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Universidade Federal do Rio de Janeiro Instituto de Biofsica Carlos Chagas Filho

Nanomedicina: NANOFRMACOS
Bartira Rossi Bergmann

MERCADO MUNDIAL DA NANOTECNOLOGIA: REGIES (2005)

Europa 17%

Outros 1%

Europa 17%

sia 36%

America do Norte 46%

MERCADO MUNDIAL DA NANOTECNOLOGIA: APLICAES INDUSTRIAIS (previso para 2008)


Materiais 31%

Outros 9% Eletrnicos 28% Aeroespacial 6%

Qu micos 9% Farmacuticos 17%

MERCADO MUNDIAL DA NANOTECNOLOGIA: APLICAES INDUSTRIAIS (previso para 2008)


Materiais 31%

Outros 9% Eletrnicos 28% Aeroespacial 6%

Qu micos 9% Farmacuticos 17%

Investimento mundial at 2005 US$ 9 bilhes Demanda at 2008 US$ 28 bilhes 2015 US$ 1 trilho
National Science Foundation

PRODUTOS NO MERCADO
RAQUETE DE TNIS aro de nanotubos para maior rigidez e leveza. SOLAS DE SAPATO com nanoporos para melhor ventilao.

COSMTICOS com componentes nanoencapsulados.

TINTA PARA COZINHA E BANHEIRO com aditivos nanoestruturados para maior durabilidade.

ALIMENTOS NANOESTRUTURADOS

VITAMINAS EM SPRAY nanogotas para melhor absoro nasal.

CHOCOLATE em nanopartculas para maior maciez.

SUPLEMENTOS ALIMENTARES nano/micropartculas para melhor absoro intestinal.

NANOROBS

FILME "VIAGEM FANTSTICA" (Issac Asimov), 1966

2005

2007

1999

2003
Robert A. Freitas Jr. (Palo Alto, CA.)

OS "MICROBVOROS": glbulos brancos artificiais que navegam na corrente sangunea e destroem bactrias

Robert Freitas,2003

OS "VASCULCITOS": marcham pelas paredes dos vasos destruindo trombos e prevenindo enfartes cardacos

"Billions and billions of vasculocytes march down the walls of arteries on tiny legs, cleaning up plaque buildup and repairing damaged endothelial cells. Each nanorobot is about 3 microns in size."

Robert Freitas, 2003

OS RESPIRCITOS : Nanoesferas de O2 comprimido para tratamento de anemia, asfixia, asma, e novos recordes esportivos...

Robert Freitas,2003

NASA

enzimas de reparo de DNA

antiCD95

Radiao csmica de alta energia Nanopartculas contendo enzimas de reparo de DNA e ligantes para reconhecimento das clulas danificadas, injetadas pelos prprios astronautas.

clulas

alterao do DNA

disfuno celular, cncer http://science.nasa.gov/headlines/y2002/15jan_nano.htm

APLICAES ATUAIS DA NANOMEDICINA

1. Implantes e Prteses 2. Diagnstico ultra-rpido 3. Nanofrmacos

PRTESE ORTOPDICA: Molde 3-D de fibras do polmero biodegradvel poli-lactdeo (PLA) para regenerao de ligamentos rompidos

MOLDE de PLA IMPLANTADO

NOVAS CLULAS, VASCULARIZAO

BIO DEGRADAO DO POLMERO

LIGAMENTO REGENERADO

PLA melhor que fibras de colgeno, seda ou compsitos. Casos de rejeio do implante.

Outros polmeros estudados para implantes ortopdicos: 1. Poly-glycolide (PGA) and copolymers 2. Polydioxanone (PDS). 3. Trimethylene carbonate (TMC). 4. Polyorthoester (POE). 5. Poly-c-capralacton (PCL).

PARAFUSO DE PLA

10 MESES APS IMPLANTE

Fmur de ovelha 6 meses aps implantao de pinos de policido gliclico (PGA): Novas trabculas se formam.
Atividade ssea (tetracycline fluorescence): setas vermelhas. Remanescentes do implante: setas brancas

Weiler A et al. J Bone Joint Surg Br 1996;78:369-376.

