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Etiopatogenia En la actualidad existen cuatro teoras para explicar la patognesis de la endometriosis: metaplasia celmica, restos de clulas embrionarias, diseminacin

linftica y vascular y trasplante de tejido endometrial. La teora de Sampson es la ms aceptada para explicar el proceso fisiopatolgico de la endometriosis, propone que la enfermedad evoluciona en cinco etapas importantes: adhesin, invasin, reclutamiento, angiognesis y proliferacin. Una vez establecidas las clulas endometrisicas en los tejidos extrauterinos, requieren ciertas condiciones para su supervivencia y evolucin, y de varios factores y procesos celulares para lograrlo.(11,12) La evolucin de la endometriosis requiere de la participacin de varios sistemas y factores, la angiognesis, el reclutamiento y la proliferacin se conjugan en un flujo continuo de sucesos que facilitan la supervivencia y evolucin de las clulas endometrisicas. sta es una enfermedad crnica inflamatoria en la que hay secrecin elevada de citocinas proinflamatorias, neoangiognesis, reflujo endometrial y funcin autoinmunitaria deteriorada. Muchas de las citocinas y los factores secretados por las clulas que ocasionan la reaccin inflamatoria generan signos y sntomas tpicos, como: dismenorrea, dispareunia, dolor plvico crnico, formacin de adherencias y cicatrices, que conducen al estado de infertilidad. Estos factores contribuiran a un ambiente no propicio para la foliculognesis, fertilizacin e implantacin del embrin. Un microambiente peritoneal anormal con aumento de citocinas (TNF- e IL-1, IL-6 y IL-8) condiciona la implantacin y el crecimiento de tejido endometrial regurgitado (Fig. 1). Macrfagos El aumento de las citocinas se relaciona con la cantidad, concentracin y activacin de los macrfagos peritoneales, que podra deberse a un proceso inflamatorio secundario a tejido endometrial y otros restos tisulares en el peritoneo; sin embargo, este estado en el que se eleva la actividad de los macrfagos predispone a la enfermedad, lo que se demuestra por la sobreproduccin de IL-6 y 8 en los monocitos de pacientes que la padecen. Los macrfagos facilitan la evolucin de la endometriosis por aumento en la liberacin de factores y citocinas promotoras del crecimiento en combinacin con una accin de limpieza afectada. Los macrfagos peritoneales expresan receptores limpiadores clase A que utilizan calcio para mediar su adhesin independiente, al examinar en estudios invitro los macrfagos de pacientes con endometriosis, se encontr que expresan bajas concentraciones de estos receptores in situ pero su adherencia se incrementa in vitro luego de una regulacin postranscripcional, lo que explicara la ausencia de

interaccin con la matriz extracelular. Segn su actividad existen dos subclases de macrfagos: los activados M1, potentes clulas efectoras que matan microorganismos y clulas tumorales al producir grandes cantidades de citocinas, y los M2, que controlan la reaccin inflamatoria, promueven angiognesis y modulan la inmunidad de las clulas T ayudadoras-1. Un desequilibrio entre estas dos subclases facilitara la evolucin de la endometriosis peritoneal. Los factores y citocinas secretadas por los macrfagos promueven el crecimiento y la supervivencia de los focos endometrisicos; adems, el lquido peritoneal de mujeres con endometriosis estimula la proliferacin de clulas cultivadas del estroma endometrial; con base en estudios recientes de los receptores estrognicos en los macrfagos que responden a estos esteroides, se estima que podran modular la funcin inmunitaria de estas clulas, incluso se ha determinado la existencia de receptores de progesterona y su relacin con el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), que se elevan con estrgenos y disminuyen con progesterona, por lo que este factor de crecimiento se reduce cuando se trata con tamoxifeno. El HGF y los estrgenos parecen favorecer el crecimiento de las clulas endometrisicas.(11,12)
Figura 1. Esquema bsico de los factores que participan en las cinco fases de la patognesis de la endometriosis. Las clulas endometrisicas, mediante la menstruacin retrgrada, llegan al peritoneo, en donde una serie de factores les facilita la supervivencia y, con ayuda de las molculas de adhesin, estmulo hormonal y la accin de las metaloproteinasas (MMP), logran adherirse e iniciar su proceso de invasin. Los macrfagos secretan una gama de citocinas que promueven estos procesos. Las clulas Natural Killer tienen deficiencias cualitativas.

Clulas NK (Natural Killer) Cuando se empezaron a estudiar estos componentes de la reaccin inmunitaria haba varias observaciones inconsistentes respecto a las cantidades de clulas

Natural Killer (NK) dentro del lquido peritoneal de pacientes con endometriosis, pero la disminucin de su actividad citotxica siempre fue consistente, hallazgo an ms pronunciado si adems los pacientes se encontraban en estadios graves de la enfermedad, por lo que este problema es de tipo cualitativo. Lo que sugiere una funcin citoltica y de limpieza de las clulas NK, que cuando se afecta junto con la de los macrfagos, permite la implantacin y evolucin de focos endometrisicos. La disminucin de la actividad de estas clulas puede relacionarse con la reaccin inflamatoria del tejido endometrisico, y varios factores provenientes de los macrfagos generaran una modulacin secundaria de las clulas NK, pues se ha visto que el lquido peritoneal de mujeres con endometriosis puede suprimir la citotoxicidad de las clulas NK en pacientes sanos.(11) Linfocitos En estudios con monos Rhesus afectados por endometriosis, se ha demostrado deficiencia inmunitaria mediada por linfocitos T y, en mujeres con dicha enfermedad, que la actividad citotxica de los linfocitos en sangre perifrica contra las clulas endometriales est deteriorada. Estos defectos en la actividad citotxica contra las clulas endometriales dentro de la cavidad peritoneal seran un factor importante en la evolucin de la endometriosis, la CD54, una molcula de adhesin celular de los mecanismos citotxicos, que est significativamente reducida en las clulas endometriales de mujeres con endometriosis, ocasionara un dficit en la adhesin de los efectores inmunolgicos a las clulas endometriales. En caso de endometriosis, las concentraciones de linfocitos T en el lquido peritoneal estn aumentadas y no existe cambio significativo en las relaciones de linfocitos cooperadores y supresores al comparar los resultados de las pacientes afectadas con los del grupo control. Citocinas Las funciones de varias de las citocinas que participan en la endometriosis se han descrito en relacin con los diversos factores y clulas que estimulan. Las citocinas son protenas solubles de bajo peso molecular implicadas en la regulacin de las actividades celulares, actan como mensajeros parcrinos y autcrinos dentro del sistema inmunitario y modulan su interaccin con otros sistemas. Las acciones de las citocinas dependen de su interaccin con sus receptores especficos y al parecer promueven la implantacin y el crecimiento del endometrio ectpico al inducir su proliferacin y angiognesis. Entre las citocinas relacionadas con la evolucin de la endometriosis estn: IL-1, IL-6, IL-8 e IL-18, TNF-, VGEF (factor de crecimiento vascular endotelial) y RANTES (factor expresado y liberado en clulas T normales y regulado al activarse). Varias

