ATIVIDADE DE PATOLOGIA DIABETES

Caso 1 Pedrinho, 12 anos, portador de diabetes, no entende porque tem que errar injees dirias de insulina. Seu tio de 62 anos portador de diabetes tambm consegue ter a glicemia de jejum de 110mg apenas com dieta alimentar e exerccios fsicos. O mdico explicou que sua capacidade de produo de insulina se esgotou, baseando-se nos nveis baixos de peptdeo c. Ento: 1. Diferenciar diabetes tipos I e II; 2. Descrever o processo de produo e secreo de insulina, identificando os diferentes tipos de clulas envolvidas; 3. Identificar o processo de sntese protica, utilizando como exemplo a insulina, destacando os locais a nvel celular onde ocorre cada etapa; 4. Compreender o papel da dosagem de peptdeo c no diagnstico do diabetes mellitus tipo I; 5. Diagnosticar o diabetes mellitus atravs da glicemia de jejum; 6. Correlacionar o papel da orientao alimentar (dieta) e do exerccio fsico no tratamento da diabetes; 7. Explicar de forma completa os mecanismos imunolgicos envolvidos no diabetes;

RESPOSTAS: Questo 1: O Tipo 1 (insulino - dependente), uma doena auto-imune: as clulas do sistema imunolgico agridem as clulas produtoras de insulina destruindo-as, resultando na diminuio ou cessao da produo de insulina. As pessoas com este tipo de diabetes precisam aplicar injees dirias de insulina, para controlar a doena, que em geral se inicia na infncia ou na adolescncia. O Tipo 2 (no insulino-dependente), que atinge entre 80% e 90% dos diabticos, ocorre na grande maioria dos casos entre os adultos. Neste tipo de diabetes a produo de insulina pelo pncreas normal, mas os tecidos do corpo se tornam resistentes ao da insulina, impedindo a absoro da glicose pelo organismo, elevando, assim, a taxa de acar na corrente sangunea. Quando a quantidade de insulina se reduz muito, o paciente precisa tomar injees de insulina (tanto do Tipo 1 como do Tipo 2 ), em geral duas ou mais vezes por dia, de modo a equilibrar a taxa de glicose no sangue. As causas do diabetes infelizmente ainda no so conhecidas. Estudos recentes revelam que h uma maior incidncia de fatores hereditrios no diabetes tipo 2. Verifica-se tambm maior incidncia da disfuno em pessoas obesas e em pessoas de vida sedentria. Embora a obesidade no conduza obrigatoriamente doena, verifica-se que mais de 80% dos casos de diabetes tipo 2 apresentam sobrepeso ou obesidade. Est provado que o excesso de peso, principalmente em pessoas que possuem histricos familiares de diabetes tipo 2, aumenta

significativamente o risco de surgimento desta disfuno. O diabetes tipo 1 pode conduzir ao estado de coma, devido a nveis de glicose muito altos (hiperglicemia) ou muito baixos (hipoglicemia). Esse tipo de diabetes pode tambm provocar deficincia de crescimento e desenvolvimento do jovem, alm das complicaes de longo prazo que aparecem entre os no insulino-dependentes. Isto pode ocorrer tambm no Tipo 2.

