Paration

El paratin es un compuesto organofosforado utilizado como acaricida e insecticida. Es extremadamente txico para los seres humanos, razn por la cual ha sido prohibido su uso en muchos pases.

El paration acta sobre la acetilcolinesterasa de manera indirecta. Despus de haber sido ingerido o absorbido, el paration se oxida a paraoxon y el azufre que estaba unido por un doble enlace se ve reemplazado por un oxgeno. [El ester fosfato es mas reactivo que el ester de fosfotiolato.] El paraoxon entonces es un fuerte inhibidor de acetilcolinesterasa, lo que quiere decir que este insecticida afecta el Sistema Nervioso Central y Perifrico.

Propiedades de los rgano fosfato (paration) Liposolubles: facilitan su absorcin por que atraviesan fcilmente las barreras biolgicas (piel, mucosa, tambin penetran fcilmente en el sistema nervioso central). Algunos productos pueden almacenarse en tejido graso lo que puede provocar toxicidad retrasada debido a la liberacin tarda. Mediana tensin de vapor: lo que hace que sean voltiles facilitando la absorcin inhalatoria. Degradables: sufren hidrolisis en medio alcalino en tierra como en lquidos biolgicos. Los rganos fosfato ejercen su mecanismo de accin a travs de la fosoforilacion de la enzima

acetilcolinesterasa en las terminaciones nerviosas provocando inhibicin de la misma. La enzima acetilcolinesterasa es responsable de la destruccin y terminacin de la actividad biolgica del neurotransmisor acetilcolina, al estar esta inhibida se acumula acetilcolina en el espacio sinptico alterando el funcionamiento normal del impulso nervioso. La acumulacin de acetilcolina se produce en las uniones nueuroefectoras (efecto muscarinico), en las uniones mioneurales del esqueleto y los ganglios autnomos (efecto nicotnico), as como en el sistema nervioso central. Los rganos fosforados inactivan la actividad de la enzima acetilcolinesterasa, mediante inhibicin enzimtica competitiva e irreversible. Los compuestos rganos fosforados reaccionan con la enzima de manera similar a la acetilcolina. A parte acida se incorpora covalentemente en el sitio activo de la enzima, mientras se libera la fraccin alcohlica. [La ACh se libera a nivel de la unin neuromuscular, terminaciones autnomas preganglionares, terminaciones parasimpticas postganglionares, terminaciones postganglionares simpticas de las glndulas sudorparas y terminaciones vasodilatadoras del msculo esqueltico. Tambin en la corteza motora y ganglios basales del SNC] [Paraoxon is a parasympathomimetic which acts as an acetylcholinesterase inhibitor. It is an organophosphate oxon, and the active metabolite of the insecticide parathion. It is also used as an ophthalmological drug against glaucoma. Paraoxon is one of the most potent acetylcholinesteraseinhibiting insecticides available, around 70% as potent as the nerve agent sarin, and so is now rarely used as an insecticide due to the risk of poisoning to humans and other animals. It is easily absorbed through skin, and was used as an assassination weapon by the apartheid-era South African chemical weapons program Project Coast.] [A parasympathomimetic drug is a drug or poison that acts by stimulating or mimicking the parasympathetic nervous system (PSNS). These chemicals are also called cholinergic drugs because acetylcholine (ACh) is the neurotransmitter used by the PSNS. Chemicals in this family can act either directly by stimulating the nicotinic or muscarinic receptors, or indirectly by inhibiting cholinesterase, promoting acetylcholine release, or other mechanisms. Some chemical weapons such as sarin or VX, non-lethal riot control agents such as tear gas, and insecticides such as diazinon fall into this category. Indirect-acting Indirect acting parasympathomimetic drugs may be reversible cholinesterase inhibitors, irreversible cholinesterase inhibitors (or drugs that promote ACh release) or anti-adrenergics. The latter inhibits the antagonistic system, the sympathetic nervous system.] La severidad de los sntomas vara dependiendo de la cantidad del qumico y la naturaleza de la exposicin. El paratin se puede absorber por la piel, inhalado o ingerido.

Sntomas de intoxicacin incluyen sudoracin, dolores de cabeza, debilidad, nausea, vomitos, hipersalivacion (sialorrea), dolor abdominal, diarrea, disnea, temblores, edema del pulmn y visin borrosa. Los sntomas de intoxicacin pueden llegar a durar meses e incluso se puede llegar a desarrollar alguna neuropata (como la paralisis) en el tiempo de recuperacin de una intoxicacin aguda con compuestos organofosforados. Para poder entender cmo acta el paratin y el cuadro clnico que resulta de la intoxicacin con el mismo, es importante tener conocimiento de los tipos de receptores que se ven afectados, donde estn localizados y que procesos fisiolgicos modulan. Receptores nicotnicos, muscarinicos y adrenrgicos Existen dos tipos de receptores colinrgicos: nicotnicos y muscarinicos. Los nicotnicos son receptores ionotrpicos, mientras que los muscarinicos son receptores metabotropicos. [En cualquier caso dado, los signos y sntomas del paciente pueden variar dependiendo del balance entre los efectos muscarinicos y nicotnicos]

