA: ESTUDOS COMPARATIVOS DOS MEDICAMENTOS COMERCIALIZADOS NO BRASIL.

ANTIDEPRESSIVES OF MODIFIED RELEASE: COMPARATIVE STUDIES OF MEDICINES COMMERCIALIZED IN BRAZIL. Hellen Karine STULZER 1*, Quetlen Aparecida SILVA1 & Walter STULZER Junior2
1

Laboratrio de Controle de Qualidade, Departamento de Cincias Farmacuticas, Centro de Cincias da Sade, email:hellen.stulzer@gmail.com Universidade Federal de Santa Catarina, Campus Trindade, 88040-900, Florianpolis, SC, Brasil. 2 Departamento de Cincias Farmacuticas, Universidade da regio de Joinville- UNIVILLE, Joinville, SC, Brasil
RECEBIDO: 06/06 ACEITE: 07/06

RESUMO: Os sistemas de liberao de frmacos so parte integrante da investigao farmacutica, sendo que a cada dia surgem no mercado novas formulaes que fazem uso desses sistemas. O presente trabalho tem como objetivo, comparar os medicamentos de liberao modificada disponveis no mercado brasileiro que so indicados para o tratamento da depresso. Palavras chaves: antidepressivos, liberao modificada, mercado brasileiro

ABSTRACT: Drug delivery systems became an integral part of pharmaceutical research, being that, each day new formulations appear in the market that makes use of these systems. The present work has with objective, to compare the medicines of modified release available in the Brazilian market that are indicated for the depression treatment. Key words: antidepressive, modify release, brazilian market

1 INTRODUO A depresso o mais comum dos distrbios afetivos, podendo variar desde uma condio muito branda, limtrofe com a normalidade, at uma depresso severa (psictica) acompanhada de alucinaes e delrios. No mundo inteiro, a depresso a

principal causa de incapacidade e morte prematura, devido aos sintomas apresentados por esta patologia (GUIMARES, 1993; VASCONCELOS, 1998; RANG et al., 2004). Apesar de ser mais comum em adultos, estudos populacionais brasileiros demonstram que cerca de 20% das crianas e adolescentes com idade entre nove e dezessete anos tm algum transtorno mental diagnosticvel. Em relao depresso especificamente, estudos americanos revelam que a doena atinja 0,9% das crianas em idade pr-escolar, 1,9% em idade escolar e 4,7% dos adolescentes (FREITAS, 2005). Segundo o ltimo relatrio da Organizao Mundial de Sade (OMS, 2001) a depresso mais comum no sexo feminino, estimando-se uma prevalncia do episdio depressivo em 1,9% no sexo masculino e 3,2% no feminino Os sintomas da depresso incluem componentes emocionais e biolgicos. Os sintomas emocionais so: aflio, apatia, pessimismo, baixa auto-estima, sentimentos de culpa, inadequao, feira, indeciso, perda de motivao. Os sintomas biolgicos so retardo do pensamento e da ao, perda da libido, distrbio do sono e perda do apetite (SILVA, 1997; RANG et al., 2004). As formas de tratamento da depresso podem ser agrupadas em medicamentosas e no medicamentosas. Na terapia medicamentosa, os antidepressivos, prescritos nas doses teraputicas, so extremamente teis em diferentes aspectos da depresso nos seus diversos graus de severidade (SILVA, 1997). O uso de frmacos com eficcia demonstrada em distrbios psiquitricos tornou-se disseminado a partir de 1950. Atualmente, cerca de 10 a 15% das prescries realizadas so destinadas a atender os processos mentais. Esta prtica reflete tanto a alta freqncia de distrbios psiquitricos primrios quanto ocorrncia de reaes emocionais quase inevitveis em pessoas portadoras de doenas clnicas. Alm disso, muitos frmacos utilizados para outras finalidades tambm modificam as emoes e a cognio, seja por parte de suas aes habituais ou por efeitos txicos da dosagem excessiva (SILVA, 1997.; AULTON, 2005).

