Eth 34035 02

Prom. Nr.
2944
Die
Bestimmung wichtigsten
im
VON DER
des
Morphins
und der
Nebenalkaloide
Opium
EIDGENSSISCHEN TECHNISCHEN
HOCHSCHULE IN ZRICH
ZUR ERLANGUNG
DER
WRDE EINES
DOKTORS
DER
NATURWISSENSCHAFTEN
GENEHMIGTE
PROMOTIONSARBEIT
VORGELEGT VON
Richard Huber
dipl. Apotheker Innsbruck
sterreichischer Staatsangehriger
Referent
Herr Prof. Dr. J. Bchi Herr Prof. Dr. H. Flck
Korreferent:
Zrich 1959
Offsetdruck
Schmidberger & Mller
Meiner
und
meinen
in
Frau
Eltern gewidmet
Dankbarkeit
Die
vorliegende Arbeit
wurde an der chemischen
Abteilung
des Pharmazeutischen Institutes der ETH in Zrich auf An regung und unter
Leitung
von
Herrn
Prof.
Dr.
J.
BUchi
ausgefhrt.
lich fr
Meinem
sehr verehrten Lehrer danke ich herz Interesse
das
wohlwollende
er
und
die
grosszUgige
Frderung,
Auch
die
meiner Arbeit
angedeihen
liess.
Herrn
Rudolf
Schwegler,
ETH,
Verwalter
am
Phar
mazeutischen Institut
der
danke ich fr seine stete
freundliche Hilfsbereitschaft.
INHALTSUEBE RSICHT Seite
EINLEITUNG UND PROBLEMSTELLUNG
DIE BESTIMMUNG DES MORPHINS IM OPIUM
21
Allgemeiner
211 212
Teil 3
213 214
Extraktion des Morphins aus dem Opium Abtrennung der Hauptmenge an Begleitstoffen Isolierung des Morphins Bestimmung des Morphins
6
13 15
22
Experimenteller
221
Teil
Bereitstellung
2211
des
Untersuchungsmaterials
der
ReinheitsprUfung und Gehaltsbestimmung sten Opiumalkaloide

Die
wichtig
20 21
2212
Opiummuster
der Methoden
zur
222
Ueberprtlfung im Opium
2221 2222
Die
Bestimmung
des
Morphins
22 22
Pharmakopoe-Methoden
Die nicht offizinellen Methoden
34
als
223
Vorschlag einer Morphinbestimmungsmethode Pharmakopoe-Methode
neue
46
DIE BESTIMMUNG DER WICHTIGSTEN NEBENALKALOIDE IM OPIUM
55
31
Allgemeiner
311 312
Die
Teil
der
Trennung
wichtigsten Opiumalkaloide
von
56
Verfahren
zur
quantitativen Bestimmung
Kodein, Thebain,
57
Papavenn
und Narkon
32
Experimenteller
321
Teil
zur
UeberprUfung
Eine
venn
der Methoden
im
Bestimmung
der
wichtigsten
59
Nebenalkaloide
322
neue
Opium
zur im
Methode
und Narkonn
Bestimmung Opium
von
Kodein, Thebain, Papa

61
ZUSAMMENFASSUNG
LITERATUR
72
73
-1
EINLEITUNG
UND
PROBLEMSTELLUNG
FUr die
quantitative Bestimmung
worden
des
Morphins
im
im
Opium
vom
sind zahlreiche Me
thoden mond
ausgearbeitet
Die
erste
wurde
Jahre
1828
Apotheker
Guillereine
(46) angegeben.
von
Hundert
Jahre spater konnte Je

zur
rm s
tad
(52)
im
bereits
Zusammenstellung
125 Methoden
Bestimmung
des
Morphins
Opium geben
und bis heute hat sich diese Zahl annhernd

seits in der
verdoppelt.
Die Grnde dafr
liegen
einer
grossen praktischen Bedeutung, die der Morphinbestimmung fr die Beur

als
teilung
des
Opiums
in
wichtigstes Ausgangsprodukt
fr die das
Morphingewinnung
neben
einer
zukommt
grossen
wei
und andererseits Zahl

tere
sen
von
der betrachtlichen
Schwierigkeit,
Morphin
zu
Nebenalkaloiden und anderen
Begleitstoffen quantitativ
Opium
keinesfalls
ein
erfassen
nur
Als
Schwierigkeit
kommt hinzu, dass das
auch
einigermasden
konstant zusammengesetztes
in weiten
Naturprodukt
ist.
Es wechselt mcht
nur
Morphin
gehalt
Grenzen
(3-24 %),
sondern enthalt je nach Herkunft und Ernte auch
ganz verschiedene Nebenalkaloide und sonstige Fr die quantitative
Begleitstoffe.
Bestimmung
der Nebenalkaloide sind wesentlich weniger

des
Methoden
ausgearbeitet
worden und die
Wertbestimmung
Opiums
ist
nach
an
wie
vor
ident
mit der
Bestimmung
des
Morphins
allein. Da die Nebenalkaloide aber

an
der
phar
zum
makologischen Wirkung
Teil
eine
des
Opiums mitbeteiligt sind und

muss
sich als Arzneistoffe
grosse Rolle
spielen,
deren Gehalt
zur
richtigen Charakterisierung
des
Opiums
auch bestimmt werden.

