Astenia en cncer avanzado y uso de psicoestimulantes La astenia es el sntoma ms frecuente en enfermos con cncer avanzado y probablemente, el que ms influye

en la calidad de vida del paciente oncolgico ya que interfiere en su actividad fsica y social. En la mayor parte de los casos el tratamiento es sintomtico. Hay un inters creciente en el uso de psicoestimulantes para el tratamiento de astenia. Metilfenidato y modafinilo son dos psicoestimulantes que han sido ya probados en estudios controlados en astenia del paciente con cncer avanzado, encontrndose eficaces, particularmente en pacientes con estados ms avanzados, muy cansados. Es posible encontrar factores fsicos y psicolgicos que pueden inducir astenia como anemia, infeccin, alteraciones de tipo endocrino o metablico, algunos frmacos, alteraciones del ciclo sueo vigilia o depresin, en los que se puede plantear una lnea de actuacin especfica. Dentro de estas opciones de tratamiento en los ltimos aos ha cobrado inters el soporte hematolgico para paliar el componente de la astenia debido a la anemia. En la mayor parte de los casos tan slo es factible plantear un tratamiento sintomtico y de soporte que incluye estrategias farmacolgicas y no farmacolgicas. Entre estas ltimas hay algunas que han mostrado cierto beneficio clnico: mejorar la calidad del sueo, apoyo psicolgico y terapias complementarias como yoga, es beneficioso el ejercicio, tanto durante como despus del tratamiento para el cncer. Se pueden contrarrestar los efectos del tumor y la toxicidad del tratamiento sobre la capacidad fsica. Entre los frmacos corticoides,progestgenos, inhibidores selectivos de la acetil-colinesterasa (como donezepilo), simpaticomimticos (midrodina), testosterona, talidomida y psicoestimulantes (metilfenidato). Los corticoides como la prednisona o la dexametasona se han usado con frecuencia, si bien la evidencia que avala su eficacia es escasa. Entre los tratamientos de tipo hormonal, los progestgenos muestran una actividad muy limitada. Estudiso mostraron que 460 mg diarios de acetato de megestrol tienen un efecto beneficioso en los niveles de actividad despus de 10 das de tratamiento El donezepilo es un inhibidor selectivo de la acetilcolinesterasa, que se emplea en la enfermedad de Alzheimer. Este frmaco actuara incrementando la actividad colinrgica central, que paliara la insuficiencia vegetativa por disminucin de la produccin colinrgica y adrenrgica perifrica de los pacientes con astenia y cncer avanzado. El hipogonadismo (niveles de testosterona bajos) parece ser frecuente en pacientes con cncer avanzado y se asocia con alteraciones del nimo, astenia y anorexiacaquexia. La testosterona en forma de parches transdrmicos o gel pudiera ser una opcin.

La talidomida es inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF alfa) y modula las interleuquinas. Bruera y col en su estudio sobre caquexia afirman que la talidomida puede tener tambin beneficio para astenia en cncer. Recientemente se ha publicado un estudio randomizado, controlado con placebo, sobre el tratamiento de astenia por cncer con ginseng americano, una sustancia obtenida de la raz de la planta herbcea Panax quinquefolium con propiedades estimulantes fsicas y mentales. No se encontraron diferencias significativas, si bien se observ cierta actividad con adecuada tolerancia a dosis de 1000-2000 mg diarios. USO DE PSICOESTIMULANTES EN EL TRATAMIENTO DE LA ASTENIA EN EL CNCER AVANZADO Los psicoestimulantes son frmacos capaces de estimular la conducta, por un mecanismo que implica la reduccin del umbral de los sistemas de alerta o vigilia, de modo que el individuo se encuentre en situacin de responder con ms facilidad o prontitud a los estmulos exgenos y endgenos. la cafena, est muy extendido en la poblacingeneral. Acta bloqueando los receptores de adenosina promotores del sueo. Metilfenidato y modafinilo que actan incrementando los niveles de dopamina en el sistema nervioso central. La dopamina tiene un rol importante en los sistemas mesolmbico y mesocortical, los cuales estn en relacin con la motivacin y la atencin. Estos efectos son mediados por los receptores dopaminrgicos. El metilfenidato bloquea estos receptores en distintas reas cerebrales y el modafinilo acta inhibiendo los transportadores de dopamina en reas cerebrales especficas que regulan el ritmo sueovigilia. Las indicaciones aprobadas para metilfenidato son dficit de atencin e hiperactividad en nios y adolescentes y narcolepsia, y las del modafinilo, somnolencia diurna en pacientes con narcolepsia, trastornos del sueo por turnos de trabajo y apnea obstructiva del sueo con somnolencia excesiva residual a pesar del uso ptimo de presin positiva continua. Su uso fuera de indicacin est extendido en oncologa, para tratar distintos sntomas como desnimo cuando el pronstico de vida es menor de 3 meses, somnolencia por opioides, delirium hipoactivo, secuelas en nios tratados con quimioterapia por cnceres infantiles (principalmente tumores cerebrales y leucemia linfoide aguda) y astenia.