1.1 Mecanismo de ao dos antidepressivos As diferenas na estrutura e na atividade aguda dos antidepressivos sobre os neurotransmissores e seus recepetores permite a diviso destes agentes em diversas classes (USP, 2000).

1.1.1 Antidepressivos tricclicos (TCA) A imipramina e a amitriptilina bem como seus derivados foram os primeiros antidepressivos bem sucedidos, que passaram a ser amplamente utilizados no tratamento da depresso desde o incio da dcada de 1960. Sua eficcia no alvio da depresso foi bem estabelecida, alm de constatada sua utilidade em diversos distrbios psiquitricos (GILMAN et al., 2003; RANG et al., 2004). Os antidepressivos tricclicos bloqueiam as bombas de recaptao de serotonina e noradrenalina, o que resulta em um aumento de neurotransmissores na fenda sinptica. Estes representam uma classe importante de antidepressivos de uso clnico, contudo, esto longe do ideal na prtica. Sendo a necessidade de frmacos que atuassem de forma mais rpida e confiavelmente com menos efeitos colaterais que levou a introduo de frmacos inibidores seletivos da captao de serotonina (FORLENZA et al., 2000; RANG et al., 2004).

1.1.2 Antidepressivos inibidores da monoaminoxidase (IMAO) Em 1951, a isoniazida e seu derivado isoproplico, a iproniazida, foram desenvolvidas para o tratamento da tuberculose. A iproniazida demonstrou ter efeitos de elevao do humor em pacientes com tuberculose. Em 1952, Zeller e colaboradores constataram que a iproniazida, em contraste com a isoniazida passou a ser utilizada para o tratamento de pacientes deprimidos. Historicamente, trata-se do primeiro antidepressivo inibidor da monoaminoxidase, moderno, clinicamente bem sucedido (GILMAN et al., 2003; RANG et al., 2004).

1.1.3 Antidepressivos inibidores seletivos da recaptao de serotonina (SSRI) Depois de dcadas de progresso limitado, surgiu uma srie de antidepressivos inovadores. A maioria, como o citalopram, a fluoxetina, a fluvoxamina, a paroxetina, a sertralina e a venlafaxina, consiste em inibidores da recaptao ativa da serotonina (5hidroxitriptamina, 5-HT) nas terminaes nervosas. Embora a eficcia dos agentes mais recentes no seja superior a dos mais antigos, sua relativa segurana e tolerabilidade levaram a sua rpida aceitao como antidepressivos, sendo a classe mais comumente prescrita (GILMAN et al., 2003; RANG et al., 2004).

1.1.4

Antidepressivos

inibidores

seletivos

da

recaptao

de

serotonina

noradrenalina (NDRI) Os inibidores da recaptao de serotonina - noradrenalina, algumas vezes chamados de inibidores de recaptao duais, bloqueiam a recaptao da serotonina [5HT] e da noradrenalina [NA], tais como os TCA, mas sem as propriedades bloqueadoras dos receptores 1-adrenrgicos, colinrgicos ou histamnicos, que contribuem para o perfil de efeitos colaterais dos TCA (GILMAN et al., 2003; RANG et al., 2004). 1.2 Formas farmacuticas orais de liberao modificada A grande maioria das formas farmacuticas orais de liberao modificada elaborada de modo que a liberao do frmaco ocorra lentamente, propiciando um prolongamento de sua ao. Elas apresentam grandes vantagens quando comparadas com as formas de liberao convencional, dentre estas destacam-se o controle da cintica de liberao (geralmente desejvel uma cintica de ordem zero), especificidade de ao, diminuio dos efeitos colaterais, simplificao dos esquemas posolgicos e maior conforto aos pacientes (ANSEL et al., 2000; LACHMAN et al., 2001; AULTON, 2005). Cada sistema de liberao objetiva eliminar as mudanas cclicas na concentrao de frmaco no plasma, observadas aps a administrao de um sistema de liberao convencional. Dessa forma, uma variedade de expresses foi utilizada para descrever esses sistemas: Liberao retardada indica que o frmaco no liberado imediatamente aps a administrao, mas um tempo depois (ANSEL et al., 2000; LACHMAN et al., 2001; AULTON, 2005). Liberao repetida indica que uma dose individual liberada regularmente logo aps a administrao, e uma segunda ou terceira doses so subseqentemente liberadas, em intervalos intermitentes. Geralmente contm dois tipos de doses, uma de liberao imediata e outra de liberao prolongada (ANSEL et al., 2000; LACHMAN et al., 2001; AULTON, 2005). Liberao sustentada indica uma liberao inicial de frmaco, suficiente para disponibilizar a dose teraputica logo aps a administrao, a qual seguida de uma liberao gradual do frmaco, por um perodo de tempo estendido (ANSEL et al., 2000; LACHMAN et al., 2001; AULTON, 2005).