Es ist bis
in
die
jngste Zeit umstritten, welcher

zur
von
den vielen bisher be
kanntgegebenen
Methoden
Bestimmung
des
Morphins
in
und der Nebenalkaloide der
Vorrang
zu
geben
neuer
ist. Die meisten
befriedigen
mehrerlei Hinsicht nicht, weshalb die
Entwicklung
las
s zur
physikalischer
neuer
und chemischer
Analysenmethoden
Arbeit will
immer
wieder An
Ausarbeitung
in
Methoden
gibt. Vorliegende
einen
Ueberblick
der
ber die
den letzten zwanzig
Jahren
verffentlichten Verfahren
wir uns
zur
Bestimmung
Opiumalkaloide geben.
Darber hinaus stellten
die
Aufgabe,
einige dieser Me
zu
thoden unter besonderer Zuhilfenahme chromatographischer Verfahren

und auf Grund der
berprfen
des Mor
gemachten Erfahrungen
im
eine neue
Methode
zur
Bestimmung
phins
und der Nebenalkaloide
Opium
auszuarbeiten.
DIE
BESTIMMUNG
DES
MORPHINS
IM
OPIUM
21
ALLGEMEINER TEIL
Es wurde vielfach versucht, die sammenzufassen. Heute durfte fahren in

es
Morphinbestimmungsmethoden
unmglich sein, die
beraus
in
Gruppen
zu
nahezu
vielfltigen
Ver
wenige Gruppen
einzuteilen und trotzdem den Charakter der einzelnen Metho

zu
de voll
wiederzugeben.
So mtlsste man etwa eine Methode hinsichtlich der Extraktion
den Kalkmethoden zhlen, hinsichtlich der leicht der

zu
Abtrennung
der Nebenalkaloide aber viel des Problems
den Aus schuttelungs verfahren. FUr eine

im
allgemeine Besprechung
Morphinbestimmung
Opium
so
ist
es
daher vorteilhafter, den
Gang
der
Bestimmung
In einzelne Phasen
einzuteilen,
wie es im
Folgenden
versucht wird.
Die meisten
unterteilt werden
:
Morphinbestimmungsmethoden
knnen in
folgende Arbeitsphasen
211
Extraktion des
mit Wasser mit Wasser und
mit Suren
Morphins
aus
dem
Opium
2111
2112
Kalziumhydroxyd
2113 2114
212
mit
organischen Lsungsmitteln
der
Abtrennung
Hauptmenge
an
Begleitstoffen
2121 2122 2123

2124
durch Ausfllen der Nebenalkaloide
durch durch
durch
Ausnutzung
der Lslichkeitsunterschiede
Chromatographie
Elektrophorese
des
213
2131 2132 214 2141 2142
2143 2144
Isolierung
Morphins Morphins
als Base
durch Ausfllen des durch Ausfllen des
Morphins als Derivat Morphins
Bestimmung
gravlmetrisch
titrimetrisch
des
kolorlmetrisch oder
spektrophotometrisch
polarographisch
2145
papierchromatographisch
211
Extraktion
des
Morphins
aus
dem
Opium
2111
Extraktion
mit
Wasser
Bei der Extraktion des dass das
Opiums
mit Wasser
geht
man
von
der Annahme aus,
Morphin
des
in
Form
von
wasserlslichen Salzen
vorliege,
oder der natrliche

An und fr sich ent
Suregehalt
spricht
der
Opiums
ein
vollstndiges Ausziehen ermgliche.

einem
die Extraktion mit Wasser somit

in
Ausziehen mit verdnnten Sauren, da

zwischen 4 und 5 schwankt.
pH-Wert wssnger OpiumauszUge

Die alteren
der
Regel
Bestimmungsmethoden
Fallung
des
strebten
durchwegs
in
einen
konzentrierten
Opiumauszug
lichst gering zehnfachen
an, um bei der

zu
Morphins
die
Losung bleibende Menge mg

wird das
halten. Nach dem
Helfenberger-Verfahren
Opium
mit der
Menge
Wasser verrieben und einige Zeit bei
Zimmertemperatur stehen ge
lassen. Andere Verfahren

auf 50-60
.
(45, 77)
erwarmen
die wassnge
Opiumanreibung
einige Zeit durch Ma
Bei allen Methoden, welche das
Opium
mit nur wenig
Flssigkeit
zeration oder
zu
Digestion extrahieren,
weiter zu
ist es nicht
ein
mglich,
den gesamten
vom
Opiumauszug
erhalten und
verarbeiten, da
Teil der
einem
Flssigkeit
Opium festgehal
ten
wird. In diesen Fallen wird das
Morphin
in
aliquoten
Teil des Auszuges be
stimmt. Durch
die Feuchtigkeit des Opiums einerseits und die Extraktstoffe anderer
seits erfahrt die zur Extraktion
angewandte Flssigkeitsmenge
des
eine
gewisse Volumens
bercksich Korrek
vermehrung,
tigt werden
welche bei der

Meistens
Bemessung geschieht
aliquoten
Teils des
Auszuges
eines
muss.
dies durch die
Anbringung
starren
turfaktors, welcher durch willkrliche Festsetzung des Extraktgehaltes

net wird. Da der
mit
60
berech
Extraktgehalt
wssnger
OpiumauszUge jedoch
zwischen 40 und 80
schwankt,
ist diese Korrektur nur eine

zu
angenherte
Um die sich daraus

die
ergebenden Unund den
genauigkeiten
vermeiden wurde wiederholt
vorgeschlagen,
Feuchtigkeit
Extraktgehalt
arbeitende
se
fr
jedes Opiummuster eigens

zu
zu
bestimmen und danach die weiterzuver bewies aber, dass dadurch die
Menge Filtrat
berechnen.
Rusting (87)
Fehlermoglichkeit
der
nicht
vllig ausgeschaltet
im
werden kann, da vermutlich durch Ad

und
im
sorptionskrfte
tiv
Morphingehalt
dem
zur
Opiumrckstand
Rest des Filtrates rela
grsser
ist als
in
Bestimmung gelangenden Teil des Auszuges. Von Squibb