citocinas y factores de crecimiento estn elevados en el medio peritoneal de pacientes con endometriosis y parecen tener una funcin importante en su evolucin. (11) Prostaglandinas Las prostaglandinas son lpidos bioactivos derivados del cido araquidnico, su relacin con la dismenorrea es obvia, pues se han demostrado concentraciones elevadas de PGE2 y PGF2 en el flujo menstrual de pacientes dismenorreicas; en la endometriosis los macrfagos y la liberacin de las prostaglandinas estn aumentados, y hay un grado mayor de inmunomarcaje para COX-2 (ciclooxigenasa-2, la enzima responsable de la produccin de prostaglandinas) en el epitelio endometrial de pacientes con la enfermedad. Adems, como la PGE2 es un potente inductor de la aromatasa en clulas del estroma endometrial, contribuye a la evolucin de endometriosis. Las prostaglandinas tambin promueven la transcripcin de factores angiognicos como el VEGF y otras angioprotenas, y el VEGF promueve la expresin de metaloproteinasas (MMP) en el endometrio. (11) Angiognesis La endometriosis se produce por un proceso de implantacin y crecimiento de las clulas endometriales sobre la superficie peritoneal y ovrica. Al igual que los procesos tumorales los implantes de clulas endometriales no son capaces de proliferar a menos que exista un proceso de neoangiognesis. Se ha propuesto que la angiognesis endometrial excesiva pudiera ser un importante mecanismo en la patognesis de la endometriosis. El proceso neo-angiognico es esencial para la reproduccin normal, incluyendo maduracin folicular, seleccin y funcionamiento normal del cuerpo lteo, y crecimiento y remodelamiento endometrial. En un estudio realizado por Healy y colaboradores, el proceso de neoangiognesis ha sido descrito como fundamental en el desarrollo de la endometriosis. En esta investigacin se destaca el hecho de que en aquellas pacientes con endometriosis a las que se les realiz una ciruga laparoscpica alrededor de los implantes endometriales se objetiv la presencia de vasos sanguneos. El proceso de angiognesis implica la interaccin de un elevado nmero de factores de crecimiento entre los que se encuentra el factor de crecimiento vascular (VEGF), el cual es reconocido como el principal factor angiognico. (12,14,15) Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) Esta glicoprotena, es capaz de unirse a uno de los mltiples receptores de tirosina kinasa lo que provoca su autofosforilacin, consiguiendo la activacin de protenas

kinasas con accin mitognica. A lo largo de los ltimos aos han sido identificados otros miembros de la familia del VEGF, que incluye el factor de crecimiento placentario (PIGF), el VEGF-B, el VEGF-C, el VEGF-E y el EGVEGF8. La nomenclatura de estos miembros ms recientes ha hecho que el primer factor descubierto se denomine VEGF-A, aunque la mayora de investigaciones le denominan simplemente VEGF. (12) Funciones del VEGF El VEGF es una citoquina multifuncional que ejerce la mayora de sus funciones en el endotelio vascular .Entre estas funciones se encuentra ser el principal inductor de angiognesis, promover permeabilidad vascular y actuar como vasodilatador. (14) Efectos biolgicos del VEGF en clulas endoteliales Las clulas endoteliales constituyen la diana preferencial del VEGF para la mayora de sus efectos biolgicos. En estas clulas, el VEGF acta como factor de supervivencia y como inhibidor de la apoptosis, es un potente mitgeno, induce migracin y cambia la expresin gnica dando lugar al aumento de expresin de diferentes protenas como las metaloproteasa, protenas implicadas en la actividad fibrinoltica, o la sintasa endotelial del xido ntrico. Los cambios que causa el VEGF en las clulas endoteliales estn implicados en la accin del VEGF como promotor de angiognesis, de permeabilidad vascular o como agente vasodilatador. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un mitgeno para clulas endoteliales vasculares derivado de arterias, venas y linfticos, pero carece de actividad mitognica significativa para otros tipos de clulas. El VEGF tambin induce una fuerte respuesta angiognica en una variedad de modelos in vivo por lo que actualmente se asume que el factor de crecimiento vascular es uno de los principales factores relacionados con la angiognesis. (14)