Questo 2: A secreo de insulina estimulada por substratos energticos metabolizveis pela clula B pancretica, sendo a glicose o secretado mais importante. A glicose transportada pelo interior da clula B por uma protena integral de membrana denominada Glut 2 aps entrar na clula B fosforilase glicose-6- fosfato (G-6-P) por 2 enzimas a hexorquinase IV (Glicoquinase) de baixa afinidade e a hixoquinase 1 de alta afinidade. Entretanto a enzima de alta afinidade fortemente inibida pela glicose -6 fosfato ou em melhor grau, pela frutose -1-6 difosfato, o que transfere para a glicoquinase o papel preponderante na fosfolizao de glicose nas clulas B. Esse mecanismo funciona como vlvula de segurana, permitindo a formao de glicose-6- fosfato em concentrao fisiolgicas e suprafisiologicas de glicoquinase papel fundamental na regulao do fluxo glicolitico e portanto na secreo de insulina. Portanto, na secreo de insulina, o que caracteriza essa enzima como o sensor da glicose nas clulas secretoras de insulina. O destino preferencial de G-6-P na clula B a glicose. Menos de 10% da G-6-P vai para a via da pentose fosfato e, alm disso, as enzimas da sntese de glicognio apresentam atividade baixa B. O piruvato desidragenase (PDH). Subsequentemente, acetil- Co1 entra no ciclo de Krebs levando a um aumento de nicotinamida adenina dinucleotideo ( NADH) e flavina adenina dinucleotideo (FADH). O metabolismo de glicose gera ATP e a frao ATP/ATP aumenta no citoplasma. Essa relao aumentada provoca o fechamento dos canais de potssio e a consequente despolarizao da membrana celular que abre canais de clcio,sensveis a voltagem. O aumento do influxo de clcio para a clula B resulta em despolarizao suplementar de membrana plasmtica e desencadeamento do processo exocitotico.

Questo 3: O processo de sntese protica chamado traduo do cdigo gentico, ou seja, colocar a informao gentica numa linguagem em que a clula compreenda. Ocorre da seguinte forma: O RNA mensageiro passa para o citoplasma onde ir ligar-se subunidade de um ribossomo; o ribossomo cobre dois cdons (seqncia de trs bases nitrogenadas) e cada cdon liga-se o anticdon especifico de um RNA transportador e o aminocido que est lidado extremidade CCA do RNAt se liga ao outro aminocido do RNAt, ou seja, ocorre uma ligao peptdica entre os dois aminocidos dos RNAts na subunidade maior do ribossomo, ento o ribossomo ou RNAm se deslocam (se o RNAm ligar-se subunidade menor de um ribossomo solto no citoplasma, o ribossomo move-se, mas se o RNAm ligar-se subunidade menor de um ribossomo que est na parede do reticulo endoplasmtico rugoso, o RNAm move-se), onde o primeiro cdon descoberto e o cdon seguinte coberto. Neste ocorre o mesmo processo j citado, ento isso ocorre at chegar ao cdon terminal (o ultimo cdon do RNAm) e ento formou-se nesse processo uma cadeia de aminocidos, que a protena. Vale

lembrar que o processo acaba no cdon terminal, porque ele no tem um anticdon correspondente, cessando o processo e acabando o processo de sntese protica. A sntese de protenas um processo rpido, que ocorre em todas as clulas do organismo, mais precisamente, nos ribossomos, organelas encontradas no citoplasma e no retculo endoplasmtico rugoso. Esse processo pode ser dividido em trs etapas: A Insulina sintetizada em quantidades significativas somente em beta pilhas no pncreas. Desde Que uma protena ou uma estrutura do polipeptdeo sintetizado como a maioria outras de protenas atravs da transcrio e da traduo de ADN em correntes do mRNA e do cido aminado ou em correntes do polipeptdeo. Depois Disso a protena submete-se a mudanas estruturais para conseguir seu formulrio final. Etapas na sntese da insulina A insulina mRNA traduzida como um nico precursor chain chamou o preproinsulin. Depois Disso a remoo de seu peptide de sinal durante a insero no segundo estmago endoplasmic gera o proinsulin. Proinsulin consiste em trs domnios: uma corrente do amino-terminal B; uma corrente do carboxy-terminal A; um peptdeo de conexo no meio conhecido como o peptdeo de C; No segundo estmago endoplasmtico o proinsulin expor a diversos endopeptidases especficos que extirpam o peptdeo de C. Isto forma o formulrio maduro da insulina. A Insulina e o peptdeo livre de C so embalados nos corpos de Golgi nos grnulo secretrio que acumulam no citoplasma. Secreo da insulina Quando a beta pilha estimulada apropriadamente, a insulina est segregada da pilha pelo exocytosis. A insulina difunde ento em vasos sanguneos pequenos do pncreas. O peptide de C segregado igualmente no sangue, mas no tem nenhuma actividade biolgica conhecida. Regulamento da sntese da insulina A sntese da Insulina regulada por diversos mecanismos. Estes incluem: Regulamento na transcrio do gene da insulina formao do mRNA; Estabilidade do mRNA formado; Regulamento na traduo do mRNA s correntes do polipeptdeo; Regulamento nas alteraes do posttranslational e na formao da estrutura quaternrio;