Extraktion des
(98)
wurde deshalb
eine
mehrmalige
Opiums
in
mit Wasser
vorgeschlagen, Auszgen
be
mit dem Vorteil, dass
nun
die gesamte
Menge Morphin
in
den vereinigten
von
stimmt werden konnte. Dieses Verfahren wurde
der
Folge
den Arzneibchern der

das
USA bernommen. Die neuesten
Morphinbestimmungsmethoden, welche
Opium
mit
Wasser extrahieren lassen, behandeln das

gen und stellen
Opium
wiederholt mit frischen Wassermen
Auszge
im
Verhltnis 1:35
bis 1:125 her
(21, 36).
Um
zu
helleren und
eines
gereinigteren Auszgen die
zu
kommen, wurde vielfach versucht, durch Zusatz
Salzes
Menge der
in
den Auszug
man
gehenden Begleitstoffe
zu
verringern. Statt mit

so mit
reinem
Wasser extrahierte
eine
mit
wssrigen Salzlsungen
von
und verband
der Extraktion
teilweise
Abtrennung
der Ballaststoffe. Die

basisches
alteren Verfahren angewandten Sal

haben sich nicht bewahrt,
ze
(Natnumchlond, Natnumsalizylat,
sie
Bleiazetat)
da
nicht
nur
die Loshchkeit der

neuerer
Ballaststoffe,
sondern auch die des
Morphins ganz
von
erheblich herabsetzen. In
tat
Zeit wurde die Extraktion unter Zusatz
Bleiaze-
(71)
und Natriumsulfat
(59) vorgeschlagen.
von
Eine besondere
Bedeutung
im
hat die Extrak
tion mit Wasser unter Zusatz
Kalziumhydroxyd erlangt.
Sie wird
folgenden
Ab
schnitt
besprochen.
2112
Extraktion
mit
Wasser
und
Kalziumhydroxyd
Eigenschaft
zu
Diese Extraktionsweise beruht auf der und
des
Morphins,
mit
Alkali-
Erdalkahhydroxyden wasserlsliche Phenolate
bilden, wahrend die Hauptmenge

von
der Nebenalkaloide
ungelst
aus
bleibt. Durch die

dem schwach
einem
Zugabe
Kalziumhydroxyd
wird die Azi

ver
ditt des
Opiumauszuges
sauren
in den stark alkalischen Bereich
schoben und entspricht dann
pH-Wert
von ca.
12. In diesem Milieu werden die

von
nichtphenohschen
Alkaloxde und
eine
erhebliche
Menge
Ballaststoffen
ausgeschieden.
in
Erstere fallen als Basen aus, wahrend die phenolischen Alkaloide und Narzem
Lsung
gehen.
Wird das
und das
Opium
nur
durch
einmalige
des
Mazeration mit Kalkwasser extrahiert

so
Morphin
in einem
aliquoten Teil
Auszuges bestimmt,
des
ist
analog
zur
Ex
traktion
mit reinem Wasser die
quantitative Erfassung
mit
Morphins
nicht
sichergestellt.
so
Wird das
eine
Opium hingegen
mehrmals hintereinander
Kalkwasser behandelt,
kann
vollstndige
Opium
Extraktion des
Morphins erreicht
werden
zu
(17). Rusting (87)
schrieb
vor, das
einem
mit
Kalziumhydroxyd
und wenig Wasser
verreiben und die Masse auf
Filtertiegel abzusaugen,
zu einem
wieder mit Wasser aufzunehmen, erneut

von
abzusaugen
und
dies bis
zu
Gesamtfiltrat
etwa der zehnfachen setzte
Menge
des
angewandten Opiums
wiederholen. Zur
Opium/Kalk-Mischung
eine
Rusting (87)
noch
Manganchlorr
E de
r
zu
und erreichte damit
Verminderung
an
nichtalkaloidischen Extraktstoffen.
sie
und der
Wackerlin
(32)
verbesserten diese
Extraktionsweise, indem
das
Opium
mit
ftlnfzigfachen Wassermenge extrahierten.
In einer spsteren Modifikation ihrer Ex-
traktionsweise schreiben diese Autoren

ein viel hellerer
(33)
einen
Zusatz
von
Mangansulfat
vor, womit
Kalkauszug
erhalten wird, welcher sich zudem ohne
Emulsionsbildung
ausschtteln lsst.
2113 Extraktion
mit
Suren
Die Extraktion des
Opiums
mit
Sauren
bringt gegenber
der Extraktion mit des
Wasser, welche wegen des natrlichen aber wechselnden
Sauregehaltes
Opiums
eben
falls als Saureextraktion angesprochen werden kann, den Vorteil, das s die Extraktion
immer
bei
einem
konstanten
pH-Wert erfolgt. Der

mit der
wiederholte
Saureauszug
enthalt die
gesamten Alkaloide, sodass

verbunden werden kann. gen mchtalkaloidischer
eine
Bestimmung
des
Morphins
jene der Nebenalkaloide
Nachteilig
ist
jedoch, dass mit
den Alkaloiden noch grosse Men
Begleitstoffe,
wie
Harze und Farbstoffe, extrahiert werden und
spatere
Auftrennung
erschweren. Aus diesem Grunde genet diese Extraktionswei

erst
se in
Misskredit und gewinnt
durch die
an
neueren
Trennverfahren,
wie
Ionenaustausch
und
Papierchromatographie,
wieder
Bedeutung.
Zu
bercksichtigen
ist
femer, dass
zersetzt
durch starke Sauren die Alkaloide besonders bei hherer werden knnen. Meistens doch oder
Temperatur teilweise
erfolgt
die Saureextraktion mit 0,1 n-Salz- oder