VEGF y endometriosis 1. Endometrio eutpico

Durante el ciclo menstrual de una mujer y gracias a un proceso fisiolgico se produce un fenmeno de regeneracin vascular que implica fundamentalmente a las arterias espirales y al plexo capilar subepitelial. El control de este fenmeno de regeneracin se basa en la accin de las hormonas esteroideas ovricas y factores de crecimiento entre los que destaca el VEGF cuya presencia ha sido demostrada en el endometrio humano. Los niveles de mRNA del VEGF sufren variaciones a lo largo del ciclo menstrual aumentando su expresin en la fase secretora y en la fase menstrual. Se ha demostrado que los cambios en el nivel de VEGF a lo largo del ciclo estn en relacin con los niveles de esteroides ovricos. Este dato asociado a las variaciones cclicas del VEGF indica que este factor de crecimiento es un factor estrgeno dependiente con efecto angiognico en el endometrio. Mediante tcnicas inmunohistoqumicas se ha localizado la presencia de VEGF en tanto en el epitelio como el estroma en la fase proliferativa mantenindose solo en epitelio en la fase secretora. Estos datos sugieren la expresin de VEGF durante la menstruacin retrgrada y nos hacen sospechar que el tejido que alcanza la cavidad plvica puede proliferar bajo la influencia del fenmeno de angiognesis. Varios autores como Brooks o Sepp han demostrado el papel fundamental de la integrina avb3 en la supervivencia y maduracin de los nuevos vasos sanguneos formados. Todos estos datos sugieren que el endometrio de las mujeres con endometriosis tiene capacidad de proliferacin para sobrevivir en localizaciones ectpicas. Esto nos lleva a pensar que incluso antes de entrar en la cavidad peritoneal, las diferencias en el endometrio asociado al fenmeno de angiognesis y a la sobreexpresin de VEGF confieren una mayor capacidad de implantacin al endometrio exfoliado. El ARNm del VEGF y la subsecuente protena expresada han sido detectadas en lesiones endometrisicas; los niveles de dicha protena son mayores en las lesiones rojas (activas) que en las lesiones oscuras, lo que sugiere una mayor vascularizacin en las lesiones rojas respecto a las lesiones oscuras llenas de pigmentos sanguneos. El VEGF ARNm y la protena expresada han sido detectadas tambin en endometrio normal y es conocido que juegan un papel importante en la formacin de vasos sanguneos en el ciclo menstrual. (11,12,14) 2. Endometrio ectpico

En la actualidad se ha demostrado que el VEGF se expresa no solo en el tejido peritoneal sino tambin en las estructuras glandulares, las clulas estromales y macrfagos activos. Tambin se ha comprobado que las concentraciones de VEGF varan en funcin del tipo de lesiones endometrisicas analizadas; se ha

objetivado una mayor concentracin en las lesiones ms vascularizadas que en las lesiones necrticas. La expresin de este factor de crecimiento indica la importancia de la angiognesis en el mantenimiento de las lesiones. El aumento de est vascularizacin se localiza con mayor frecuencia alrededor de los implantes endometriosicos. (14) 3. Lquido peritoneal

El lquido peritoneal desempea un papel fundamental en el desarrollo, mantenimiento y propagacin de la enfermedad endometrisica. Se ha demostrado la presencia de VEGF en lquido peritoneal de mujeres con endometriosis, observndose los niveles ms altos del mismo en fase proliferativa del ciclo menstrual donde el peritoneo se encuentra expuesto al fenmeno de la menstruacin retrgrada. En un estudio reciente ha demostrado una correlacin positiva entre los niveles de VEGF en lquido peritoneal y la severidad de la endometriosis. Estos niveles elevados de VEGF en lquido peritoneal podran indicar una alteracin de dichos niveles en suero de esas pacientes. Sin embargo, la presencia de VEGF en tejido endometrisico est menos detallada en la literatura y hay una discrepancia entre las conclusiones de estos estudios. Se encontr que la expresin de VEGF estaba limitada al tejido endometrisico y solo era visto en macrfagos de tejido individual distribuidos a travs del estroma. (12,14) FACTORES ENDCRINOS La endometriosis es una alteracin dependiente de estrgenos y, por tanto, el estudio de esta relacin se ha enfocado en la produccin alterna de stos, que participan por varias vas. Los estrgenos se implican en la reaccin inmunitaria y los macrfagos expresan receptores de estrgenos, la estirpe celular que predomina en el lquido peritoneal de pacientes con endometriosis, y este estmulo estrognico influira en los efectos vasculares y las alteraciones glandulares, as como en los cambios de la reaccin inmunitaria (Fig. 2).

Figura 2. Produccin perifrica de estrgenos que permiten la supervivencia y evolucin de las clulas endometrisicas. Participan el tejido adiposo y la piel. Hay retroalimentacin positiva del estradiol sobre la enzima prostaglandina sintetasa, que promueve una mayor concentracin de prostaglandinas que, a su vez, estimulan la accin de la enzima aromatasa, con lo que aumenta la aromatizacin de la androstenediona en estrona

La conversin de androstenediona y testosterona a estrona y estradiol es catalizada por la enzima aromatasa P450, que se expresa en varios tejidos y clulas, proceso en el que la 17 hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (17HSD-1) es fundamental, porque convierte la estrona en estradiol, particularmente en la clula de la granulosa. Algunos estudios establecen que hay mRNA de aromatasa en los implantes endometrisicos y endometriomas, tambin se reporta que los receptores estrognicos, a travs de la ciclooxigenasa tipo 2, estimulan la PGE2 en clulas de cultivos endometriales, lo que origina una va de retroalimentacin para la produccin local de estrgenos. (12,13) En el tejido endometrial eutpico de pacientes con endometriosis moderada a grave se han detectado altas concentraciones de mRNA de aromatasa, en comparacin con los tejidos de mujeres sanas, lo que sugiere un defecto gentico en las pacientes afectadas, en quienes se genera un proceso inflamatorio que eleva exponencialmente las concentraciones de aromatasa en el peritoneo, por el tejido endometrisico, lo que contribuye a la formacin de implantes endometrisicos y afecta al sistema inmunitario. En los estudios de las vas de estimulacin del promotor de la aromatasa II se encontraron dos factores que compiten por dicha estimulacin: el SF-1 (factor esteroidognico 1) se une mejor al