Regulamento da secreo da insulina A Insulina segregada dentro primeiramente em resposta s concentraes elevados do sangue de glicose. Assim a insulina segregada enquanto o corpo detecta a glicemia alta e as ajudas para regular os nveis de glicose. H alguns outros estmulos como a vista e o gosto do alimento, os nveis de sangue aumentados de cidos aminados e os cidos gordos que podem igualmente promover a liberao da insulina. As etapas no regulamento da liberao da insulina incluem:

Glicose do sangue transportado na beta pilha pela difuso facilitada atravs de um transportador GLUT2 da glicose. Isto conduz s concentraes elevados de glicose dentro da beta pilha. A glicose submete-se gliclise e libera-se molculas alta-tenso mltiplas do ATP. Os nveis elevados de ATP conduzem ao fechamento dos canais do potssio (K+). Isto conduz membrana a despolarizao que causa uma exploso do clcio entrante dentro da beta pilha. O clcio entra atravs dos canais controlados tenso do clcio (Ca2+). O clcio Aumentado dentro da pilha conduz ao exocytosis de grnulo secretory deconteno. Isto pela activao do phospholipase C das enzimas, que fende o inositol phosphatidyl 4 do phospholipid da membrana no inositol 1 e no diacylglycerol. H outros caminhos que regulam a liberao da insulina tambm. Alguma destes inclui cidos aminados das protenas ingeridas, acetylcholine, liberado dos trminos de nervo do vagus (sistema nervoso parasympathetic), liberados por pilhas do enteroendocrine da mucosa intestinal e do peptide insulinotropic glicose-dependente (GIP). Ato de Trs cidos aminados (alanina, glicina e arginina) similar glicose e liberao da causa da insulina mudando o potencial da membrana de beta pilhas. A liberao da insulina dos disparadores do Acetylcholine atravs do phospholipase C e GIP actua atravs do cyclase de adenyl. Flutuaes na liberao da insulina Durante a digesto (ao redor uma ou dois horas que seguem uma refeio), a liberao da insulina no contnua, mas ocorre nas exploses. As oscilaes ocorrem dentro de um perodo de 3-6 minutos e resultados nas mudanas de nveis da insulina do sangue de mais de 800 pmol/l menos de 100 pmol/l. Degradao e terminao da ao Depois Que a insulina actua em seu local do receptor pode ser liberada de novo no ambiente extracelular, ou pode ser degradada pela pilha. A Degradao envolve a entrada ou tragar (endocytosis) do complexo do insulina-receptor seguido pela aco da enzima de degradao da insulina. A degradao ocorre principalmente no fgado. Uma molcula da insulina produzida pelas beta pilhas do pncreas degradada dentro de aproximadamente uma hora aps seu lanamento inicial na circulao.