mit
Schwefelsaure,
gibt
es
auch Verfahren, welche das Opium

nahezu
konzentrierter Ameisensaure
Aehnlich
wie
(99)
Eisessig (94)
vollstndig
in
Lsung bringen.
bei der Wasser-
und Kalkextraktion wurde auch bei der Extraktion mit Sauren versucht, durch Zusatz
eines
Salzes
(Natriumsulfat)
zu
die
in
den
Auszug gehende Menge
an
nichtalkaloidischen
Begleitstoffen
verringern (23, 58).
2114
Extraktion
mit
organischen Losungsmitteln Opiums

mit
Aeltere Verfahren wandten die Extraktion des mitteln ziemlich
organischen Losungs
hufig
an,
sie
wurde aber spter durch die Extraktion mit Wasser und Die Vor- und Nachtelle sind hnlich
wie
Kalkwasser fast
vollstndig verdrngt.
Verwendung
bei der
Saureextraktion. Durch
eines
geeigneten organischen
es
Losungsmittels kann
ein
die Gesamtheit der Alkaloide extrahiert werden,

der im
wird jedoch auch wodurch die
grosser Teil der Al
Opium
vorhandenen
gefrbten
Substanzen
gelost,
Isolierung
kaloide wieder erheblich erschwert wird. Erst nach
Wiederentdeckung
der Tswett'sehen
an
Adsorptionschromatographie
tung
zur
gewannen die
man
organischen Losungsmittel wieder
Bedeu
Extraktion des Opiums, da
sich der
Mglichkeit
erinnerte, Pflanzenausz
zu
ge durch
Verwendung geeigneter Adsorptionsmittel
auf einfache Weise reinigen
knnen.
Die
neueren
Verfahren verbinden diese adsorptive
Reinigung
des
Auszuges
mit der Ex
traktion, indem sie das Opium mit Ammoniak
(zur Ueberfuhrung
der Alkaloide in die die
Basenform)
eine
ein
und mit dem entsprechenden
Adsorptionsmittel verreiben,
nun
Mischung
in
Chromatographierrhre fllen und
entweder
zuerst
die Nebenalkaloide durch

die Gesamt
geeignetes Lsungsmittel eluieren und dann das Morphin (41) oder sofort
menge der Alkaloide
(37,101)
durch Perkolation
aus
dem
Opium herauslsen.
212
Abtrennung
Durch
In
der
Hauptmenge
Nebenalkaloide
an
Begleitstoffen
2121
Ausfllen
der
folgender Tabelle
sind die
pK-Werte
der
wichtigsten
sechs
Opiumalkaloide Morphin,
Kodein und
zusammengestellt.
Aus ihr ersieht man, dass die Phenanthrenderivate
und Thebain strkere Basen sind als die Narzein. Das
Isochinolinabkmmlinge Narkotin, Papaverin

von
Morphin
unterscheidet sich zudem
den Nebenalkaloiden durch seinen
Phenolcharakter. Tabelle 1
pKn-Werte
der
-
nach
Schumacher
(88)
pKB
13,96
pKA
Mo
rphin
8,22 9,29
Kodein Thebain
Papaverin
Na rkotin
8,26 8,46 6,36
6,60
2,77 9,43
Na rzein
Das
Helfenberger-Verfahren
zur
benutzt den Basizittsunterschied zwischen Mor

im
phin
und Narkotin
Trennung dieser
Opium
in
grsster Menge vorkommenden Al
kaloide, indem das schwcher basische Narkotin durch Zusatz einer bestimmten Menge
Ammoniak
ausgefllt
um
wird. Man nimmt dabei an, dass die zugesetzte
Ammoniakmenge
zu
gerade genge,
alles Narkotin und die
brigen
schwcheren Basen
fllen, ohne das
Morphin niederzuschlagen.
kritisiert worden
die Aziditt des
Die
Unzulnglichkeit
dieses Verfahrens ist oft und
eingehend
(104).
Der Zusatz einer konstanten
Menge
Ammoniak setzt voraus, dass
Opiumauszuges
immer dieselbe ist und dass das
Mengenverhltnis
von
Morphin
zu
den Nebenalkaloiden in engen Grenzen konstant ist. Beide Faktoren treffen
aber bei dem

le
so
wechselnd zusammengesetzten
Opium
nicht
zu.
Die entscheidende Rol
spielen
die im
Opium vorhandenen fllungshemmenden Stoffe, welche verhindern, das s
das
Morphin,
wie es
eigentlich
zu erwarten
ware, schon beim ersten Zusatz
von
Ammo
niak gemeinsam mit dem Narkon ausfllt
Die
Menge
und Wirksamkeit dieser die Kri die aller anderen
stallisation des
Morphins
hemmenden Stoffe ist aber

eine
wie
Opiumbestandwerden
teile auch kann.
so
inkonstant, dass darauf
sichere Trennmethode mcht
aufgebaut
Durch das
von
Mannich
(71)
zur
Ausfallung
von
Ballaststoffen verwendete
eine
Bleiazetat wird der
Opiumauszug
aus
ebenfalls
in seiner
Aziditt verndert. Es tritt
Verschiebung
des
pH-Wertes
dem schwach
sauren in
den annhernd neutralen Be werden
reich hin ein, wodurch schwchere Basen
(Narkon) ausgefallt
(siehe
dazu die
Bemerkungen
auf Seite
35)
Morphins liefert die
zweite
Der Phenolcharakter des
Mglichkeit
zur
Abtren
nung der Nebenalkaloide durch Ausfallen derselben
Von ihr machen die Kalkmethoden

das zugesetzte Kalzium-
gleichzeitig
hydroxyd
mit
der Extraktion des
Opiums Gebrauch Durch gemacht.
wird der
Opiumauszug
stark alkalisch
In diesem Milieu fallen die Ne

seiner
benalkaloide als Basen aus, wahrend das
Morphin auf Grund
phenolischen Hydro
Alkaloide ist je
von
xylgruppe
als Ca-Phenolat
in
Losung geht Die Abtrennung