promotor e impide la accin inhibdora del COUP-TF (factor promotor de la transcripcin ascendente de ovalbmina de pollo), lo que sugiere produccin aberrante del factor SF-1 en los casos de endometriosis. (12) El sustrato principal de la aromatasa es la androstenediona y, por ende, el producto principal es la estrona (con un bajo efecto estrognico) lo que demuestra la necesidad y existencia de 17HSD tipo 1 en el tejido endometrisico. En contraste, la 17HSD tipo 2 convierte el estradiol a estrona, lo que generara un efecto protector de la accin del estradiol; la progesterona estimula esta enzima y ejerce uno de sus efectos antiestrognicos. En los casos de endometriosis hay deficiencia de esta enzima y, adems de la expresin aberrante de la aromatasa y la existencia de 17HSD tipo 1, se promueve el efecto estrognico. El estroma interacta con la clula glandular (la aromatasa slo se expresa en el estroma y la 17HSD tipo 2 en las clulas glandulares) y existe dependencia de ambas clulas, lo que sugerira un mecanismo de proteccin para la secrecin y activacin de las enzimas, sobre todo en casos de ectopia. En el caso de la endometriosis hay secrecin aberrante de aromatasa y 17HSD tipo 1, lo que conduce al predominio del estradiol. La 17HSD tipo 2 tiene una expresin deficiente cuando se comparan los casos de endometriosis con los sanos, lo que abate el efecto protector mencionado. El efecto antagonista de la progesterona respecto de los estrgenos condujo a su prescripcin, durante ms de 40 aos, en el tratamiento de la endometriosis, por su efecto supresor del eje hipotlamo-hipfisis-ovario que reduce las concentraciones sricas de estrgenos. Tambin tiene efecto directo sobre el endometrio, en el que genera decidualizacin y atrofia del endometrio eutpico y de las lesiones endometrisicas, adems de inhibicin de la angiognesis y decremento de los marcadores de inflamacin peritoneal. La mayor parte de las investigaciones actuales se ha enfocado en el efecto de los receptores de la progesterona en el endometrio. El receptor de la progesterona B (PR-B) prevalece en las clulas epiteliales endometriales y el de las A en el estroma, la progesterona tambin revierte el crecimiento estimulado por los estrgenos, especficamente en las clulas del estroma, y disminuye la cantidad de receptores de estrgeno. Los receptores de la progesterona tambin estimulan a la enzima 17HSD tipo 2, que, como se mencion, parece influir significativamente en la conversin de estrona a estradiol que prevalece en el estroma. Se desarroll un modelo de resistencia a la progesterona en la endometriosis que sugiere podra deberse a disminucin importante en la cantidad de receptores de progesterona (PR-A y B). Los efectos hormonales de la

progesterona sobre el tejido endometrisico, aunque controversiales, se han utilizado en el estudio experimental de un agonista no esteroideo del receptor de la progesterona, y los resultados demostraron reduccin de la expresin de metaloproteinasas in vitro y reduccin significativa de las lesiones implantadas en ratones con la administracin de Tanaproget (agonista no esteroideo del receptor de la progesterona). Estudios recientes que administran anlogos de la GnRH en el tratamiento que suprime el eje hipotlamo-hipfisis-ovario, informan que el receptor de GnRH tipo I tiene efectos antiproliferativos en las clulas endometrisicas, y que los del receptor de GnRH tipo II, con estructura similar a la rodopsina, unido a la protena G, son mayores en el endometrio humano. Otros estudios encontraron que su expresin es menor en pacientes con endometriosis, este receptor tiene efectos antiproliferativos y antiinflamatorios que se deterioran con la evolucin de la endometriosis. (12) Manifestaciones clnicas Puesto que la enfermedad, por lo general, se inicia en la pubertad y tiene un curso lento e insidioso, algunas pacientes cursan asintomticas por periodos prolongados. Una caracterstica particular de este padecimiento es la pobre correlacin existente entre la severidad de la enfermedad y la de los sntomas. As una paciente con endometriosis moderada puede presentar sntomas muy severos en tanto que aquellas con enfermedad avanzada o severa pueden incluso, en ocasiones, cursar asintomticas. Una posible explicacin a este fenmeno es que los implantes iniciales de color claro o rojizo a la inspeccin, son metablicamente ms activas que aquellas lesiones viejas de color ocre y con extensa fibrosis. Esta mayor actividad metablica es probablemente la responsable por la presencia de infertilidad, alteraciones inmunolgicas, dolor plvico, y urgencia urinaria entre otros. Los sntomas que con mayor frecuencia se asocian a la enfermedad son dolor e infertilidad y en menor grado sangrado irregular o abundante. Otros signos ocasionales comprenden dispareunia, sangrado intermenstrual, urgencia urinaria, sangrado rectal, hematuria y disuria. Esta entidad puede simular o acompaar con frecuencia a otros desordenes tales como la enfermedad plvica inflamatoria (EPI), dismenorrea, sndrome de intestino irritable, algunas neoplasias de ovario, colitis o lcera pptica, ms an, hasta 15 % de las pacientes pueden presentar otro tipo de patologa plvica asociada, como miomatosis. El dolor que se presenta hasta en 75% de las pacientes, progresa con la enfermedad, aun cuando no se correlaciona de manera directa con la severidad