Liberao controlada (LC) refere-se a formas farmacuticas que liberam o frmaco em uma velocidade constante e fornecem concentraes plasmticas que permanecem invariveis com o tempo (ANSEL et al., 2000; LACHMAN et al., 2001; AULTON, 2005). Entretanto, muitos dos termos utilizados para descrever as diferentes formas de

liberao vm da terminologia em ingls, como sustained release (SR), sustainded action (SA), prolonged action (PA), controlled release (CR), extended release (ER), timed release (TR), and long acting (LA). O presente trabalho tem por objetivo comparar o mecanismo de ao, forma farmacutica, via de administrao, apresentao, posologia, dose, efeitos anticolinrgicos, segurana cardiovascular, necessidade de alimentao, tempo de meia vida, excreo, efeitos sobre o citocromo P450, tipo de liberao e custos dos medicamentos antidepressivos de liberao modificada disponveis no mercado brasileiro, atravs de revises bibliogrficas. Sendo eles, AnafranilSR (Cloridrato de clomipramina), Efexor XR (Cloridrato de venlafaxina), Wellbutrin SR (Cloridrato de bupropiona), Paxil CR (Cloridrato de paroxetina) e Prozac DuraPac (Cloridrato de fluoxetina)

2 MATERIAL E MTODOS Os dados foram coletados do dicionrio de Especialidade Farmacuticas (DEF) 2006/2007, Dicionrio Teraputico Guanabara ano 2005/2006, livros e monografias fornecidas pelos respectivos laboratrios dos frmacos.

3 RESULTADOS E DISCUSSES QUADRO 1. PERFIL DOS MEDICAMENTOS EM ANLISE.

Nome comercial Mecanismo de ao Forma farmacutica Administrao Apresentao Bupropiona Wellbutrin SR NDRI Comprimidos Via oral Fluoxetina Prozac Durapac SSRI Cpsulas com cobertura entrica Via oral Venlafaxina Efexor XR SSRI Cpsulas Via oral Paroxetina Aropax/Paxil CR SSRI Comprimidos revestidos Via oral Clomipramina Anafranil SR TCA Comprimidos revestidos Via oral

Posologia

Dose Efeitos anticolinrgicos Segurana cardiovascular Alimentao (necessidade) Tempo vida Excreo

Caixas com 30 Caixas com 14 Caixas com 14 Caixas com 20 Caixas com 20 comp. de 150 caps. de 90 mg caps. de 75 mg comp. de 20 comp. de 75 mg mg mg 2 comp/dia 1 1 1 caps/dia pela 1 comp/dia pela 1 caps/dia pela pela manh e 1 caps/semana manh ou manh ou noite noite pela manh ou noite noite noite 150 mg 2x/dia 90 mg 75 mg 1x/dia 20 mg 1x/dia 75 mg 1x/dia 1x/semana + + + + + Sim Com ou sem 21 horas Urina Sim Com ou sem 100-300 horas Urina Hipertenso Sempre com 15 horas 87% urina Sim Com ou sem 15-20 horas Urina Sim Com ou sem 21-31 horas 2/3 urina e 1/3 fezes CYP2D6