seiner
der
brigen
doch nicht quantitativ

ren
Narzein lost sich
Karboxylgruppe
in
wegen und
den ande
Alkaloiden finden sich je nach ihrer Lslichkeit

im
Kalkwasser ebenfalls geringe
Mengen
Kalkauszug
2122
Abtrennung
nutzung
der
der
Hauptmenge
an
Begleit
toff en
durch
Aus
Loslichkeitsunterschiede
Auf Grund der Lslichkeitsunterschiede der
Opiumalkaloide
Abtrennung
der
in
bestimmten
or
ganischen Losungsmitteln
ist eine
sichere und rasche

vom
Hauptmenge
an
Nebenalkaloiden und sonstigen
Begleitstoffen
Morphin durchzufuhren. Dies kann
ent
weder durch Extrahieren des wassrigen

tion des
Opiumauszuges
oder durch fraktionierte Extrak
Opiums
In
auf der Sule
erfolgen.
in
folgender
Tabelle sind die Loslichkeiten der sechs

in
grsster
Menge
im
Opium vorkommenden Alkaloide
einigen
Losungsmitteln zusammengestellt.
Tabelle 2
Loslichkeit der
(The
Merck Index
VI)
Was er
15
Morphin
Kodein Thebain
Aethanol
100
1100
Aether
90
98
Benzol
sl
Chlorfo Methanol
3
1220
10
15
21t)
2
5000
120
6250
18
60
1,2
15
13
25
0,5
13
sl
gl
1460
ul 45
200 250 250
gl
gl
Papavenn
Narkotin
Narzein
gl
30
ul
3300
770
250 220
sl
2 ul
gl
sl
ul
gl
gut lslich,
sl
schlecht lslich,
ul
unlslich
Die
von
verschiedenen Autoren
angegebenen Lshchkeiten weichen

in
zum
Teil
stark voneinander ab. Der Grund dafr kann mungsweise
der vielleicht verschiedenen Bestim aber auch die Reinheit der Prescott
liegen.
Von grosser
Bedeutung
ist
Losungsmit gefllte
Mor
tel und die Zustandsform der Alkaloide. Nach
(84)
ist frisch
phinbase
Eder
in
Benzol
und
im
Verhltnis
1: 2'000, nach Kristallisation
dagegen
1: 8'930 lslich.
in
(31)
Anneler
(3)
besmmten die Loslichkeit des
Morphins
Benzol
mit
1: 100 000. Bei der Loslichkeit des
Morphins
in
Chloroform
ist der
in
Aethanolgehalt
des
handelsblichen Chloroforms 1: 3'000 bis 1: 5'000,

in
von
grossem Einfluss. Sie
betrgt
Handels-Chloroform
1: 9'500.
reinem, alkoholfreiem Chloroform
dagegen
Von grossem Einfluss auf das

zentration. Die
Losungsvermgen
des
von
Alkoholen 1st deren Kon
Loslichkeitsbestimmung
Morphins
in Gemischen von Aethanol bzw.

smus s en
Methanol und Wasser

die
in
ergab
nach
Baggesgaard-Ra
und
Reimers
(14)
folgender
Tabelle
angegebenen
Werte. Auffallend ist die starke Zunahme der Los

und besonders die Zunahme
zu um
lichkeit zwischen 90 und 100 proz.

als das Zweieinhalbfache beim
Losungsmittel
von
mehr
Uebergang
99
100 proz. Aethanol.
Tabelle 3
Lslichkeit der
Morphin-Base
in Methanol bzw. Aethanol
Gew.
g
Methanol
Morphin/100
g
Aethanol
Lsungsmittel
10
--
0,0214
0,0325
20
26
0,0388
--
30
50 70
75
0,0596
0,178
0,135
0,294
0,373
0,710
--
90
0,342
99,1
100
0,995
2,549
5,382
Aus Tabelle 2 ersieht man, das s sich die Lslichkeit des
Morphins
in
einigen
wo
Lsungsmitteln betrchtlich
durch sich gute
von
der der
wichtigsten Nebenalkaloide unterscheidet,

Eine
Trennmglichkeiten ergeben.
saurer
AusschUttelungdes Morphins mglich,

da das
aus
stark alkalischer oder schwach

als
Lsung
ist nicht
Morphin
darin
Morphinat (Anion)
oder als
Morphinsalz (Kation)
gut lslich ist. Als AusschtteAlkohole nicht, da sie mit

nicht mehr mischbar, doch
zur
lungsmittel eignen
sich die vier
niedrigsten aliphatischen
ist mit Wasser
Wasser gut mischbar sind.
Amylalkohol
,
zwar
liegt
sein
Siedepunkt
bereits ber 100
sodass das Abdestillieren

um
Gewinnung
des
Morphins
des
bei vermindertem Druck

zu
geschehen mtisste,
eine
oxydative Zersetzung
Morphins
In
vermeiden.
Aether, Benzin, Benzol, Trichlorthylen, Tetrachlorkohlenstoff und Aethy-
lendichlorid ist das
Morphin relativ
schwer lslich, whrend die Nebenalkaloide darin sind daher fr eine
relativ gut lslich sind. Diese
Lsungsmittel
dieser
Abtrennung
der Neben
alkaloide
vom
Morphin geeignet. Auf
Mglichkeit
basieren die Benzolmethoden,
bei welchen die Nebenalkaloide mit Benzol entfernt werden. Benzol hat als Ausschutte-
lungsmittel
die sich oft
zum
den Nachteil, dass

nur
es
mit
wssrigen Opiumauszgen
Eder und
leicht Emulsionen
gibt,
sehr schwer trennen lassen.

