ANTIBITICOS: TETACICLINAS, CLORANFENICOL E ANLAGOS.

TETRACICLINAS

As tetraciclinas so antibiticos produzidos por diversas espcies de Streptomyces, e algumas so semissintticas. So assim denominadas por causa de sua estrutura qumica, apresenta em comum um sistema de quatro anis (a, b, c e d) unidos linearmente com seis carbonos em cada anel, alm de possuir importantes stios de ligaes: sistema -dicetona posio (11 e 12), enol ( posio 1 e 3) e carboxamida ( posio 2) A. (Fig. 1).

Figura 1. Tetraciclina Estes antibiticos foram dos primeiros com um espectro largo.
Tetraciclina, aureomicina e terramicina so produzidos por espcies do gnero Streptomyces.

A primeira tetraciclina foi descoberta em 1948 e recebeu inicialmente o nome de aureomicina, devido colorao dourada do fungo produtor; mais tarde foi denominada clortetraciclina. A segunda tetraciclina descoberta foi a terramicina (aluso feita ao estudo de microorganismos produtores de antibiticos em amostras de solos provenientes de vrias partes do mundo), em 1950, e posteriormente denominada oxitetraciclina. A elucidao da estrutura qumica bsica deste

antibitico permitiu confirmar a semelhana entre eles e a obteno da tetraciclina, em 1953. A partir da iniciou-se a procura de derivados semissintticos, os quais no apresentam diferenas significativas no aspectro da ao, porm, de modo geral, apresentam melhor caracterstica farmacodinmica e menor toxicidade. Os seguintes derivados, ento, surgiram: demeclocilina (1957), rolitetraciclin (1958), metaciclina e limeciclina (1961), doxiciclina (1962), minociclina e laurociclina (1966). As molculas mais usadas como agentes teraputicos na veterinria pertencem ao grupo das tetraciclinas, tendo sido registados elevados valores de consumo na Europa (DANM AP, 2006), nomeadamente em Portugal onde foram utilizadas cerca de 40 toneladas (animais de produo e companhia) s no ano de 2006 (IN FARME D, 2007). Estes valores compreendem-se pelo fato de estarmos perante frmacos economicamente vantajosos e serem considerados de largo espectro, pois tem atividade no s em diferentes gneros bacterianos como tambm em alguns protozorios (Chopra e Roberts, 2001).

ASPECTO DE AO So classificadas como antibiticos de largo espectro de ao antimicrobiana. As tetraciclinas atuam sobre bactrias Gram (+) (exceto lactamases positivos), alguns organismos Gram (-) incluindo Brucella sp.,leptospira sp., Bordetellas sp.,Borrelia sp.,Mycoplasma sp., Rickettsia sp., Chlamydia sp. e Coxiella sp. Sua atuao limitada pela disseminada resistncia plasmdeomediada.

MECANISMO DE AO As molculas pertencentes famlia das tetraciclinas ou glicilciclinas so antibacterianos conhecidos por inibirem a sntese proteica em clulas procariotas, eucariotas e ate mesmo em mitocndrias isoladas (Duewelhenke e Krut et al., 2007), ligando-se aos ribossomos ( que nos microorganismos so constitudos das subunidades 30 e 50s, enquanto os animais superiores possuem subunidades de 40

e 60s). Estes antibiticos ligam-se subunidades 30s dos ribossomos dos microrganismos, impedindo que o RNA transportador ( RNAt) se fixe ao ribossomo e, com isto, a sntese proteica inibida. Embora as tetraciclinas tenham maior afinidade pela subunidade 30s do ribossomo microbiano, podem ligar-se tambm subunidade 40s do ribossomo dos animais superiores, explicando algumas reaes adversas que ocorre com o uso teraputico. So antibiticos bacteriostticos. Tetraciclinas, em relao ao tempo de meia vida no organismo (t), podem ser divididas em tetraciclinas de ao curta, mdia e longa. Assim, clortetraciclina, oxitetraciclina e tetraciclina so drogas de ao curta com tempo de meia vida igual a 6, 8 e 9 h, respectivamente. Demeclociclina uma droga de ao mdia (12 h) e, por fim, doxiciclina, minociclina e tigeciclina so drogas de ao longa com tempo de meia vida superior a 15 h. Devido aos parmetros farmacocinticos no muito favorveis e resistncia apresentada por diversas linhagens bacterianas, a clortetraciclina e a oxitetraciclina no tem sido mais prescrita para tratamento de infeces em humanos em diversos pases.

RESISTNCIA BACTERIANA A resistncia adquirida medida principalmente por plasmdeos, que reduzem a captao das tetraciclinas pela clula bacteriana; algumas bactrias podem tambm ser induzidas a sintetizar enzimas que inativam o antibitico.