CYP 286 CYP2D6 CYP2D6 CYP2D6 Efeitos sobre citocromo P450 Sustentada Prolongada Sustentada Controlada Sustentada Tipo de liberao Fontes: Bula norte-americana, PDR-USA (2001); Zaman (2000); Keltner (1996); Nota: NDRI (inibidores de recaptao de dopamina/noradrenalina); SSRI (inibidores seletivos da recaptao de serotonina) e TCA (antidepressivo tricclico), Cada +, equivalem a cerca de 10 % de incidncia.

O quadro 1 apresenta o perfil comparativo dos medicamentos analisados, dentre estes, o Anafranil SR o nico classificado como antidepressivo tricclico, ou seja, atua bloqueando as bombas de recaptao de serotonina e noradrenalina, resultando em mais neurotransmissores disponveis na fenda sinptica. O Wellbutrin SR pertence classe dos inibidores de recaptao de dopamina/noradrenalina. O Efexor XR, o Paxil CR (no Brasil comercializado com o nome de Aropax) e o Prozac Durapac so classificados como inibidores seletivos da recaptao de serotonina. A tecnologia associada modificao da liberao de frmacos, ou outras substncias bioativas, a partir de preparaes farmacuticas sofreu um incremento notrio nas ltimas dcadas na tentativa de maximizar as vantagens inerentes s formas farmacuticas de liberao modificada (LOPES et al., 2005). Dessa forma existem

diversas maneiras de se promover uma liberao diferenciada de frmacos, porm a maioria envolve a seleo de um agente apropriado capaz de controlar a liberao do frmaco, sustentar a ao teraputica ao longo do tempo e/ou de liberar o frmaco a nvel de um determinado tecido ou rgo alvo (ANSEL et al., 2000; LACHMAN et al., 2001; AULTON, 2005; LOPES et al., 2005). Em relao forma farmacutica, verificou-se que Anafranil SR e Aropax/Paxil CR se apresentam como comprimidos revestidos, enquanto o Wellbutrin SR como comprimidos convencionais. O Efexor XR

comercializado na forma de cpsulas e o

Prozac Durapac uma formulao constituda de cpsulas com revestimento entrico, o qual previne a dissoluo dos pellets contidos no seu interior at que se tenha atingido um segmento do trato gastrintestinal. Todas as formulaes so administradas via oral. O sistema de liberao dos medicamentos analisados foi, liberao sustentada para o Anafranil SR, Efexor XR e Wellbutrin SR o que indica uma liberao inicial de frmaco, suficiente para disponibilizar a dose teraputica logo aps a administrao, sendo seguida de uma liberao gradual do frmaco por um perodo de tempo estendido. O Paxil CR tem liberao controlada, onde a liberao do frmaco ocorre a uma velocidade constante e fornece concentraes plasmticas que permanecem invariveis com o tempo. O Prozac Durapac tem liberao prolongada, sendo que a vantagem mais evidente a simplificao do esquema posolgico, j que se diminui consideravelmente o nmero de administraes. A terminologia em ingls apresentada na embalagem se mostrou coerente com exceo para o Efexor XR e o Prozac

Durapac que adotam

outras denominaes, porm no esclarecidas pelos respectivos laboratrios. A administrao do Anafranil SR, Efexor XR e Paxil CR so de 1 vez ao dia, sendo que o Anafranil SR deve ser administrado somente noite. O Wellbutrin SR deve ser administrado 2 vezes ao dia e o Prozac Durapac 1 vez por semana. Em relao aos efeitos cardacos o Efexor XR o nico dentre os medicamentos que pode causar hipertenso, sendo este tambm administrado sempre associado a alimentos. Todos os medicamentos analisados apresentam efeitos sobre alguma das enzimas que fazem parte do chamado sistema citocromo P450. A via de excreo de todos os medicamentos pela urina com exceo do Anafranil medicamentos.