de sta. Est referido corrientemente a los sitios comprometidos y es ms intenso antes y durante el periodo menstrual o al momento de la ovulacin, si los ovarios se hallan comprometidos. (11) Tambin aparecen sntomas dolorosos con las relaciones sexuales o a la palpacin bimanual, durante el examen ginecolgico. Una manifestacin ocasional pero muy caracterstica de la enfermedad es la dismenorrea referida a nivel del recto y la regin sacrococcgea en los casos de compromiso de la cara posterior del tero, recto, o fondo de saco de Douglas. La irritacin del peritoneo, las adherencias que hacen los rganos internos ms sensibles a la traccin, as como los altos niveles de prostaglandinas encontrados en lquido peritoneal en estas pacientes, son en conjunto las posibles explicaciones al intenso dolor que acompaa a la enfermedad. Lesiones a nivel del peritoneo pueden ocasionar escaras y retracciones, generando dolor transmitido a travs de fibras somticas sensoriales. Estudios histoqumicos han encontrado marcada elevacin de prostaglandinas e histamina como consecuencia de la presencia de tejido endometrial ectpico tanto a nivel de la lesin en si, como del los fluidos peritoneales, las cuales puede ser la causa del intenso dolor. De hecho se han encontrado niveles de prostaglandinas significativamente ms elevados durante los estadios tempranos, o en aquellas pacientes con presentaciones atpicas o con un curso agresivo de la enfermedad. La aparicin sbita de dolor abdominal generalizado habitualmente coincide con la ruptura o goteo de un endometrioma. Al examen bimanual suelen encontrarse signos similares a aquellos de la EPI y engrosamiento de los ligamentos terosacros, debido a los focos endometrisicos localizados a este nivel. Patologa Los sitios de implantacin ms frecuentes de encuentran dentro de la cavidad plvica. Los ovarios son el principal sitio de afeccin, dos de cada tres mujeres presenta endometriosis en este sitio. En la gran mayora de las mujeres es bilateral. El peritoneo sobre el tero, el fondo de saco posterior y anterior as como los ligamentos tero sacros son los sitios en frecuencia que le siguen la endometriosis del ovario. Broten y colaboradores han enfatizado la importancia de distinguir las lesiones superficiales como profundas de endometriosis, estableciendo que una lesin profunda debe tener una penetracin mayor a 5mm, y esta traduce una mayor progresin de la enfermedad. Tan slo el 10 al 15% de las mujeres con la enfermedad avanzada presenta lesiones rectosigmoideas. (14)

Histolgicamente tres son los hallazgos para establecer el diagnstico histopatolgico y son: la presencia de glndulas endometriales ectpicas, estroma endometrial ectpico y una hemorragia adyacente al tejido estudiado. La hemorragia puede ser descubierta identificando una gran cantidad de macrfagos con hemosiderina cercanos a la periferia de la lesin. Estos hallazgos pueden o no tener sincronizacin con el endometrio eutpico. Se calcula que aproximadamente el 25% de los casos de endometriosis, la presencia viable de glndulas endometriales y estroma no son identificadas. Endometriomas ovricos El endometrioma ovrico es causado por la menstruacin recurrente de tejido endometrial ectpico sobre la pared ovrica formando con esta una pared qustica. Ms del 90% de los endometriomas son pseudoquistes formados por la invaginacin de la corteza ovrica, la cual es sellada por adherencias. El interior del quiste se caracteriza por una fibrosis y retraccin de la corteza, la presencia de islotes glandulares de tejido endometrial y la organizacin de cogulos. La pared qustica es suave y contiene una delgada superficie epitelial y gran microvascularizacin del estroma. El sitio ms comn de los endometriomas es el ovario izquierdo quien est situado en una posicin anatmica que favorece la formacin de adherencias entre el ovario y otras estructuras plvicas. No existe evidencia de que el tejido endometrisico invada el estroma ovrico. La visualizacin de contenido semejante al chocolate, representa un sangrado crnico y antiguo, sin embargo no es patognomnico ya que tambin se puede encontrar en otros quistes hemorrgicos del ovario. (12) Endometriosis retroperitoneal profunda La apariencia histolgica representa una forma nodular, mioproliferativa caracterstica de la presencia de microendometriomas con acmulos glandulares y de tejido estroma. Similar a la adenomiosis, las lesiones endometrisicas profundas no tienen cpsula y se encuentran en continuidad con el tejido fibromuscular o estructuras musculares. No todas estas lesiones profundas son proliferativas. Preferentemente ocupan el septo rectovaginal y vesicouterino as como ligamentos uterinos. (11,12) TRATAMIENTO El tratamiento debe ser individualizado, ya que este depender del tipo de endometriosis, as como tambin de los sntomas, calidad de vida y el estatus reproductivo de la pareja.

Al considerar este punto se debe tomar en cuenta: la duracin de la infertilidad, la edad de la mujer, la calidad de la reserva ovrica y el antecedente de tratamientos previos de fertilidad. La mayor parte se presenta entre estos dos extremos y se prefiere siempre al tratamiento conservador ya que la endometriosis es de progresin lenta, rara vez se maligniza y al tratarse permite el embarazo, que tambin ejerce un efecto benfico sobre ella. Implica reconocer que es una enfermedad crnica y progresiva, que amerita tratamiento aunque no se desee fertilidad, porque el avance de la misma origina complicaciones graves, siendo las ms frecuentes las intestinales y urinarias. En el manejo de la paciente infrtil con endometriosis, se consideran la extensin de la enfermedad y las metas reproductivas para determinar la mejor opcin. (15) Lo ms recomendable es que las opciones de tratamiento deben discutirse con la pareja, quien debe comprender que sin ciruga radical ablativa las recidivas son frecuentes y que los tratamientos conservadores mdicos o quirrgicos tienen indicaciones especficas segn el estadio en que se encuentre la enfermedad. Los objetivos del tratamiento son disminuir o eliminar el flujo menstrual para reducir la posibilidad de nuevos implantes. Los manejos teraputicos son seleccionados con el objeto de restaurar la anatoma, corregir las alteraciones hormonales, o inmunolgicas en la pelvis para futuros eventos reproductivos Cuando haya distorsin anatmica de la pelvis por una endometriosis moderada o severa, la ciruga se considera el tratamiento de eleccin. Varios enfoques se han caracterizado para el manejo de endometriosis mnima / leve asociada a infertilidad desde el no tratamiento quirrgico, combinaciones de tratamiento mdico y quirrgico Cabe resaltar que el tratamiento de endometriosis se divide en 2 puntos estratgicos tanto en manejo del dolor e infertilidad, respectivamente; el primero es farmacolgico y quirrgico en tanto el manejo de infertilidad es combinado (farmacolgico, quirrgico y reproduccin asistida) Tratamiento profilctico Se recomienda no efectuar exmenes plvicos bimanuales durante la menstruacin, evitar coitos durante la misma, as como insuflaciones, histerosalpingografas o histeroscopias en esta poca.