aus
Wckerfin
eine
zu
(33)
von
verwenden
Ausschtteln der Nebenalkaloide
dem
Kalkauszug
Mischung
Benzol/
und hat
Tetrachlorkohlenstoff 1: 1. Dieses Gemisch neigt weniger

reinem Benzol
Emulsionsbildung wssriger
gegenber
den Vorteil, dass
es
nach dem Ausschtteln
Lsun
gen im Siheidetrichter die untere Phase bildet und
bequem abgelassen
werden kann.
10
Whrend, wie
aus
Tabelle 2 ersichtlich ist, Morphin in Chloroform oder Ben

sich diese
von
zol schlecht lslich ist, Alkoholen sehr gut

zum
eignen
Lsungsmittel
Morphin
aus
in
Mischungen
mit
aliphatischen Lsungen.
Ausschtteln
schwach alkalischen
Am besten haben sich dazu Gemische

whrt. keit des
von
Chloroform mit Aethanol oder Isopropanol be

und Reimers
Baggesgaa rd-Ra
smus s en
(14)
bestimmten die Lslich

und Chloroform des
was
Morphins
in Gemischen
von
absolutem Aethanol
(99,35 %)
Handels, sowie
von
Isopropanol
und alkoholfreiem Chloroform. Bei Gemischen mit
serhaltigem
Gemischen keit des
Aethanol ist die Lslichkeit
entsprechend
Tabelle 3 wesentlich
geringer. In
von
(alkoholhaltigem)
Handels-Chloroform und
Isopropanol
ist die Lslich
Morphins entsprechend grsser.

Lslichkeit der
Tabelle 4
Morphin-Base
in Handels
-Chloroform/Aethanol
Gew.
%
Handels-
Morphinbase/
Aethanol
100 g Gemisch
99,35 %
100 80
Chloroform 0 20 40 50
1,162 1,320 1,732

2,014 2,217 2,237 2,235 1,889
60
50
40
60 65
70
80 90 100
35 30 20
10 0
0,994
0,021
Tabelle 5
Lslichkeit der
Morphin-Base
in
Chloroform/Isopropanol
Gew.
%
Chloroform alkoholfrei 0 25 50
Morphinbase/
Isopropanol
100
75 50
100 g Gemisch
0,207
0,370
0,571
35
25 15 0
65
75 85
100
0,646
0,558
0,385 0,011
-11
Obwohl bei
Chloroform/Isopropanol-Gemischen dicgrsste
erreicht wird, empfehlen
Lslichkeit des
Morphins
mussen
bei 35 und
Gew.% Isopropanol
Baggesgaard-Rasnur
Reimers
(14)
zum
Ausschtteln ein Gemisch mit
15
Gew.%
Iso
propanol, entsprechend
heren Gehalt misch in die
an
3 Vol.T. Chloroform und 1 Vol.T.

fast
Isopropanol,
weil bei dem h
Isopropanol
Phase
doppelt
so
viel
von
dem
organischen Lsungsmittelge-
wssrige
bergeht (22 % gegenber
12-15
%).
zum
Benzol Ausschtteln des

und
eignet
sich in Gemischen mit

aus
aliphatischen Alkoholen ebenfalls
Morphins
wssrigen Lsungen. Baggesgaard-Rasmussen

Kssner
Jespersen (13) verwenden Benzol/Isopropanol 3:7 und
(63)
Ben-
zol/Butanol 1:1.
von
lg Morphinbase
lst sich in 360 ml dieser
Mischung.
Durch Zusatz
5-10
Kresol wird die Lslichkeit des

fr eine
ca.
Morphins
nahezu
verdoppelt. Der Vertei

Phase und
lungskoeffizient
zol/Butanol
des
1 proz.
Morphinlsung
als
wssrige
Kresol/Ben-
10:45:45 betrgt 95/5, ohne Kresolzusatz 90/10

aus
(49).
Zum Ausschtteln
Morphins
wssriger
Phase wurden noch
folgende
Gemische
vorgeschlagen:
Amylalkohol/Chloroform
Chloroform 2:3
1:3
(78), Isobutanol/Chloroform
Morphin
1:4
(40), Benzylalkohol/
Dichloressigsure
(29).
Aus Chloroform kann das
mit verd.
ausgeschttelt
ten
werden. Die Nebenalkaloide werden dabei
vom
Chloroform
zurckgehal
4:1 als
von
(92).
Aus stark salzsaurer
Lsung
kann das
Morphin
mit
Chloroform/Phenol
Trennung
des
Hydrochlorid ausgeschttelt
werden
(57).
Als Schema fr die

zur
Morphins
den Nebenalkaloiden durch Ausschtteln sei die Methode

im
Bestimmung
des
Morphins
Opial
nach der Ph.Helv.V. in ihren
Grundzgen angefhrt:
wird mit
Natronlauge alkalisch gemacht, Morphin seines Phenol charakters wegen als Phenolat in Lsung geht. Die ausgeschiedenen Nebenalkaloide wer den mit Chloroform/Isopropanol 3:1 ausgeschttelt und knnen in ihrer Gesamtheit be stimmt werden. Durch Zusatz von Ammonchlorid wird die alkalische wssrige Phase auf den isoelektrischen Punkt des Morphins gepuffert und dieses kann nun seinerseits mit Chloroform/Isopropanol 3:1 ausgeschttelt werden. Das Lsungsmittel wird abdestil liert und das Morphin im Rckstand titrimetrisch bestimmt.
Die
Lsung
des
Alkaloidgemisches
wodurch die Nebenalkaloide als Basen ausfallen, whrend das
Dieser methoden
sem
zur
Trennungsgang
des
bildet die
im
Grundlage
Opium.
fr die meisten
Ausschttelungswird in die
er
Bestimmung
Morphins
Die saubere
Abtrennung
Falle allerdings durch die vielen im Opiumauszug vorhandenen
Begleitstoffe
schwert, welche z.T. mit dem Morphin

isolierte
weitere
ausgeschttelt
werden. Das durch Ausschtteln
Morphin
muss
deshalb fr die meisten
Bestimmungsmethoden
werden.
noch durch eine
Operation,
meistens eine
Umfllung, gereinigt
12-
2123
Abtrennung der Hauptmenge matographische Verfahren