NANOFRMACOS frmaco nanoestruturado = nanoparticulado DELIVERY SYSTEMS = nano/micropartculas

ensaios clnicos

MEDICAMENTO NANOESTRUTURADO

FRMACOS CONVENCIONAIS (livres)

Faixa txica

[droga] sangue

dose 1

dose 2

dose 3

dose 4

Faixa teraputica

Faixa sub-teraputica

dias

FRMACOS CONVENCIONAIS (livres) x NANOFRMACOS

Faixa txica

[droga] sangue

dose 1

dose 2

dose 3

dose 4

Faixa teraputica

dose nica

Faixa sub-teraputica

dias

FRMACOS CONVENCIONAIS (livres) x NANOFRMACOS

Faixa txica

[droga] sangue

dose 1

dose 2

dose 3

dose 4

Faixa teraputica

dose nica

Faixa sub-teraputica

dias

SISTEMAS BIODEGRADVEIS

The polymer erodes or degrades to release drug molecules in degradable devices.

Pendant-chain systems have degradable linkages that release drug molecules upon exposure to water.

NANOFRMACOS:
1) CONFORTO PARA O PACIENTE: Administraes mais espaadas.
Menos efeitos colaterais.

VANTAGENS

2) ASPECTOS ECONMICOS: Doses mais baixas do fmaco.


Ressussita medicamentos descartados por sua toxidez. Aumenta o tempo de patente do medicamento (formulaes). P & D de menor custo (vs descoberta de novas molculas).

NANOFRMACOS:

DESVANTAGENS

Possvel toxidez dos polmeros e seus produtos.

Dependendo do polmero e do processo utilizado, custo mais elevado que medicamento convencional. Isto, no entanto pode ser compensado pelo menor nmero de doses utilizadas no tratamento.

10 mm
Top of a nail

MICRO / NANOPARTCULAS

1 mm 100 m
Red blood cells

10 m
Polymeric microparticles

1 m
Visible light wavelenght

100 nm
virus

Polymeric nanoparticles Liposomes

10 nm
Dendrimers

DNA

1 nm
Cyclodextrins Atoms

1A

CHRONOLOGY

Ciclodextrins Liposomes

Conventional polymeric nanocapsules 1987

Solid lipid nanoparticles

Pegylated nanoparticles

1973 1978 1983

1994 1988 1990 1995

1999

Conventional polymeric nanoparticles

Magnetic nanoparticles

Stealth nanoparticles

NANOPARTCULAS COMO SISTEMAS DE DELIVERY DE FRMACOS devem ser inertes e biocompatveis. passagem atravs de certas barreiras biolgicas. podem ser modificadas / funcionalizadas :
LIGANTES: para atingir alvo especfico (ex: tumor), poupando tecidos saudveis. PEGUILACO: recobertas com polietilenoglicol (PEG) para no ser captadas por clulas fagocticas do fgado, permanecendo mais tempo na circulao.