Durante las intervenciones quirrgicas se deben corregir desplazamientos uterinos acentuados y fuertemente adheridos, as como estenosis cervicales marcadas que interfieran con el flujo menstrual normal. Ante endometriosis mnima es recomendable el embarazo temprano, lo que debe informarse a la pareja, y en caso de que no se desee embarazo por lapsos prolongados hay que administrar tratamiento mdico para evitar el avance de la enfermedad.(16) Tratamiento expectante Este tipo de tratamiento es recomendable como una alternativa para pacientes jvenes, infrtiles, con endometriosis mnima, en las que se descartan otros factores de infertilidad y se recomienda a la pareja que intente un embarazo. En caso de problemas intercurrentes, como anovulacin o hiperprolactinemia, se tratan de inmediato y la paciente se evala con regularidad tomando en cuenta sus aspectos psicolgicos. El manejo expectante despus del diagnstico de endometriosis se identifico con una tasa promedio de embarazo de 45% con una tasa de fecundidad mensual del 6,8% (17) Tratamiento mdico El tratamiento mdico para el dolor incluye analgsicos (AINES), anticonceptivos orales, danazol, anlogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH = leuprolide, goserelina, triptorelina, nafarelina). Se ha demostrado que el uso de GnRH para el tratamiento del dolor causado por endometriosis no mejora el efecto que los anticonceptivos o los progestgenos, adems, tiene el inconveniente de causar hipoestrogenismo como efecto secundario, que cesa con la suspensin del tratamiento.(18,19) Recientemente se han utilizado los inhibidores de aromatasa con respuesta prometedora para tratar la endometriosis, con lo cual se ha visto efecto sobre el dolor plvico y la produccin de endometrio ectpico, ya que bloquea la produccin en secuencia de ciclooxigenasa-2 (COX2), produccin de prostaglandinas y produccin local de estradiol por el endometrio ectpico, el cual es estrgeno-dependiente. (16,17)

(19)

Tratamiento hormonal Se utiliza medicamentos hormonal es entre las que se incluyen anticonceptivos orales, progestinas a altas dosis, danazol y agonistas de la GnRH. La administracin de estos medicamentos produce una disrupcin del patrn cclico de la estimulacin y sangrado e adems de disminuir y prevenir el dolor y respuesta inflamatoria que puede resultar fibrosis y formacin de adherencias .Existen mltiples modalidades teraputicas, entre las descartadas como estrgenos o andrgenos. Para pacientes mayores con infertilidad, la perdida de hasta 6 meses esperando concebir puede disminuir la posibilidad de xito Se debe informar a la pareja de duracin del tratamiento, efectos colaterales, contraindicaciones.(16) Los hormonales ms utilizados son: Estrgenos y progestgenos Se utilizan anticonceptivos combinados con etinilestradiol en dosis de 20 a 35 g y progestgenos diversos en esquemas continuos de una tableta diaria. En caso de sangrado intermenstrual la tableta se incrementa a dos a tres o ms, para luego disminuir y continuar con la mnima dosis efectiva a fin de mantener la amenorrea por periodos de seis a nueve meses.

Casi no se utiliza por la alta incidencia de efectos colaterales y el incremento de contraindicaciones para el empleo sostenido de estrgenos. Progestgenos Progestgenos de depsito Los esquemas iniciales emplearon acetato de medroxiprogesterona intramuscular en dosis de 100 mg cada dos semanas por cuatro dosis, seguidos de 200 mg mensuales por cuatro dosis ms. Su desventaja del esquema teraputico es la anovulacin persistente despus de finalizar el tratamiento, por lo que no se recomienda en pacientes que desean fertilidad posterior inmediata, sino para aquellas que requieren tratamientos prolongados con el propsito de evitar el avance de su enfermedad. Con este fin tambin podran utilizarse progestgenos de depsito administrados por va subcutnea como el levonorgestrel, que as se utiliza como anticonceptivo. (17,18) Otros efectos colaterales de los progestgenos de depsito son los sangrados intermenstruales, que habitualmente ceden con la administracin adicional de estrgenos, los cuales no siempre pueden administrarse. Tambin hay disminucin de la libido, aumento de depresin y falta de energa. Adems, efectos adversos en el perfil lipdico, fundamentalmente disminucin de las lipoprotenas de alta densidad (HDL), lo que tiende a disminuir si se utilizan progestgenos de nueva generacin.(16) Progestgenos orales Se empezaron a utilizar por va oral en esquemas como acetato de medroxiprogesterona a 30 mg diarios por tres meses Un gran avance lo representa la aparicin en el mercado de la gestrinona, un derivado de la 19-nortestosterona con accin antiestrognica, antiprogestacional y levemente andrognica, aun no aprobada para su uso en Estados Unidos, pero con excelentes resultados en Europa y Latinoamrica. Tiene la ventaja de que no requiere administracin diaria sino 2.5 a 5 mg, dos a tres veces a la semana, con tasas de embarazo de alrededor de 60%. (16) Progestgenos intrauterinos Una modalidad que se ha empezado a utilizar con buenos resultados en endometriosis es la aplicacin de dispositivos intrauterinos con levonorgestrel, lo que tiene su mayor aplicacin en casos de involucramiento rectovaginal. Danazol