Bei der
an
Begleits
toff en
durch
chro
Bestimmung
der Wirkstoffe
in
kompliziert zusammengesetzten Natur

der
zu
produkten bietet
grosste
in
den meisten Fallen die

Wenn
man
Abtrennung
im
bestimmenden Stoffe die
Schwierigkeit
Menge
bedenkt, das s
wie
Opium rund 25 Alkaloide und daneben

usw.
eine grosse
anderer Substanzen
s
Fette, Harze, Farbstoffe
vorhanden sind,
anderer
dann wird Alkaloide
man
erkennen, das
dies auch bei der
Bestimmung
des
Morphins oder
im
Opium
der Fall ist. Mit den bisher erwhnten Methoden, fraktionierte Aus kommt
man im
fallung
wohl
und
systematische Ausschttelung,
Falle der
Morphinbestimmung befriedigende
und der Aus
zum
Ziel, doch sind die Verfahren
meistens
sehr
langwierig
die
und ohne
Trennscharfe. Eine wesentliche bau der Tswett' sehen

neueren
Erleichterung brachte
Wiederentdeckung
die
in
Adsorptionschromatographie,
wie
sowie
der
Folge
entwickelten Ionen-
chromatographischen Verfahren,
und
im
Saulenverteilungschromatographie,
In
austauschchromatographie
auf die
Papierchromatographie.
Opium wurde
zuerst
Anwendung
dieser Verfahren
Morphinbestimmung
dem
versucht, Ballaststoffe, besonders
die
aus
Opium
mitextrahierten Farbstoffe und die KnstallisaDon des
Morphins
hem
mende Substanzen,
trierten die
chromatographisch
abzutrennen
Eder
ein
und
Wckerlin
aus
(33)
fil
organische Morphinausschtittelung
Klee und Kirch
durch
Adsorptionsfilter
Alumizur
mumoxyd,
(56) perkolierten
den methanohschen und Aarnes
Opiumauszug
Reinigung durch
Garratt
eine
Sule mit Flonsil.
Svendsen
(101)
sowie
und Mitarb.
(37)
kombinierten die
chromatographische Reinigung
indem
sie
des
Opiumauszuges
mit der Extraktion des
Opiums,
dieses mit
Aluminiumoxyd
verrieben und dem Gemisch die Alkaloide durch Perkolauon mit

nol
Chloroform/IsopropaBegleitstoffe
wird
vom
3:1 entzogen. Ein Teil der
sonst lslichen nichtalkaloidischen
Aluminiumoxyd zurckgehalten.
halten der bei
in
Bhme
und
Strohecker Das
(20)
untersuchten das Ver unterscheidet sich da

eine
Opiumalkaloide
Verhalten
zur
auf
Alumimumoxydsaulen.
Nebenalkaloide,
des
Morphin
seinem
von
dem der
sodass die Autoren
chromato
graphische Methode
Bestimmung
von
Morphins
und
ausarbeiten konnten
(21)
Die etwas
ver
langwierige
einfacht.
Methode wurde
Fischer
Folberth
(36)
ganz wesentlich
Aluminiumoxyd
tauscher schaft. In
ist
ein
kraftiges Adsorponsmittel
und
ein
amphotarer
Ionenaus
zugleich. Je
nach dem
angewandten System berwiegt die

der
eine
oder andere
Eigen
im
hydroxylfreien Losungsmitteln berwiegt

Austauschereigenschaften
in
Adsorptionseffekt, wahrend
treten.
wassngen Milieu die
den
Vordergrund
13
Uebersichtlichere Verhaltnisse erlauben
synthetische Ionenaustauscher,
Hochpolymere,
meist auf
in
Wasser und organischen

oder
Lsungsmitteln
unlsliche
Acryi-
Styrolbasis,
mit
sauren
(Kationenaustauscher)
seines
oder alkalischen
Gruppen (Anionenneutralen und
austauscher).
sauren
Das
Morphin
kann auf Grund
Basencharakters
von
Begleitstoffen
durch geeignete Kationenaustauscher getrennt werden. wird

es von
Wegen
sei
ner
phenolischen Hydroxylgruppe
so von
starken Anionenaustauschem fixiert und

werden. Eine grosse Anzahl solcher auf ihre
kann
nichtphenolisehen Substanzen getrennt
synthetisch hergestellter Ionenaustauscher wurden
Eignung
zur
Trennung
der
Opiumalkaloide
Morphins
im
hin untersucht und auf Grund der Befunde Methoden

mit
zur
Bestimmung des
Opium
Hilfe
von
Ionenaustauschern
vorgeschlagen (1,22,35,44,47,55,
56,72).
In wohl vollkommenster Weise
gelingt
die
Abtrennung
des
Morphins
von
den
brigen Opiumbestandteilen
durch das
von
papierchromatographische
Verfahren. Die Tren

eine
nung der Opiumalkaloide wurde

von
zahlreichen Forschern versucht und worden
Vielzahl
Systemen
ist dazu
vorgeschlagen
(88).
2124
Abtrennung trophores e
Das
der
Hauptmenge
an
Begleitstoffen
durch
Elek-
Prinzip der Trennung
von
Substanzgemischen
auf Grund ihrer verschiede
nen
Wanderungsgeschwindigkeit
in einem
elektrischen Feld wurde ebenfalls auf die Ab

des
trennung der
Die
Begleitstoffe,
bzw. die
Isolierung
Morphins
aus
dem
Opium angewandt.
Papierelektrophorese
von
erreicht aber auf Grund der hnlichen und Thebain