Questo 4: A dosagem de peptdeo C (PC) pode ser til para a classificao do Diabetes mellitus. O peptdeo C (PC) um peptdeo de conexo co-armazenado e co-secretado com a insulina em quantidades equimolares. Alm de ter meia-vida mais longa (30 minutos), o que implica em menor flutuao de nveis sricos, no sofre metabolizao heptica significativa e possui clearance mais previsvel. Por isto, tem sido bastante utilizado na prtica clnica para avaliao da resposta secretora das clulas b pancreticas. Uma forma de avaliar a capacidade de secreo da clula- dosar o peptdeo C srico. Este um peptdeo que conecta as cadeias A e B na pr-insulina e facilita seu processamento insulina biologicamente ativa nos grnulos secretrios das ilhotas pancreticas. Aps a clivagem da pr-insulina, o peptdeo C intacto permanece armazenado com a insulina nesses grnulos e subsequentemente secretado com a insulina, em quantidades equimolares. Sendo assim, o peptdeo C pode ser considerado como um marcador independente da secreo de insulina (8). Entretanto, em algumas situaes, a concentrao srica de peptdeo C no

proporcional s taxas de secreo de insulina. Um exemplo disso a disfuno renal. Cerca de 85% do peptdeo C metabolizado pelos rins, sendo o restante excretado intacto pela urina. Uma queda da funo renal implica reduo da metabolizao do peptdeo C, com elevao de seus nveis sricos (9). A dosagem de peptdeo C pode ser basal, randmica (em qualquer horrio do dia) ou sob estmulo, com glucagon, refeio mista ou Sustacal (suplemento nutricional comercializado contendo uma quantidade padronizada de nutrientes de aproximadamente 500 kcal, com 55% de carboidratos, 21% de gorduras e 24% de protenas com 1 kcal por ml; 6 ml por kg de peso corporal at o mximo de 360 ml ingeridos em um perodo de, no mximo, 10 minutos). O teste com glucagon feito por meio da dosagem plasmtica de peptdeo C basal e 6 minutos aps a administrao de 1 mg (1UI) de glucagon endovenoso.

Questo 5: Inicialmente, o primeiro exame realizado para verificar se um indivduo portador de diabetes, ou possui tendncia a se tornar, a glicemia de jejum. Os valores considerados normais, aps jejum de oito horas, so de 70 a 99 mg/dl. Valores acima de 126 mg/dl indicam uma suspeita de diabetes, exigindo a realizao de exames mais especficos, dentre os quais a Curva Glicmica ( teste de tolerncia a glicose ). No entanto, valores 20 % acima de 126 mg/dl so suficientes para se afirmar que o individuo est diabtico, dispensando a realizao de qualquer outro exame. Preparo especial para o exame de Glicemia de jejum Para se submeter ao teste, preciso permanecer em estado de jejum por pelo menos 8h. O que no acontece com o teste aleatrio. No entanto, para se preparar curva glicmica, outros cuidados sero necessrios. Manter uma dieta habitual sem restrio de carboidratos (massas, acar, doces), nos trs dias antecedentes ao exame. necessrio tambm manter as seguintes atividades: Realizar o exame em perodo matutino, em estado de jejum entre 8h e 12 horas; Interromper qualquer medicao que possa interferir no metabolismo de carboidratos; Manter repouso e jamais fumar durante o teste; Preparo Especial para o exame de glicemia de jejum;

Questo 6: A dieta recomendada para pessoas com diabetes mellitus deve ser rica em fibras alimentares, especialmente fibras solveis, e com pouco acar e gordura (especialmente gordura saturada). Diabticos devem ser encorajados a diminuir a ingesto de carboidratos com alto ndice glicmico. Porm, em casos de hipoglicemia, os diabticos so orientados a ingerir alimentos ou bebidas que possam elevar rapidamente a glicose no sangue, seguidos de carboidratos de cadeia longa, como po de centeio, para prevenir o risco de hipoglicemia posterior. Frederick Allen, antes do descobrimento da insulina, recomendava que diabticos comessem somente alimentos com poucas calorias para prevenir que a cetoacidose um tipo de acidose metablica que causada por altas concentraes de cetocidos, formados pela desaminao dos aminocidos