FUNCIONALIZAO

SISTEMAS

MLTIPLOS

droga 1

droga 2

ferro coloidal Ligantes


Ex: anticorpos manana RAR-beta p53

DIRECIONADOR
menor toxidez maior eficcia

CAMPO MAGNTICO

Nanotech approaches to drug delivery

Sanjeeb et al. DDT 2003

PRINCIPAIS TIPOS DE NANOPARTCULAS

1. LIPOSSOMAS 2. NANOPARTCULAS POLIMRICAS 3. CICLODEXTRINAS 4. DENDRMEROS


CONDIO 1: BIOCOMPATVEIS e BIODEGRADVEIS

10 mm
Top of a nail

MICRO / NANOPARTCULAS

1 mm 100 m
Red blood cells

10 m
Polymeric microparticles

1 m
Visible light wavelenght

100 nm
virus

Polymeric nanoparticles Liposomes

10 nm
Dendrimers

DNA

1 nm
Cyclodextrins Atoms

1A

MACRFAGO FAGOCITANDO PARTCULAS DE 4 um

DISTRIBUIO E DESTINO DAS NANOPARTCULAS

vias Cerebral Parenteral

Oftlmica

Oral

Pulmonar

Cutnea

PASSAGEM ATRAVS DE CERTAS BARREIRAS BIOLGICAS

EXTRAVASAMENTO SELETIVO NO TUMOR

ENDOTLIO VASCULAR SADIO

ENDOTLIO VASCULAR TUMORAL

EXTRAVASAMENTO DE LIPOSSOMAS-PEG CONTENDO A DROGA DOXORUBICINA : TECIDO NORMAL VS TUMORAL

1 dia aps

lipossomas no extravasam (endotlio sadio)

1 dia aps

lipossomas extravasam para o tumor (endotlio permevel)

TIPOS DE NANOPARTCULAS

1. LIPOSSOMAS 2. ESFERAS / CPSULAS POLIMRICAS 3. CICLODEXTRINA 4. DENDRMEROS

LIPOSSOMAS

50 nm Anticorpos bicamadalipdica

droga hidrossolvel no interior aquoso droga lipossolvel na bicamada Camada protetora de polietilenoglicol(PEG)

vantagem: totalmente biocompatvel desvantagem: fosfatidilcolina cara

NO MERCADO
Medicamento lipossomal Doxil / Caelix
1995

Droga Doxorrubicina* Doxorrubicina* Daunorrubicina* Anfotericina B** Anfotericina B** Anfotericina B**

Doena cncer
Sarcoma Kaposi/AIDS

Laboratrio ALZA ELAN Gilead Sciences Gilead Sciences ALZA ELAN

Myocet DaunoXome Ambisome


1998

cncer cncer leishmaniose micose sistmica micose sistmica

Amphotec Abelect

* Reduo da toxidez cardaca ** Aumeto da solubilidade

Liposome-based pharmaceuticals on the market or in clinical trials

Cancer

Infections

Barrat et al., 2000

TIPOS DE NANOPARTCULAS PARA LIBERAO CONTROLADA DE FRMACOS OU VACINAS

1. LIPOSSOMOS 2. PARTCULAS POLIMRICAS 3. CICLODEXTRINA 1. DENDRMEROS

Encapsulamento de frmacos em nanopartculas

em gua: fechada

em etanol : aberta

em gua: encapsulada

Melhor estabilidade que lipossomas

NANOPARTICULAS POLIMRCAS
- Polmeros biodegradveis - Mesmo tamanho que lipossomas Matriz polimrica
O interior contm leo e circundado pela parede polimrica

nanoesferas nanocpsulas

BIODEGRADABLE POLYMERS

Polmeros mais utilizados na preparao de partculas polimricas


Sintticos / semi-sintticos Sintticos / semi-sintticos (alta biodegradabilidade)

Naturais Albumina Gelatina Alginato Quitosana


Polihidroxialcanoato

Poli (2-hidroxi-etilPoli (lactideo) (PLA) metacrilato) Poli (N-vinil-pirrolidona). Poli (metil-metacrilato). Poli (vinil alcool). Poli (cido acrlico). Poli (acrilamida) Poli (etileno glicol). Poli (cido metacrlico) Poli (glicoldeo) (PGA) Poli (lactdeo-co-glicoldeo) (PLGA) Poli (anidrido) Poli (ortoster) Poli (cianoacrilato)

Poli(etileno-co-vinilacetato) Poli (caprolactona)

PARTCULAS POLIMRICAS

quitina 5 m

poli(lactato-co-glicolato) = PLGA sacarose

Alcalgenes s.p

133 dias em H20

ac. ltico ac. gliclico

Quitosana (biopolmero)

