SINDROME ISQUEMIA REPERFUSION

Dr. Patricio Torres Guzmn, patotorreschile@gmail.com

El Sndrome Isquemia Reperfusin es un fenmeno no demasiado conocido aun en medicina veterinaria de pequeos animales, no obstante su conocida importancia clnica en medicina humana. Este cuadro corresponde a la activacin de una verdadera cascada de fenmenos fisiopatolgicos y bioqumicos desencadenados por la falta de irrigacin (isquemia) o disminucin significativa de sta (hipoperfusin) por un periodo de tiempo no suficiente para llevar a la necrosis del tejido afectado, seguido de una restauracin de la perfusin, lo que permite la activacin de estas cascadas metablicas y la distribucin de sus metabolitos en todo el organismo produciendo una serie de efectos altamente perjudiciales y potencialmente letales en el paciente afectado. En el presente resumen haremos una revisin de los mecanismos implicados en la gnesis de este sndrome , los cuadros clnicos ms frecuentemente presentados en clnica de pequeos animales y las posibilidades de manejo clnico y/o teraputico del SIR. Bastante conocido son las consecuencias de la Isquemia sobre los tejidos, fundamentalmente debidas a la hipoxia, anoxia y acumulo intracelular de metabolitos txicos producto de la activacin de la va glicoltica y activacin de vas metablicas intracelulares que pueden llevar a la muerte clular . La resistencia de cada tejido a la anoxia es muy variada dependiendo de mltiples factores, como: metabolismo, dependencia del oxigeno, edad de las clulas, etc. . Las clulas menos resistentes son las cerebrales en las que solo 5 minutos de anoxia producen serios daos y hasta la muerte de ellas, debido justamente es que estas clulas son absolutamente dependiente del oxigeno y de la glucosa para su metabolismo energtico. Entre los tejidos ms resistentes se encuentran los msculos y huesos, por presentar menor tasa metablica y posibilidades de efectuar gliclisis en ausencia de oxigeno, as estos tejidos pueden soportar una a dos horas de anoxia sin llegar a la necrosis. En estado intermedios entre estos extremos se encuentran las vsceras (hgado, rin, pncreas, etc. ) y mucosas que soportan anoxia entre 20 y 30 minutos. Mucho menos conocidos son las consecuencias de la Reperfusin del flujo sanguneo en un tejido que a sufrido isquemia, al volver a llegar oxigeno se activan una serie de vas metablicas dependiente de Oxigeno, especialmente la va de catabolismo de las purinas y que se haban bloqueado por la falta de este elemento, produciendo una acumulacin de Hipoxantina, ya que las enzimas que degradan este metabolito hasta cido rico (xantino oxidadas) son dependiente de oxigeno. El paso a gran velocidad de la Hipoxantina y a Xantina y luego a acido rico, debido a la gran concentracin de sustrato acumulado, genera una gran cantidad de agentes oxidantes altamente reactivos derivados del oxigeno, que los mecanismos antioxidantes presentes en los tejidos no alcanzan a neutralizar con la rapidez necesaria, produciendo estos agentes dao en las membranas celulares (peroxidacin lpidica), afectando el metabolismo y la estructura de las

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clulas llevndolas a la muerte, e iniciando una cascada metablica que puede producir graves alteraciones en la homeostasis del paciente. Esta fenmeno esta explicado en la Fig 1.

. Fig. N1: Efectos de la Isquemia y posterior Reperfusin en la va metablica de las Purinas Los agentes oxidantes derivados del metabolismo del oxigeno, son: Ion Super Oxido: O2 Ion Hidroxilo: OH

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Todos estos agentes presentan electrones libres de gran energa que interactan con las membranas celulares produciendo entre otros daos: peroxidacin lpica, desintegrando la bicapa lpidica de las membranas celulares, daando las protenas estructurales y las respectivas bombas ionicas, dao mitocondrial con alteraciones en la sntesis de protenas, dao en el material gnetico (ADN y ARN ), liberacin de depsitos de calcio intracelular y muerte celular.