 os matasse. Essa era uma estratgia que no curava a diabetes, mas estendia a sobrevida de diabticos por um perodo limitado. O primeiro uso de insulina por Frederick Banting em 1922 permitiu aos diabticos terem uma dieta mais flexvel. Na dcada de 1950, a American Diabetes Association, em conjunto com U.S. Public Health Service, lanou o programa de troca de alimentos ("exchange scheme"). Esse programa permitia ao diabtico trocar alimentos por outros de valor nutricional similar e foi revisado em 1976, 1986 e 1995. Porm, nem todos os nutricionistas hoje em dia recomendam o programa de troca de alimentos. Ao invs disso, eles costumam recomendar a mesma dieta saudvel aconselhada para todos, a qual rica e fibra, com boa variedade de frutas e vegetais (de preferncia 5 pores por dia) e com pouco acar e gordura, especialmente a saturada. Horrio da refeies Para diabticos, alimentao saudvel no somente "o que come", mas tambm "quando come". O perodo de tempo antes da refeio no qual insulina deve ser injetada depende se ela de ao longa, mdia ou rpida. Se o diabtico dependente de insulina checar seu nvel de glicose ao ir dormir e descobrir que est baixo, aconselhvel que ingira carboidratos de cadeia longa antes de deitar para prevenir hipoglicemia durante a noite. Exerccios Fsicos e seus benefcios comum pensar que pessoas com diabetes no devem praticar exerccio fsico por causa do risco disso provocar hipoglicemia. Porm, praticado com orientao profissional, o exerccio fsico pode ser bastante benfico para quem tem diabetes. O programa de exerccios fsicos para diabticos, extremamente complexo, pluridimensional e multiforme, necessitando ser complementado e interpretado por uma srie de exames fsicos, clnicos e laboratoriais, que ajudam a equipe do programa (mdico, nutricionista e professor de educao fsica) a concretizar e adaptar as exigncias especficas de cada diabtico as suas reais condies. Alm da superviso de um profissional de educao fsica, a pessoa com diabetes tambm deve ter acompanhamento mdico para monitorar os nveis de glicose e insulina no sangue. A prtica de exerccio fsico, alm de ajudar no controle da diabetes, tambm contribui na preveno de complicaes associadas doena. Mas devem-se ter algumas precaues antes de iniciar o programa de exerccios fsicos. A pessoa com diabetes devem consultar seu mdico antes de iniciar um programa de exerccios fsicos. preciso examinar o corao, presso, olhos e ps da pessoa com diabetes para verificar se ela no tem problemas que possa tornar a prtica de exerccio fsico insegura. A prtica regular de exerccio fsico, em especial os aerbios, traz os seguintes benefcios para os diabticos so: Estimula a produo de insulina. Aumenta a sensibilidade celular insulina. Eleva a capacidade de captao de glicose pelos msculos. Diminui a gordura corporal, a qual est relacionada diabetes tipo II.

Questo 7: Uma proporo 90% dos pacientes com diabetes mellitus tipo I apresentam na circulao concentraes variveis de anticorpos anti-hilhotas. Esses anticorpos, de fato, podem ser elaborados contra uma diversidade de componentes das clulas, comeando com a insulina, continuando com isoformas da descarboxilase do cido glutmico acabando at com as protenas constituintes das granulas de transportao das clulas das ilhotas. Como pode se ver nada poupado. O que realmente estranho que esses anticorpos podem ser encontrados tambm nos parentes de primeiro grau dos pacientes diabticos. Esse parentes vo ter maior proporo de ter diabetes, embora de incio clnico pode ser adiado por muitos anos, s vezes dcadas, e mais estruturas ilhares acometidas. Raramente vai se desenvolver um diabetes em pacientes sem anticorpos. O Anticorpo tem alvo definido, o pncreas, este destitudo de celular produtores de insulina, enquanto as clulas alfa e delta no tinham sofrido nenhum ataque. Neste ataque autoimune as ilhotas so simplesmente invadidas por linfcitos T tipo CD4 e CD8, moncitos e macrfagos, todas constituindo a leso de insulite. A destruio to intensa que, de fato, no momento do diagnstico s 20% da massa pancretica ainda estar funcional.