SR que excretado pelas fezes

alm da urina. Os efeitos anticolinrgicos foram em torno de 10 % para todos os

Os efeitos adversos observados para os medicamentos analisados esto descritos na tabela 1. Os medicamentos apresentam efeitos adversos similares, sendo que a diferena consiste na porcentagem de cada efeito adverso apresentado. O Efexor XR apresentou maior ndice de nuseas e vertigem, para a ansiedade, o medicamento que apresentou maior proporo do efeito entre os pacientes foi o Prozac Durapac. A sonolncia e astenia apresentaram ndices muito prximos com exceo do Wellbutrin SR. Os efeitos adversos, boca seca, agitao e constipao foram observados somente para o Anafranil SR e o Wellbutrin SR. TABELA 1. EFEITOS ADVERSOS DOS DIFERENTES MEDICAMENTOS.

Medicamento/ Efeito adverso (%)

Wellbutrin SR

Prozac Durapac

Efexor XR

Aropax CR

Anafranil SR

Ansiedade 5 12 6 Nusea 12 23 37 Sonolncia 3 13 23 Diarria 6 12 8 Astenia 2 12 12 Vertigem 11 10 19 Boca seca 5 Agitao 5 Constipao Fonte: Bula norte- americana, PDR-USA; Zaman (2000); Keltener (1996)

3 22 23 12 15 13

11 18 23 6 12 14 6 7 4

O valor dos medicamentos em reais citados na tabela 2 foi cotado em farmcias na cidade de Florianpolis SC durante o ms de novembro de 2006, sendo que o valor mais acessvel em relao ao custo dirio, foi para o Prozac Durapac o qual tem um custo dirio de R$ 1,11. TABELA 2. CUSTO DOS MEDICAMENTOS ANALISADOS.
Valor (R$) Embalagem Custo dirio (R$) WellbutrinSR 86,47 5,77 Prozac Durapac 109,55 1,11 EfexorXR 116,28 8,30 Aropax/ Paxil CR 137,0,9 6,85 Anafranil SR 44,26 2,22

Nota: valores expressos em reais referentes ao ms de novembro de 2006, na cidade de Florianpolis SC. Cada embalagem contm as unidades de comprimidos/cpsulas apresentados no quadro 1, sendo esse valor de acordo com a posologia indicada no tratamento convencional.

O tempo de meia vida, tabela 3, para todos os medicamentos de liberao modificada superior a sua respectiva forma farmacutica de liberao convencional. Entre os medicamentos de liberao modificada, todos possuem tempos de meia-vida entre 15 e 30 horas, enquanto o Prozac Durapac possui uma meia-vida de 100 a 300 horas, justificando a sua administrao semanal.

TABELA

3.

COMPARAO

ENTRE

OS

TEMPOS

DE

MEIA

VIDA

DOS

MEDICAMENTOS DE LIBERAO MODIFICADA E SUA RESPECTIVA FORMA FARMACUTICA CONVENCIONAL

Medicamento Tempo 1/2 vida Medicamento Tempo 1/2 vida Wellbutrin SR 21 horas Wellbutrin 15 horas Prozac Durapac 100-300 horas Prozac 72-96 horas Efexor XR 15 horas Efexor 8 horas Aropax CR 15-29 horas Aropax 9-13 horas Anafranil SR 21 horas Anafranil 15 horas

4 CONCLUSES Diante do estudo realizado, observou-se que os antidepressivos de ao modificada apresentam diferenas significativas em relao posologia, efeitos adversos, custos entre outros. Devido ao sistema de liberao modificada estes medicamentos apresentam vantagens teraputicas em relao s formulaes convencionais, no entanto devem ser utilizados em casos de real necessidade e sempre com acompanhamento mdico.

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