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Agua Oxigenada: H2O2

Los neutrofilos y macrfagos activados utilizan como principal arma anti bacteriana y anticelular estos agentes reactivos derivados del oxigeno destruyendo las membranas celulares. Esta capacidad de causar este dao no solo es privilegio de los metabolitos del oxigeno sino de todos los llamados radicales libres, como son algunos de los metabolitos del acido araquidnico, producto de la activacin de las fosfolipasas en el proceso inflamatorio adems de los metabolitos del oxigeno. Tambin se generan en gran cantidad estas especies reactivas producto de la accin de agentes fsicos y qumicos sobre el organismo tales como: radiaciones ionizantes, txicos e incluso algunos frmacos (ej. citostticos) Es necesario aclarar que, al vivir en un ambiente oxigenado, los seres vivos desarrollaron de manera adaptativa mecanismos anti oxidantes capaces de neutralizar de manera eficiente estos agentes reactivos que se estn produciendo permanentemente en la respiracin celular, los procesos catablicos y en los cuadros de destruccin celular e inflamacin. Los ms potentes agentes antoxidantes son: la vitamina E, y algunas enzimas como la Glutatin peroxidasa, la Superoxido dismutasa y Catalasas, y algunos metabolitos como el Glutatin reducido. De tal manera que el dao por estress oxidativo se produce cuando la produccin de estos radicales libres, supera la capacidad de los mecanismos neutralizadores presentes.

La Reperfusin de un tejido isqumico, no solo produce dao en el rgano afectado, sino que al pasar el flujo sanguneo por el tejido afectado transporta los descritos metabolitos a todo el organismo produciendo efectos en distintos rganos lejanos como el pulmn, corazn, hgado, SNC, etc. , produciendo entre otros efectos: una masiva migracin y activacin de neutrfilos al torrente sanguneo, estimulando al mismo tiempo la expresin de protenas de adhesin para polimorfo-nucleares en los endotelios vasculares, esto determina una masiva migracin de PMN al extravascular, especialmente en pulmn, produciendo edema inflamatorio en el tejido interticial con activacin del metabolismo del ac. Araquidnico y su consecuente produccin de prostaglandinas, prostaclininas y tromboxanos, mediadores de la inflamacin que no solo atraen ms clulas pro-inflamatorias, sino que producen modificaciones del endotelio como aumento de la permeabilidad capilar y salida de plasma al intersticio, pavimentacin lecucocitaria, y aumento de la diapdesis, etc. Alguno de estos mediadores inducen vasoconstriccin, , agregacin plaquetaria y trombosis microvascular. Los PMN activados sufren un estallido respiratorio produciendo a su vez gran cantidad de agentes oxidativos, con destruccin por peroxidacin lipdica de membranas celulares, y las consecuente desintegracin de clulas, liberacin y activacin de enzimas lisosomales (elastasas, colagenasas, proteasas, etc.) las que adems de destruir las protenas locales, viajan por el torrente sanguneo produciendo efectos en mltiples rganos. Los principales efectos clnicos de esta cascada oxidativa e inflamatoria sistmica se pueden resumir en:

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Aumento Permeabilidad vascular : edema inflamatorio, hipovolemia, hipotensin, Shock

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Acidosis Metablica producto de la hipoperfusin prolongada Sndrome de Coagulacin Intravascular Diseminada por secuestro de plaquetas y activacin de la cascada de coagulacin. Depresin miocrdica con produccin de arritmias y manifestaciones de insuficiencia cardiaca aguda, que puede llevar a muerte sbita. Edema Pulmonar por atrapamiento masivo de PMN en el intersticio del pulmn y generacin de un cuadro de insuficiencia respiratoria aguda conocido como. Distress respiratorio del adulto o Pulmn de Shock, y la consecuente hipoxemia lo agrava la acidosis metablica producto de la disminucin de la oferta de oxigeno para la respiracin celular.