Receptors colinergicos Tipo Nm Ubicacion Membrana postsinaptica de la unin neuromuscular Cuerpo celular de las neuronas postganglionares Medula Adrenal M1 Neuronas postganglionares simpaticas Miocardio Muscarinicos Gq: formacin de IP3 y DAG, aumento de calcio IC Gi: inhibicin de la adenilato ciclasa, que lleva a disminucion de AMPc Despolarizacin tardia a nivel de ganglios autnomos Bradicardia Hiperpolarizacion del NSA (apertura de canales de K+ de la corriente If en las clulas del NSA (de la entrada de Na+) de la corriente ICa en las clulas del NSA (valor de Eu) Mecanismo Molecular Nicotinicos Apertura de canal inico en el receptor Nm Respuesta o Funcion Despolarizacin de la placa terminal (PPM) Contraccin del m. esqueltico Despolarizacin y excitacin de la neurona postganglionar Liberacin de catecolaminas

Nn

Apertura de canal inico en el receptor Nn

M2

Velocidad de conduccin AV de la corriente ICa en las clulas del NSA (valor de Eu)

M3

Musculo liso

Gq: formacin de IP3 y DAG, aumento de calcio IC Gq: formacin de IP3 y DAG, aumento de calcio IC Gq: formacin de IP3 y DAG, aumento de calcio IC y activacin de la NO sintasa Gi: inhibicin de la adenilato ciclasa, que lleva

Contraccin del musculo liso

Tejido Glandular

Aumento de la secrecin glandular

Vasos (endotelio)

M4

SNC

Vasodilatacion mediada por NO: activacin de la guanilato ciclasa, de GMPc Autorreceptor. Modula la inhibicin de la liberacin de

M5

SNC

a disminucin de AMPc Gq: formacin de IP3 y DAG, aumento de calcio IC

neurotransmisores en el SNC y SNP Aumenta la liberacin de dopamina

El SNS utiliza receptores muscarinicos en las neuronas postganglionares de las glndulas sudorparas (ejemplo de mAChR que no est en el SNPS)

Diagrama que resume los efectos de los inhibidores de la colinesterasa

Figure 5. Summary diagram showing where nicotinic and muscarinic receptors are found. Refer back to this when reading the following sections. M1 Secrecin en las glndulas salivares y produccin de jugo gstrico. Broncoconstriccin inducida por el nervio vago M2 Bradicardia

M3 Presentes en el msculo liso, pulmones, glndulas endocrinas y exocrinas, y el en SNC, donde provocan emesis (vmito). En general causan contraccin del musculo liso y aumento en la secrecin glandular. Como acta la Gq, hay un aumento en la liberacin de calcio, lo que promueve la contraccin del msculo liso (broncoconstriccin). Cabe notar que a nivel endotelial, se ve estimulada la NO sintasa, que entonces produce NO que provoca relajacin y vasodilatacin, lo que explicara los efectos tan paradjicos que producen los parasimpaticomimticos en el tono vascular y en el tono bronquial. [Indeed, direct stimulation of vascular smooth muscle M3 mediates vasoconstriction in pathologies wherein the vascular endothelium is disrupted] M3 tambin est presente en el ojo y provoca la contraccin del m. constrictor de la pupila. Tambin aumenta las secreciones estomacales. Signos y sntomas de paciente Vmito/Emesis Estimulacin del M3 Dolor abdominal Estimulacin de M3. Hay contraccin del msculo liso en el estomago y en el intestino; aumento de peristalsis. Aumento de salivacin/sialorrea M1 es el que tiene que ver con las secreciones de las glndulas salivales, pero tambin M3. La estimulacin de ambos receptores provoca un aumento en todas las secreciones Dificultad para respirar Broncoconstriccin inducida por el nervio vago. Estimulacin de M1 y M3. Hay constriccin del msculo liso en los bronquios. Sudoroso/diaforesis Referirse a aumento de salivacin. Estimulacin de M3. Aqu se estimula un receptor muscarinico que est controlado por el sistema nervioso simptico (muscarinico que no es parte del parasimptico) Miosis M3 est presente en el msculo liso. Hay msculo liso en el ojo, especficamente el msculo constrictor de la pupila. Este acta cuando se estimulan los receptores M3 y constrie la pupila, dndole una apariencia puntiforme, lo que se conoce como miosis. Bradicardia Estimulacin de los receptores M2 presentes en el miocardio. Temblores musculares Estimulacin de los receptores nicotnicos musculares en el sistema nervioso somtico, a nivel de la unin neuromuscular.