El esquema ms recomendado de administracin, conocido como pseudomenopausia, es de 800 mg diarios, divididos en cuatro dosis al da por seis meses. Est contraindicado en embarazo o lactancia, sangrado uterino de causa desconocida, disfunciones hepticas, renales o cardiacas; adems en adolescentes que no hayan completado su desarrollo seo, pacientes con hipercolesterolemia o enfermedades aterosclerticas. Durante su administracin se requiere proteccin anticonceptiva con mtodos de barrera por las posibilidades de un efecto andrognico durante el embarazo. Los ciclos ovulatorios se reanudan a los 30 a 45 das de terminado el tratamiento. Entre los efectos colaterales ms frecuentes estn el aumento de peso, resequedad vaginal, acn, hirsutismo, cambios de voz, entre otros. Los efectos colaterales andrognicos e hipoestrognicos limitan el empleo sostenido de este medicamento. (16,17) Agonistas de GnRH Los esquemas ms recomendables son a base del acetato de leuprolida de depsito en dosis de 3.75 mg cada cuatro semanas por seis meses o el acetato de goserelina en una pldora biodegradable para administracin subcutnea mensual, as como tambin el acetato de nafarelina en dosis de 200 g diarios por va intranasal.(16,18) Entre los efectos colaterales de estos agentes estn los causados por el hipoestrogenismo acentuado, como bochornos, osteoporosis, resequedad vaginal, cambios en el carcter, cefaleas. Para combatir estos efectos se han ideado esquemas en los que se agregan progestgenos como acetato de medroxiprogesterona en dosis de 30 mg diarios, tambin se pueden utilizar combinaciones de estrgenos y progestgenos en las dosis de los anticonceptivos orales; con este planteo algunos encuentran disminucin de la efectividad del tratamiento y otros no.(17) Por el efecto agonista inicial en estimulacin de gonadotropinas debe preferirse la administracin a mitad de la fase ltea de un ciclo precedente en el que se haya utilizado anticoncepcin efectiva, puesto que estn contraindicados en el embarazo. (16,17) Despus de la estimulacin inicial, la supresin gonadotrpica es mayor con los agonistas que con el danazol y sin los efectos andrognicos concomitantes, con tasas de embarazo similares. No obstante, es necesario continuar investigando mejores esquemas para reducir a largo plazo efectos tan serios como la osteoporosis.(16)

Antagonistas de GnRH Se recomienda la administracin secuencial de la dosis nica semanal durante 8 semanas, se reporta regresin en alrededor de 60% de los casos, sin sntomas de hipoestrogenismo severo. Antiprogestgenos En endometriosis se utilizan dosis de 50 mg diarios por lapsos de tres a seis meses, con lo que se logra inhibir la ovulacin y romper la integridad endometrial. Entre los efectos colaterales se encontr actividad antiglucocorticoide con aumento de cortisol, ACTH, dehidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona.
(16,18)

Inhibidores de aromatasas La experiencia es muy limitada se ha utilizado para endometriosis muy avanzada despus de ooforectoma el anastrozol en dosis de 1 mg diario junto con alendronato de sodio a dosis de 10 mg diarios y calcio, 1.5 g diario. Ya son la primera opcin en el tratamiento de endometriois en la posmenopausia, ya que aqu la fuente de produccin de estrgenos es extragonadal. Tambin se han obtenido buenos resultados con otros inhibidores de aromatasas como el letrozol 2.5 mg diarios, as como los no esteroideos fadrozol, YM511 y testolactona. (16,) Tratamiento no hormonal (inmunomoduladores) Como alternativas, no tan efectivas, a los tratamientos hormonales para pacientes con contraindicaciones se han utilizado: pentoxifilina, leflunomida, etanercepto, infliximab, levimasol y loxoribina, protena fijadora de TNF, interfern, inhibidores de la ciclo-oxigenasa (COX-2) y otros medicamentos en etapa de investigacin, entre los que destacan los inhibidores de matriz metaloproteasas y diferentes agentes antiagiognicos. El 5-FU ha demostrado disminucin en la proliferacin de clulas endometriales, in vitro, en paciente con endometriosis profunda y endometriomas.(16)

Tratamiento quirrgico

El tratamiento quirrgico se efecta al mismo tiempo que el diagnstico; puede ser conservador, cuando se preservan ovarios y tero, y radical, cuando se extirpan. El primero se utiliza para pacientes que desean lograr un embarazo y cuyo estadio de la enfermedad no es muy avanzado.(15) Aunque la eficacia de la ciruga en la endometriosis temprana para manejo de infertilidad contina inconstante, la evidencia actual puntualiza un aumento en la tasa de fertilidad con este tratamiento. La laparoscopa quirrgica se ha transformado en el mtodo por excelencia para el tratamiento de la paciente infrtil con endometriosis. La reseccin radical de la endometriosis pelviana de infiltracin profunda, rectovaginal y de los quistes endometrisicos es un procedimiento complejo y no exento de complicaciones, motivo por el cual debe ser realizada en centros especializados por un equipo multidisciplinario.(15,19) Por otra parte, en pacientes con deseo de fertilidad la ciruga debe ser conservadora, preservando la mayor cantidad de tejido ovrico posible. Datos de nuestro equipo sealan que cerca de un 16% de las pacientes infrtiles con