Todo lo anterior puede fcilmente desencadenar una falla multi-orgnica progresiva y llevar a la muerte al paciente por acumulacin de dao metablico. Los cuadros clnicos que cursan con el SIR en clnica de pequeos animales son numerosos, entre los ms frecuentes e importantes encontramos: Resucitacin Cardio Cerebro Pulmonar (RCCP) en caso de paro cardiaco, Sndrome Dilatacin/Vlvulo Gstrico, Reperfusin por tratamiento del Shock hipo-volmico (hemorrgico, parvo virus, etc), Trombo-embolismo arterial, Torsin mesentrica, Torsin uterina, Hernia Diafragmtica, TEC, Trauma medula, reimplantacin o trasplante de rganos, obliteracin temporal temporal de arterias y uso de torniquetes en ciruga, etc. El manejo clnico del SIR tiene como elemento ms importante la prevencin de la Reperfusin abrupta del tejido isqumico o hipo-perfundido, para evitar la masiva produccin y liberacin al torrente sanguneo de los radicales libres generados durante la re-oxigenacin, y de esta manera permitir que los agentes naturales antioxidantes los neutralicen. Para lo anterior se requiere realizar una detorsin lenta y gradual de los rganos que presentan torsin o dilatacin excesiva , o una Reperfusin controlada de los tejidos afectados por trombosis arterial, o una restitucin lenta de la volemia, para permitir una re-oxigenacin controlada y una consecuente produccin limitada de agentes oxidantes. Adicionalmente se puede tericamente actuar en cuatro frentes teraputicos y se han utilizado tanto en estudios experimentales como en ensayos clnicos un gran cantidad de drogas de los cuales vamos solo citar los ms significativos 1. Control de la produccin de RL derivados del Oxigeno: esto implica bloquear algunas de las vas de produccin como por ejemplo con Alopurinol, un inhibidor de la xantino oxidasa utilizado con xito para el tratamiento de la gota en las personas, se han realizado estudios experimentales que muestran efectos muy positivos cuando se administran previo a la isquemia, pero los resultados en cuadros clnicos tanto en humanos como en animales no son muy consistentes. Las dosis recomendadas en la literatura son de 10 a 25 mg/kg QID.

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2. Inhibicin de la Activacin y Migracin de PMN: Tambin en este caso el uso de

corticoides antes de la injuria isqumica muestra resultados positivos, pero no as los estudios clnicos humanos a animales. Las drogas y dosis ms utilizadas son: Dexametasona 6-15 mg/Kg. I/V, Prednisona: 20 mg/Kg. I/V, Prednisolona (SDC): 10-30 mg/Kg, I/V, Hidrocortisona (SC): 20-30 mg/Kg, I/V 3. Atrapamiento de los RL en el torrente sanguneo: Para esto se utilizan los denominados Escavenger, pero deben ser colocados en infusin rpida entre 1 a 5 minutos post reperfusin para atraparlos cuando aun estn en la sangre antes que difundan hacia los tejidos. Los ms citados son : MANITOL (1-2 ml/kg en bolo) y Dimetil Sulfoxido (DMSO) en una solucin al 25% en suero salino a razn de 2 ml/Kg en infusin rpida. Estos han mostrado una buena respuesta tanto en modelos experimentales como clnicos, pero el uso de DMSO a sido totalmente restringido en medicina humana por haberle detectado efectos pro-cancergenos en estudios experimentales en ratas. En medicina veterinaria aun no se prohbe su utilizacin, solo recomendndose precaucin en su operacin.

4. Aumentar la capacidad antioxidante del organismo: Para esto se preconiza la

administracin de: Vitamina E hasta 1/2 hora post Reperfusin en dosis de 10-50 ug/Kg. I/M, Vitamina C que permite la restauracin de la capacidad antioxidante de la vitamina E y por ser hidrosoluble puede ser administrada I/V, aunque recientemente su utilidad esta siendo fuertemente discutida por actuar en altas dosis como pro-oxidante en condiciones de isquemia. Los estudios clnicos tampoco son muy concluyentes en relacin a su utilidad aunque en estudios experimentales si muestran beneficios. El uso de enzimas como la superoxidodismutasa (SOD) y Catalasas mostraron exclelentes resultados experimentales administrado antes de la injuria isqumica, pero no en ensayos clnicos ya que su vida media es apenas de 6-8 minutos, adems es de alta costo y provoca reacciones anafilcticas.

En conclusin debemos rescatar como los elementos ms significativos para manejar el SIR, la Reperfusin Controlada, el uso de Atrapadores y Antioxidantes (Vitamina D y C) y por supuesto el control y monitoreo de las manifestaciones respiratorias y cardiovasculares del sndrome.

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