El paciente desarrollo un sndrome muscarinico Sndrome muscarnico: Aumento del peristaltismo digestivo con dolor abdominal, vmitos, diarrea a incontinencia fecal. Aumento del tono y peristaltismo de msculos bronquiales y urinarios con broncoconstriccin y micciones involuntarias. Constriccin del esfnter del iris y msculo ciliar con miosis y parlisis de la acomodacin. Aumento de todas las secreciones, sudor, lacrimeo, sialorrea (hipersalivacin), hipersecrecin bronquial, hipersecrecin gstrica e intestinal y pancretica. Vasodilatacin perifrica con rubor e hipotensin arterial. Bradicardia sinual y alteraciones de la conduccin auriculoventricular. Otra explicacin del sndrome muscarinico Una descarga masiva del sistema nervioso parasimptico provoca el sndrome SLUDGE, que usualmente solo ocurre en casos de ingestin de ciertos hongos venenosos, sobredosis son drogas o exposicin a ciertos gases nerviosos e insecticidas. Insecticidas como el paration inhiben irreversiblemente la colinesterasa, lo que da como resultado niveles anormalmente altos de acetilcolina en las sinapsis colinrgicas, lo que a su vez provoca estimulacin crnica de los receptores de ACh en el cuerpo. Los sntomas de SLUDGE se producen por una estimulacin excesiva de los mAChR (receptores muscarinicos de acetilcolina), localizados en rganos y estructuras inervadas por el sistema nervioso parasimptico. La mnemotecnia proviene de las palabras en ingls:

Salivation: stimulation of the salivary glands Lacrimation: stimulation of the lacrimal glands Urination: relaxation of the internal sphincter muscle of urethra, and contraction of the detrusor muscles Defecation: relaxation of the internal anal sphincter Gastrointestinal upset: Smooth muscle tone changes causing gastrointestinal problems, including diarrhea Emesis: Vomiting

Another mnemonic is DUMBBELSS which stands for diarrhea, urination, miosis/muscle weakness, bronchorrhea, bradycardia, emesis, lacrimation, salivation/sweating. One common cause of SLUDGE is exposure to organophosphorus insecticides (including parathion, malathion, and diazinon) or nerve gas, such as sarin. These agents phosphorylate acetylcholinesterase, thereby irreversibly deactivating acetylcholinesterase and raising acetylcholine levels and causing SLUDGE(M). SLUDGE may be treated with atropine, pralidoxime or other anticholinergics O puesto de otra ms sencilla, dado que la mayora de los sntomas se dieron por sobre estimulacin de los receptores muscarinicos de la acetilcolina, presentes en su mayora en las vsceras de cuerpo, el paciente presenta entonces un sndrome muscarinico (la ACh est ms activa en vsceras).

Tratamiento El tratamiento consiste en darle al paciente medicamentos anti colinrgicos. La atropina es uno de los medicamentos que se utiliza. Ya que es un antagonista de los receptores muscarinicos, incrementa la conduccin en el NAV y provoca la hipopolarizacion del NSA en el corazn. Se opone tambin a las acciones del nervio vago, bloquea los receptores de acetilcolina y disminuye las secreciones bronquiales. En general, la atropina disminuye la actividad del sistema nervioso parasimptico en todos los msculos y glndulas reguladas por este sistema. Esto ocurre porque la atropina es un antagonista competitivo de los receptores muscarinicos de la acetilcolina (mAChR) (ACh es el principal neurotransmisor utilizado por el sistema nervioso parasimptico). La atropina puede ser utilizada para disminuir los efectos de la intoxicacin con paration porque esta bloquea los mAChR, que estaran siendo sobre estimulados por niveles excesivos de ACh.

La atropina generalmente se utiliza junto con cloruro de pralidoxima porque esta ltima revierte la forforilacion de la colinesterasa. [La pralidoxima seria en realidad la cura para la intoxicacin con paration] La pralidoxima se une al sitio donde se uni previamente el inhibidor de la colinesterasa (el paration) y se une despus al inhibidor, removiendo asi el inhibidor de la colinesterasa, permitiendo que la enzima trabaje normalmente. Esto se conoce como reactivacin o regeneracin de la colinesterasa. Cabe notar que despus de cierto tiempo, algunos inhibidores pueden llegar a unirse permanentemente a la colinesterasa (proceso conocido como envejecimiento (?)) y entonces aqu ya no puede actuar la pralidoxima. Cuando la pralidoxima y la atropina se utilizan simultneamente, los sntomas de un exceso de atropina (sonrojamiento, midriasis, taquicardia, sequedad en la bosa y la nariz) pueden manifestarse antes de lo esperado que si la atropina se utilizara sola. Esto es especialmente cierto si la dosis total de atropina es grande y si la administracin de pralidoxima se demora.