endometriosis de infiltracin profunda, logra embarazarse espontneamente a continuacin del tratamiento quirrgico luego de un perodo de seguimiento de 6 meses, lo que sugiere un efecto beneficioso de la ciruga sobre la fertilidad de estas pacientes (15,16) Ciruga conservadora Consiste en extirpar, evaporar o fulgurar los focos de endometriosis, tpicos y atpicos; resecar o cortar adherencias y restaurar las relaciones tuboovricas normales; extraer la cpsula de los endometriomas o al menos drenarlos y destruir su epitelio; eliminar el dolor; disminuir el riesgo de recurrencia o persistencia de la enfermedad, preservando la mayor cantidad de tejido ovrico posible. (15,16) Tratamiento de implantes endometrisicos Cuando los implantes se encuentran cerca del urter una prctica til consiste en la hidrodiseccin, es decir, la inyeccin subperitoneal de solucin lactato de Ringer para separar el peritoneo del urter y disminuir las posibilidades de lesin a ste; no obstante, si hay diseminacin subperitoneal del foco endometrisico, el peritoneo se adhiere y no se separa con la hidrodiseccin.(16) El efecto de la ciruga sobre la fecundidad ha sido ampliamente estudiado. En un gran estudio multicntrico, realizado en pacientes con endometriosis mnima y leve, demostraron que la reseccin o ablacin de implantes endometrisicos mejoraba significativamente la fecundidad en pacientes infrtiles. Luego de un perodo de seguimiento de 36 semanas post ciruga, observaron una tasa de embarazo de 30.7% en el grupo de laparoscopia quirrgica y 17.7% en el grupo de laparoscopa diagnstica. Estos resultados fueron cuestionados posteriormente por un segundo estudio prospectivo, randomizado y controlado de menor tamao, donde no se observ beneficio de la laparoscopa quirrgica sobre las tasas de embarazo (OR 0.76, IC95% 0.31-1.88) o de nacidos vivos (OR 0.85, IC95% 0.322.28).(15,18) Posteriormente en un meta-anlisis, que incluy estos dos estudios, compar la fecundidad a continuacin de laparoscopa diagnstica versus laparoscopa quirrgica con fulguracin de implantes endometrisicos y liberacin de adherencias. Estos autores observaron un incremento significativo de las tasas de embarazo en curso y nacidos vivos en el grupo de laparoscopa quirrgica (OR 1.64, IC 95% 1.05-2.57) y concluyeron que la ciruga laparoscpica mejora significativamente la fertilidad en casos de endometriosis mnima o leve. (17) Tratamiento de adherencias y restauracin de relaciones tuboovricas

Es preferible extirpar las adherencias, aunque esto no es siempre factible. Al cortar adherencias debe evitarse lesionar estructuras adyacentes. Primero hay que separar el tero de adherencias a rectosigmoide, para lo que es til el hidrodisector; luego se separan anexos de paredes plvicas y finalmente adherencias que distorsionen las relaciones tuboovricas.(16,17) Un rea que requiere especial importancia es la del fondo del saco de Douglas. Ciruga radical Para endometriosis avanzada con sntomas marcados y fertilidad completa la mejor opcin es la histerectoma con salpingooforectoma bilateral, con lo que se disminuyen recidivas y extensin de la enfermedad, se alivia el dolor y se cura la enfermedad. Esto no impide la administracin posterior de terapia hormonal sustitutiva.(16) Ciruga ablativa y tratamiento quirrgico de recurrencias El tratamiento de endometriosis recurrente, plvica y extraplvica requiere con frecuencia tratamiento quirrgico agresivo que amerita adiestramiento especializado y disponer de cirujanos competentes en ciruga gastrointestinal, oncolgica, vascular y urolgica.(16) Tratamientos combinados La prescripcin posoperatoria de medicamentos se recomienda cuando no fue posible extirpar todo el tejido ectpico, o si no se desea un embarazo inmediato. Tcnicas de reproduccin asistida La literatura muestra que las mujeres con endometriosis en todos los grados tratadas con FIV o ICSI tienen tasas de embarazo inferior, en comparacin con las mujeres sin endometriosis con infertilidad por factor tubrico. Estudios realizados en pacientes con endometriosis grado III- IV, afirmando el hecho de que el pretratamiento de estas pacientes con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), durante al menos tres meses (y hasta seis meses) antes de la FIV o de la ICSI logra, al menos, cuadruplicar las probabilidades de embarazo clnico.(15,18) La endometriosis es una de las ms frecuentes indicaciones para emplear tcnicas de reproduccin asistida (TRA) cuando fallan los tratamientos convencionales, la edad de la paciente es avanzada o coexisten otros trastornos. El uso de tratamientos de fertilidad complementarios de baja complejidad, como induccin de ovulacin (IO), con o sin inseminacin intrauterina (IIU), puede ser

utilizado en pacientes que no logran un embarazo en forma natural alcanzando tasas de embarazo cercanas al 20%. Existen condiciones en las cuales la ciruga no es la primera alternativa y es recomendable pasar directamente a tratamientos de reproduccin asistida (ART), principalmente la fertilizacin in vitro (IVF). (15) Dentro de estos factores se encuentra la edad de la mujer (mayor a 37 aos), el compromiso de la reserva ovrica (disminucin del pool de folculos primordiales), la presencia de factores asociados de infertilidad (por ejemplo factor masculino severo), el compromiso severo de la funcin tubrica como consecuencia de la endometriosis o de cirugas previas y en aquellos casos de pacientes que recidivan de la enfermedad despus de mltiples cirugas, especialmente en quistes ovricos (endometriomas). Asimismo, la IVF est indicada en el caso de pacientes que no logran embarazarse luego de transcurrido 1 ao post ciruga (15) Una revisin sistemtica con tres RCTs, mostr aumento de las tasas de embarazo en pacientes con endometriosis I y II, con induccin de la ovulacin con gonadotropinas e inseminacin intrauterina; de 28% vs. 8% sin induccin. La literatura muestra que las mujeres con endometriosis en todos los grados tratadas con FIV o ICSI tienen tasas de embarazo inferior, en comparacin con las mujeres sin endometriosis con infertilidad por factor tubrico.(15) En conclusin la laparoscopa y los tratamientos de reproduccin asistida no son mutuamente excluyentes, sino complementarios y representan alternativas eficientes para el tratamiento de la infertilidad asociada a endometriosis. (18,19) En aquellas situaciones en las que la ciruga no es la primera alternativa para mejorar la fertilidad, existe evidencia que indica que el tratamiento prolongado con aGnRH antes de realizar un IVF en casos de endometriosis moderada y severa puede ser considerado, ya que se ha reportado el incremento en las tasas de embarazo.(15,16)

ALGORITMOS DE MANEJO

Elsevier 2012

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