CARACTERISTICAS FARMACOCINTICAS As tetraciclinas podem ser administradas tanto por via oral, sendo absorvidas no trato digestivo, so absorvidas incompletamente aps a administrao oral, sendo alta sua concentrao do trato gastrintestinal, prejudicando a flora normal bacteriana do intestino, como por vias parenterais. A injeo intramuscular provoca dor local. Considerando os parmetros farmacocinticos para as

tetraciclinas utilizadas na clnica mdica, somente a tigeciclina no administrada por via oral, sendo oxitetraciclina, doxiciclina e minociclina administradas tanto por via oral, quanto por via parenteral. Em relao absoro, doxiciclina e minociclina so bem absorvidas pelo organismo e alguns autores tm atribudo uma completa absoro desta ltima. J clortetraciclina, oxitetraciclina e tetraciclina so caracterizadas por uma m absoro, principalmente aps a ingesto de alimentos. Como exemplo, a absoro da clortetraciclina est na faixa entre 25 e 30%. A porcentagem da droga que no absorvida cresce medida que a dose aumentada, sendo que a maior parte da absoro ocorre no estmago e no intestino delgado superior. A presena de alimentos no trato digestivo pode prejudicar a absoro das tetraciclinas administradas por via oral, com exceo de monocclicas e dixiciclina. As tetraciclinas formam quelatos insolveis com o clcio, magnsio, zinco, ferro e alumnio. A presena de leite e derivados, as preparaes vitamnicas, os anticidos e os catrticos podem reduzir a absoro da tetraciclina. As concentraes plasmticas mximas so alcanadas cerca de 1 a 3 horas aps a administrao oral. Todas as tetraciclinas, exceto a monocclica e a doxiciclina, so excretadas na sua forma ativa pela urina ou, menor proporo, pela bile (sofrem o ciclo ntero- heptico). A filtrao glomerular o processo responsvel pelo mecanismo de excreo renal destes antibiticos.

TOXICIDADE e EFEITOS ADVERSOS As tetraciclinas causam irritao tecidual. Este efeito pode provocar manifestaes gastrointestinais (nuseas, vmitos, diarria), quando administrado por via oral, e quando administrados por via intramuscular ou subcutnea, dor no local da injeo. J a administrao IV, pode causar hipotenso e arritmias cardacas por quelar ons clcio. Isso especialmente considervel em eqinos. So (com exceo da doxiciclina) potencialmente nefrotxicas e devem ser evitadas se a funo renal estiver comprometida. Superinfeco por Candida

albicans ou Staphylococcus aureus pode ser uma complicao posterior ao tratamento com as tetraciclinas. Embora seja de toxicidade relativamente baixa, danos no fgado foram encontrados em mulheres grvidas que tinha utilizado estas drogas e foi descoberto que as mesmas inibem o crescimento dos ossos e dentes do feto e infantes. No devem ser usados como anestesia por metoxifluorano porque pode ocorrer insuficincia renal aguda. Pode ocorrer em animais jovens o amarelamento dos dentes. Sendo a provvel causa formao de um complexo tetraciclina-fosfato de clcio no esmalte da dentina. Podem inibir a sntese protica em mamferos levando ao catabolismo e ao desenvolvimento de azotemia ou lipidose heptica.

CLORANFENICOL E ANALOGOS A literatura registra milhares de antibiticos, dos quais muitos so de origem microbiana. Em 1947 foi isolada a substncia do micro organismo Streptomyces nenezuelae, mais tarde foi obtido por sntese em escala industrial. So antibiticos de largo espectro de ao que agem inibindo a sntese proteica dos microorganismos sensveis. A resistncia bacteriana mediada por plasmdeos. H resistncia cruzada entre o cloranfenicol e outros antibiticos, como os macroldeos e aslincosamidas.

Figura 2 : Estrutura de Clorafenicol.

PROPRIEDADES FARMACOLGICAS disponvel na forma oral (palmitato), intravenosa (succinato) e tpica. hidrolisado no trato digestivo antes de ser absorvido, atingindo pico srico em 1 a 2 horas. Penetra na maioria dos fluidos orgnicos, incluindo os lquidos pleural, peritoneal e sinovial. Atinge no liquor a metade da concentrao plasmtica na presena ou no de inflamao das meninges. Por ser lipoflico, alcana no parnquima cerebral concentrao at 9 vezes maior que a do plasma.

conjugado no fgado e secretado pelos rins. Somente 10 a 20% da droga ativa secretada pelos rins. Apenas pequena quantidade da droga ativa eliminada na bile.

