Angina en relacin con 5-fluorouracilo

El tratamiento con 5-fluorouracilo en pacientes oncolgicos es una prctica habitual. Son conocidos sus efectos secundarios sobre la mdula sea, la piel y las mucosas. Menos predecible es su cardiotoxicidad, que puede llegar a ser letal. Sus manifestaciones incluyen angina, arritmias, infarto, insuficiencia cardaca y shock cardiognico. Se ha especulado mucho sobre los mecanismos implicados en esta toxicidad, que an no han sido definitivamente establecidos. Con los datos actuales, todo apunta a un efecto metablico comn con el desencadenado en la isquemia cardaca por enfermedad coronaria. El 5-fluorouracilo (5FU) es un antineoplsico, conocido desde 1957, anlogo sinttico de la pirimidina, que se degrada celularmente a varios nucletidos, que inhiben de forma potente y competitiva la timidilato sintetasa, provocando un estado de deplecin de la timina capaz de detener la transcripcin nuclear y la translocacin ribosmica. Los efectos citotxicos estn mediados tambin por la incorporacin de trifosfato de fluorodeoxiuridina al ADN y 5fluorouridina al ARN. Ha sido empleado sobre todo en el tratamiento de adenocarcinomas de origen gastrointestinal, de mama y de prstata, en el cncer de clulas escamosas de cabeza y cuello y en los tumores ginecolgicos. Es conocida la cardiotoxicidad de distintos compuestos usados en el tratamiento de los pacientes oncolgicos: doxorrubicina, con cambios ultraestructurales en relacin con la dosis acumulada; ciclofosfamida, con dao miocrdico a altas dosis; cisplatino y radioterapia, de forma infrecuente, pero con posible sinergismo con otros agentes. La cardiotoxicidad del 5FU se ha descrito como angina, con o sin cambios en el electrocardiograma (ECG), infarto agudo de miocardio, induccin o empeoramiento de arritmias ventriculares y supraventriculares, y depresin miocrdica potencialmente reversible, anloga a la que se observa con las antraciclinas. Sin embargo, sus efectos secundarios cardacos son menos conocidos para los clnicos que aquellos sobre las mucosas, la piel y la mdula sea. CASO CLINICO Se trata de un varn de 69 aos cuyo nico antecedente clnico destacable era el diagnstico, 3 meses antes, de un adenocarcinoma de sigma, en estadio IV, con infiltracin de la vejiga y el retroperitoneo, y metstasis hepticas y en la suprarrenal derecha. Se le practic reseccin y colostoma definitiva, indicndose tratamiento con cisplatino y 5FU por el servicio de oncologa. El paciente recibi una primera dosis y otra 6 das despus. Aproximadamente a las 12 h de recibir esta ltima, acudi al servicio de urgencias por un episodio de dolor torcico opresivo, no irradiado, sugerente de angina, con disnea y cortejo vegetativo. En la exploracin fsica no se detectaron soplos ni roces en la auscultacin cardaca, ni signos de disfuncin ventricular. No se encontraron alteraciones significativas en la radiografa de trax. En el ECG se observ ritmo sinusal, con supradesnivelacin de segmento ST en V5-V6 mayor de 1 mm, y menos acusado en I, II, V3-V4, y ondas T picudas y simtricas en las mismas derivaciones. Se trat al paciente con nitroglicerina sublingual, con mejora clnica instantnea y normalizacin del segmento ST e inversin completa de ondas T en las mismas derivaciones. Posteriormente sufri nuevo episodio de dolor torcico con idnticos cambios en el ECG, cuadro que se control por completo con nitroglicerina intravenosa. El paciente ingres con diagnstico de angina inestable, bajo tratamiento habitual. La analtica ordinaria no puso de

manifiesto alteraciones significativas en el hemograma, equilibrio hidroelectroltico, funcin heptica o renal, ni en los marcadores de lesin miocrdica. Con la sospecha diagnstica de angina vasoespstica, ante los cambios elctricos y su comportamiento, se solicit coronariografa, que revel un rbol coronario sin lesiones, con volumen y contractilidad segmentaria normales en la ventriculografa. Bajo tratamiento mdico con nitroglicerina y antagonistas del calcio, el paciente permaneci asintomtico. En el ECG slo persistan alteraciones inespecficas de la repolarizacin. Se discontinu la terapia con 5FU, y el paciente recibi una nueva dosis de cisplatino das despus de la coronariografa, sin incidencias. Desde el punto de vista cardiolgico, continu asintomtico, hasta su fallecimiento 7 meses despus por su proceso oncolgico. DISCUSION Se sabe poco sobre la variabilidad individual de la farmacocintica del 5FU en el husped y las clulas tumorales. El 80% de la degradacin es heptica y el 20% se elimina por rin. La mucosa gastrointestinal, la piel, el cerebelo y el miocardio tienen captacin selectiva. La clnica aparece en la gran mayora de los casos en las primeras 72 h del tratamiento, y usualmente no ms tarde de los primeros 3 ciclos, lo que descarta la necesidad de una dosis acumulada. Suele consistir en angina con cambios isqumicos en el ECG; tambin con ECG normal, y con menos frecuencia se manifiesta como infarto, arritmias, insuficiencia cardaca o shock. Los sntomas son altamente reproducibles si se reinicia el tratamiento. En general no se alteran las enzimas miocrdicas. Cuando se realiza una ecocardiografa puede detectarse disfuncin de ventrculo izquierdo global, o a veces regional, que se recupera en el plazo aproximado de una semana, como en el aturdimiento miocrdico. La coronariografa y la biopsia endomiocrdica suelen ser normales. Se ha hablado de dao sobre las clulas endoteliales con efecto mximo en los primeros 3 das de tratamiento, lo que coincide con el curso clnico, y de potencial formacin de trombo reversible aadida. Parece evidente que el vasoespasmo por s slo no explicara todas las alteraciones posibles, ni los hallazgos histopatolgicos de dao parcheado difuso observados en los pacientes que fallecieron por shock. Debe existir un fallo celular (mitocondria, metabolismo de cidos nucleicos, protenas estructurales, canales inicos) que provoque disfuncin miocrdica, sin evidencias de necrosis y semejante al aturdimiento miocrdico postisqumico. En resumen, la existencia de distintos mecanismos y posibles factores predisponentes hace muy difcil identificar a los pacientes con mayor riesgo a desarrollar estos efectos secundarios. Se necesitaran estudios ms amplios para identificar estos factores de riesgo. Dado el amplio uso del 5FU, parece prudente recomendar que se realice un ECG basal, e incluso ecocardiografa en caso de antecedente de cardiopata. No se recomienda iniciar el tratamiento en caso de infarto reciente, angina inestable, arritmias malignas o insuficiencia cardaca severa. Resulta fundamental estar atentos a la aparicin de sntomas cardacos o alteraciones en ECG, para interrumpir el tratamiento y evitar complicaciones ms severas. En caso de cardiotoxicidad, el tratamiento es fundamentalmente sintomtico, con nitroglicerina, antagonistas del calcio o incluso inhibidores de la ECA. No debe reintroducirse el 5FU, pues es altamente probable que se reproduzcan los sntomas.