Los psicoestimulantes estn contraindicados cuando hay antecedentes de enfermedades cardiovasculares como hipertensin severa, arritmias y angor, enfermedades psiquitricas tipo ansiedad, agitacin, psicosis y adicciones, epilepsia, hipertiroidismo y glaucoma de ngulo estrecho. El modafinilo no tiene contraindicacin en hipertiroidismo ni glaucoma.

Tambin est contraindicado su asociacin con simpaticomimticos como los inhibidores de monoamino oxidasa (IMAO) por el riesgo de crisis hipertensivas. En general, son frmacos bien tolerados. Los efectos secundarios ms frecuentes con metilfenidato son inquietud, insomnio y sequedad de boca, si bien la proporcin de pacientes que abandona el tratamiento por este tipo de efectos es muy escasa. Respecto al modafinilo se describen efectos secundarios similares, aparte de cefalea y mareo. La hiporexia es un efecto secundario muy infrecuente. El metilfenidato es el psicoestimulante ms estudiado para tratar astenia por cncer. Sin embargo, el modafinilo podra presentar algunas ventajas como menor excitabilidad, menor fenmeno de tolerancia y mnimo potencial de abuso (al no actuar directamente sobre los receptores dopaminrgicos y hacerlo en reas especficas). Existen tres presentaciones de metilfenidato, una de liberacin inmediata Rubifen (5 y 10 mg) y dos de liberacin sostenida Concerta (18, 36 y 54 mg) con una duracin de 10 a 12 h, y Medikinet (20,30 y 40 mg), con una duracin de 8 h. Del modafinilo existen comercializadas dos, Modiodal de 100 y 200 mg. El tratamiento medio diario es ms econmico con metilfenidato que con modafinilo. Para el alivio de astenia en cncer, la dosis inicial de metilfenidato es de 5 mg dos veces al da, en la maana y al medioda con el fin de evitar interferir en el sueo, teniendo en cuenta que su semivida es de 2-4 h. Dosis superiores a 30 mg diarios no han aportado beneficio. Para el modafinilo, la dosis inicial es de 100 mg, una vez al da en la maana, con una semivida en torno a las 12 h. Al igual que con el metilfenidato, a partir de ah se puede realizar un ajuste individual. Con el modafinilo es habitual aumentar la dosis hasta los 200 mg diarios para encontrar la mxima eficacia. En definitiva se encontrron eficaces, particularmente en pacientes con estados ms avanzados, muy cansados. Estos datos son preliminares y an insuficientes para sentar indicacin, pero el clnico que atiende a pacientes con cncer avanzado debera estar familiarizado con su uso, pues podran serfuente de alivio cuando fallan otros recursos. Son frmacos bien tolerados y aunque tienen un perfil bastante similar, disponer de varios psicoestimulantes permite tener alternativas cuando uno de ellos falla o est contraindicado.

El primer paso en el tratamiento de la astenia en el paciente oncolgico es la identificacin de posibles factores contribuyentes, potencialmente reversibles, como dolor, alteraciones emocionales (ansiedad o depresin), anemia, malnutricin, frmacos administrados, abuso de alcohol u otras sustancias o comorbilidades no relacionadas con el cncer, como los trastornos endocrinolgicos (por ejemplo, hipotiroidismo, hipogonadismo o insuficiencia suprarrenal), infecciones, cardiopatas, patologa pulmonar, renal, neurolgica o gastrointestinal. Por otra parte, es recomendable informar al paciente acerca de las causas y evolucin esperable de los sntomas. Aunque en un subgrupo de los superviventes puede persistir un grado de astenia que interfiera con las actividades diarias, la mayora de los pacientes experimentan una progresiva mejora y recuperan sus niveles normales de energa. Tambin puede ser til adoptar una serie de medidas generales, como la planificacin previa de las actividades, estableciendo prioridades en funcin de los recursos energticos, o la realizacin de actividades de ocio que favorezcan la distraccin (por ejemplo los juegos, la msica o la lectura). Tratamiento farmacolgico Agentes eritropoyticos Varios estudios han demostrado que su administracin como tratamiento de la anemia en pacientes oncolgicos reduce la necesidad de transfusiones y mejora la calidad de vida, disminuyendo los niveles de astenia. No obstante, ante la publicacin en los ltimos aos de datos controvertidos sobre su seguridad, se recomienda considerar el ndice riesgo/beneficio individual antes de plantear su utilizacin y restringir su uso a pacientes en tratamiento con quimioterapia con intencin no curativa. Psicoestimulantes Los psicoestimulantes proporcionan sensacin de bienestar, disminuyen la astenia y potencian la atencin. Poseen la ventaja de su rpido efecto, aunque tambin pueden provocar efectos secundarios, como insomnio, euforia o labilidad emocional. El metilfenidato es el agente empleado con ms frecuencia, aunque su uso sigue siendo controvertido por la heterogeneidad de los resultados obtenidos en los diferentes estudios(17-21) y posibilidad de efectos secundarios, como ansiedad o disminucin del apetito. Sin embargo, algunos ensayos han mostrado resultados favorables cuando se administra en pacientes con astenia persistente tras la finalizacin del tratamiento(21,22). El modafinilo ha demostrado ser superior a placebo en el tratamiento de pacientes en tratamiento con quimioterapia y que presenten astenia severa, mientras que no se ha observado beneficio en aquellos pacientes con astenia leve o moderada(23). Tambin ha mostrado resultados prometedores en superviventes con astenia persistente, por lo que podra valorarse su administracin en este escenario. Antidepresivos Dos estudios han evaluado el papel de la paroxetina, un inhibidor selectivo de la captacin de serotonina, en el tratamiento de la astenia relacionada con el cncer sin objetivarse beneficio respecto a placebo tras 8 semanas de tratamiento(24,25), a pesar de obtenerse mejora de la sintomatologa depresiva. Estos resultados sugieren la participacin de distintos mecanismos en el desarrollo de la astenia y la depresin.