MECANISMOS DE AO E RESISTENCIA Se liga a subunidade 50s do ribossomo, inibindo a sntese protica da bactria, tendo assim ao bacteriosttica, no afeta significativamente os ribossomos das clulas humanas que so substancialmente diferentes. A resistncia pode ser adquirida atravs de plamdeos ou alteraes de permeabilidade droga. Mais frequentemente, a resistncia determinada pela produo de uma enzima, acetiltransferase ou nitrorredutase, que inativa o composto. Ou seja, produzida pela existncia na bactria da enzima acetiltransferase do cloranfenicol, produzida do gene cat. Este gene espalhado de estirpes resistentes para no resistentes atravs de plamdeos trocados nas trocas sexuais bacterianas. A acetiltransferase do cloranfenicol usa a acetil- CoA (acetil coenzima A, uma molcula com grupos acetil, importante na gerao de energia) para transferir dois grupos acetil para os grupos hidrxido do cloranfenicol, impedindo-o de se ligar ao ribossomo e portanto neutralizando a sua ao antibitica. INDICAES E CONTRA INDICAES

Tem sido usado no tratamento de infeco por enterococos resistentes vancomicina.

Indicado no tratamento de rickettsioses ou erlickiose. Pode ser utilizada nas salmoneloses, principalmente na febre tifide. contra indicado ou exige maior ateno nos casos de:

Insuficincia heptica e renal - O uso deve ser desestimulado. Gravidez e lactao - Deve ser evitado. No deve ser usado tambm nas infeces banais, devido possibilidade de aparecimento de acidentes graves. Nos indivduos com histria de hipersensibilidade ao medicamento. No perodo de gravidez, desde o incio at o momento do parto. No recm-nascido, pelo perigo de sndrome cinzenta. Na mulher que amamenta devido s possibilidades de efeitos txicos sobre o lactente.

EFEITOS COLATERAIS Reaes de hipersensibilidade como erupo macular ou vesicular

acompanhada ou no de febre so incomuns. Nuseas, vmitos, alterao no paladar, diarria e irritao anal podem ocorrer durante administrao oral. Estudos demonstraram que potencialmente cancergeno . Uso em bebs deve ser reduzido ao absolutamente essencial, porque pode causar sndrome do bebe cinzento, com vmitos, diarria, hipotermia e cor da pele acinzentada; uma condio fatal em 40% dos casos. muito eficaz, podendo, se administrado em grandes concentraes provocar choque txico.

CONCLUSO

A medicina veterinria tem tambm, papel importantssimo no controle do aparecimento de resistncia cruzada aos antibiticos de uso veterinrio e humano. Dessa maneira, deve ser bastante criterioso o uso dos antibiticos utilizados nas diversas espcies animais, principalmente naqueles de consumo humano, como bovinos, sunos e aves, e que possam tambm introduzir resistncia cruzada aos antibiticos de uso humano. Deve-se evitar o uso de antibiticos (imipenm, monopenem, aztreonam, vancomicina, quinupristina/dalfopristina, linezolida,

cefalosporinas e quinolonas de ltima gerao) utilizados principalmente em infeces hospitalares ou em outras infeces com comprovada resistncia, em animais de produo, quer seja individualmente ou para lotes de animais em forma de raes comerciais teraputicas ou como promotores do crescimento, ou ainda indiscriminadamente em animais de companhia. Portanto o uso racional de antimicrobianos e a pesquisa cada vez maior de novos grupos so fundamentais para o controle da resistncia bacteriana.

REFERNCIAS BIBLIOGRAFICAS WEBSTER,Cynthia R.L. (traduo e reviso tcnica Fabiano A. CadIoli.et al). Farmacologia Clnica So Paulo: Roca, 2005. AHRENS, Franklin A. Farmacologia veterinria. Porto Alegre: Artes Mdicas, 1997. SPINOSA, Helenice de Souza; SILVA, Lima Grniak; MARIA Martha Bernardi. Farmacologia aplicada medicina veterinria. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006. ANDRADE, Silvia Franco. Manual de teraputica veterinria. 3.ed. So Paulo: Roca, 2008. CARTER, G.R. Fundamentos de bacteriologia e microbiologia veterinria. com capitulos de G. Willam Claus, Yasuko Rikihisa; traduo, Andre Roberto Vac, et.al. So Paulo: Roca, 1988. http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=69 19/11/2012 acessado em

http://www.veterinariosnodiva.com.br/books/Farmacologia-uso-frequenteVeterinaria.pdf Acessado em 19/11/2012

FACULDADE ANHANGUERA DE DOURADOS MEDICINA VETERINRIA

Leandro Gomiero da Silva

RA:3226009489

Farmacologia

DOURADOS MS NOVEMBRO 2012

Leandro Gomiero RA: 3226009489 Tassia M. Bevilaqua RA: 1061112220 Joyce Bairros RA: Valdivino Jose RA:3234539974 Fabiana Minhos RA:

Tetraciclinas Cloranfenicol e anlogos

Trabalho apresentado como requisito para avaliao da Disciplina de Farmacologia do Curso de Medicina Veterinria oferecido pela Faculdade Anhanguera de Dourados, sob a orientao da Prof. Mrcia Amaro Marquetti.

DOURADOS MS NOVEMBRO- 2012