Poliidroxialcanoato (biopolmero 100% nacional)

inerte?
US$ 3000 / Kg U$ 7 / Kg U$ 5 / Kg

PARTCULAS POLIMRICAS NO MERCADO

Medicamento polimrico Gliadel Wafer


pastilha, 1996

Polmero polifeprosan 20 PLGA albumina

Droga carmustina

Doena cncer crebro cncer prstata cncer mama

Laboratrio Aventis

Lupron Depot
microparts, 1996

leuprolide

TAP

Abraxane
nanoparts de albumina, 2005

paclitaxel

Abraxis

Todos reduzem efeitos colaterais da droga

Protetor solar contendo nanopartculas de xido de zinco

(creme transparente)

TIPOS DE NANOPARTCULAS PARA LIBERAO CONTROLADA DE FRMACOS OU VACINAS

1. LIPOSSOMOS 2. ESFERAS / CPSULAS POLIMRICAS 3. - CICLODEXTRINA 4. DENDRMEROS

CICLODEXTRINAS
alta solubilidade em H2O

(oligossacardeos cclicos 3-D)

interior hidrofbico

Hydrophobic drug

1 nm

= SOLUBLE COMPLEX

1: 1

1: 2

prostaglandin E2 +

gama-CD

alfa-CD

beta-CD

Nature Reviews Drug Discovery 3, (2004)

CD

Maioria para uso oral (mucosa)

Nature Reviews Drug Discovery 3, (2004);

TIPOS DE NANOPARTCULAS PARA LIBERAO CONTROLADA DE FRMACOS OU VACINAS

1. LIPOSSOMOS 2. ESFERAS / CPSULAS POLIMRICAS 3. CICLODEXTRINA 4. DENDRMEROS

DENDRMEROS

(polmeros globulares ramificados)

PAMAM: POLY (AMIDOAMINE)

DENDRMEROS USO CLNICO

VIVAGEL (Starpharma) - Herpes genital (em estudo clnico, fase II) - AIDS ?

NANOTECHNOLOGY: PUBLICATIONS ON DRUGS AND VACCINES (cumulative data)

6060 6000 5000 4000 3000 2000 1254 1000 0 6 0 18 31 398 355 drugs vaccines 3978

PUBLICATIONS

1995

2000

1985

1990

2005

1980

Source: Web of Science


nano* AND drug nano* AND vaccine July 2007

2007

NANOTECHNOLOGY: PUBLICATIONS ON DRUGS (2007)


800

800 700

PUBLICATIONS

Diseases

600 500 400 300 200 100


12 82 20 33 107

0
S S S IC TE SI E ET RO M AB O S DI OP CO E ST R EA H T C FE IN ON TI R CE N CA

Source: Web of Science


nano* AND drug AND (doena)July 2007

NANOTECHNOLOGY: PUBLICATIONS ON DRUGS (2007)


800

800 700

PUBLICATIONS

Diseases

600 500 400 300 200 100


12 82 20 33 107

0
S S S IC TE SI E ET RO M AB O S DI OP CO E ST R EA H T C FE IN ON TI R CE N CA

Source: Web of Science


nano* AND drug AND (doena)July 2007

NANOTECHNOLOGY: PUBLICATIONS ON DRUGS FOR INFECTIONS (2007)

200

178

PUBLICATIONS

150

100
48

50
0 2

41

ia

pr io n

pa ra si te s

ba ct er

yc o

Mad Cow

Tuberculosis etc

Malaria Leishmaniasis etc

vi ru s
HIV Hepatitis etc

si

Source: Web of Science


nano* AND drug AND (patgeno) July 2007

SAFETY CONCERNS
Will NP gain access to tissues and cells that normally would be bypassed by larger particles? If nanoparticles enter cells, what effects do they have on cellular and tissue functions?

What are the differences in the pharmacokinetic profile of drug in nanoparticles versus larger particles?

What preclinical screening tests would be useful to identify potential risks ?

Can nanoparticles gain access to the systemic circulation from dermal exposure? If nanoparticles enter skin cells, is there an effect on cellular functions? This would be relevant to drugs and cosmetics.