Tambin se han realizado ensayos clnicos con bupropion, un inhibidor selectivo mixto de la recaptacin de noradrenalina y dopamina, evidencindose mejora de la astenia tras 2-4 semanas de terapia(26,27). Sin embargo, la evidencia sobre su eficacia en supervivientes es limitada. Corticoesteroides La administracin de corticoesteroides puede mejorar la calidad de vida y reducir la astenia en pacientes con cncer en estadios avanzados(28), actuando probablemente a travs de la inhibicin de citoquinas proinflamatorias. La dosis y el tipo de corticoesteroide ideal en estos casos no est bien establecida, aunque en la mayora de los ensayos se utilizan 20-40 mg al da de prednisona o su equivalente. Provocan un efecto rpido que suele durar entre 2 y 4 semanas, no recomendndose su empleo durante periodos ms prolongados dado el riesgo de efectos adversos. Otros El uso de progestgenos, como el acetato de megestrol, se ha asociado con una disminucin de la astenia y un aumento del apetito y de la sensacin de bienestar en pacientes con cncer avanzado(29). Sin embargo, cuando se realiza un anlisis combinado de los resultados de diferentes estudios no se evidencia beneficio respecto a placebo(21), por lo que actualmente no se aconseja su uso para el tratamiento de la astenia en la prctica clnica habitual. Se han publicado recientemente datos prometedores sobre el extracto de guarana (Paullina cupana) en el tratamiento de la astenia de pacientes con cncer de mama en trata miento con quimioterapia, perfilndose como una alternativa eficaz, poco txica y de bajo coste(30). Otros frmacos, como la L-carnitina o el donezepilo tambin han sido evaluados, sin mostrar un claro beneficio en el control de la astenia. b.- Tratamiento no farmacolgico Ejercicio fsico Actualmente representa la alternativa no farmacolgica ms avalada(31,32) por la evidencia cientfica. El ejercicio fsico moderado, practicado regularmente, puede reducir la ansiedad y la depresin, mejorar la imagen corporal y aumentar la tolerancia a la actividad fsica. Aunque no existe una conclusin firme sobre el tipo de ejercicio ms(33) efectivo (aerbico y/o resistencia), su frecuencia o intensidad, generalmente se recomienda realizar un ejercicio aerbico moderado, durante 20-60 minutos de 3 a 5 veces por semana, y ejercicios de resistencia, con 3 series de 8 a 12 repeticiones por ejercicio, practicados 2 o 3 veces por
semana(34). No obstante, debe limitarse la actividad fsica en pacientes frgiles o con patologa cardiorrespiratoria, y aconsejarse precaucin en aquellos con metstasis seas, trombopenia, anemia o infecciones activas. Terapias psicosociales Se han investigado una amplia variedad de intervenciones psicosociales, que pueden agruparse en terapias de apoyo grupal, psico-educacional o cognitivo-conductual(35-37). A pesar de la herogeneidad de las medidas evaluadas, los resultados de diferentes estudios sugieren que este tipo de intervenciones benefician al paciente con cncer mejorando la astenia (35,36). Sin embargo, los resultados de un reciente estudio(37) muestran que la terapia cognitivoconductual no aporta un beneficio adicional sobre el ejercicio fsico en el tratamiento de la astenia del paciente oncolgico. Otras estrategias no farmacolgicas incluyen yoga, pilates, meditacin, terapia del sueo o soporte nutricional(38).