sowie
Wanderungsgeschwin
nicht die
von
digkeiten
Morphin, Kodein
der
anderer
Opiumbestandteile
Leistungsfhigkeit
Papierchromatographie.
Farmilo List
und
Mit der
Opium-
ausztlgen beschftigten sich

gane
Mitarb.
(34).
Swendsen
und
Berzur
(102)
sowie
Graf
und des
(42)
im
verwendeten die
quantitativen Bestimmung
Morphins
Opium.
213
Isolierung
Die
im
des
Morphins
beschriebenen Methoden
zur
vorhergehenden Kapitel Morphin

entfernen
in
Abtrennung
der
der der
Begleitstoffe
vom
den meisten Fallen wohl die
Hauptmenge
alkaloidischen und mchtalkaloidischen
Begleitstoffe,
lassen
jedoch, abgesehen
von
14-
papierchromatographischen Methode,
de zurck, dass
zu es
keinem Falle das
Morphin
in
so reinem
Zustan
durch
es
Wgung
oder sonstwie direkt bestimmt werden knnte. Um dies

aus
erreichen,
muss
noch als Base oder als schwerlsliches Derivat
der noch Be
gleitstoffe
enthaltenden
Losung ausgefallt
werden. Eine Ausnahme hievon bilden die

bei welchen das
photo
m
metrischen und
reinem
polarographischen Methoden,
Morphin
nicht zuerst
Zustand bergefhrt werden sondern seine Losung

befreit werden
muss.
nur von
bestimmten
stren
den
Begleitstoffen
2131
Isolierung
des
Morphins
durch
Ausfallen
als
Base
Die Losllchkeit der
Morphinbase
ist
stark
von
der Aziditt der
Losung
abhan
gig und hat Ihr Minimum beim isoelektrischen Punkt des
Morphins,
der
von
Kolthoff
(62)
bzw.
Baggesgaard-
Ra
s mu s s en
und
Reimers
(14)
in
guter Uebereinsm-
mung bei pH 8,96 bzw. 8,89 angegeben wird.
Tabelle 6
Lslichkeit der
Morphinbase
7,5
2,0
bei verschiedenem
pH
9,0 9,5 0,9
pH mM/lt
6,8
10,0
7,0 7,0
8,0 1,1
8,5
10,3
2,0
0,68
0,51
Die hchsten und die
niedrigsten
Grenzwerte fr den pH-Wert, bei welchem das

dass die
Morphin
noch
so
vollstndig ausgefallt wird,
Fallung
zur
quantitativen Bestim
mung anwendbar ist, betragen nach

ca.
Untersuchungen
von
Kolthoff
(62)
und
Eder
(31)
8,8
9,7. Gegen die Ueberschreitung dieser Grenzwerte sucht

zu
man
sich durch Ver
wendung geeigneter Puffergemische

das rid
schtzen. Bei den neueren Kalkmethoden wird des
Morphin durchwegs durch Pufferung
Opiumauszuges
mit
Ammoniak/Ammonchloist ziemlich
gefallt.
Der dabei
in
der
Mutterlauge
sich einstellende des
pH-Wert
konstant,
wenn er
auch durch die Aziditt und die
Pufferwirkung
Opiums selbst
gewisse Schwan
er
kungen zeigt. Jedenfalls
wird der
optimale pH-Bereich
wo
mit viel grsserer Sicherheit
reicht, als bei der Helfenberger-Methode,

allein
die
Pufferung
durch Zusatz
von
Ammoniak
erfolgt.
Ausser
vom
pH-Wert wird die Fallung des Morphins noch
von
den
im
Opium
auszug vorhandenen
nen
fllungshemmenden
Substanzen beemflusst. In extremen Fallen kn
sie
verhindern, dass das Morphin berhaupt ausknstallisiert, jedenfalls bestimmen
sie
neben dem
pH-Wert
und der
Temperatur wahrend
ist
der
Fallung
die in der
Mutterlauge
mit
verbleibende
Morphinmenge.
Diese
durchschnittlich grosser als nach Versuchen
15
reinen
Alkaloiden
zu
erwarten ist. Die
Morphinbestimmungsmethoden,
welche die Fal
lung
des
Morphins
nicht
aus
dem
Opiumauszug selbst
es
vornehmen lassen, erfassen daher das

eines
Morphin
vollstndig
und
ist auch
nicht mglich, durch Angabe
Korrektur
faktors den durch

zentration der
Knstalllsationshemmung
und unterschiedliche Wasserstoffionenkon
Mutterlauge bedingten
Verlust
auszugleichen
Bei den offizinellen Kalk

um
methoden erhht dieser Korrekturfaktor das
Bestimmungsergebnis
10
und ber
steigt damit sicher die fr
eine
solche Korrektur tolerierbare Grenze.
Einen wesentlichen Fortschritt brachten die
Methoden, bei welchen

aus
das Mor
phin
nicht
im
Opiumauszug selbst gefallt,

den
sondern durch Ausschtteln
ihm heraus und

in
genommen,
einem
von
fallungshemmenden
zur
Substanzen
mglichst vollstndig befreit
genau definierten Milieu
Kristallisation
noch
gebracht
der
wird. Die
in
der Mutterlau
ge verbleibende
Morphinmenge
sie
ist nun nur

einen
von
Temperatur
bei der
Fllung
abhangig,
sodass
eher durch
Faktor
ausgeglichen
werden kann
(33)
2132
Isolierung
des
Morphins
in
Form
eines
Derivates
Von den zahlreichen
Alkaloidfllungsmitteln
hat sich keines
zur
Isolierung
und fallen
nur
des
ne
Morphins
aus
OpiumauszUgen
bewahrt. Sie sind meistens mcht
spezifisch
Morphin
ben den Alkaloiden noch andere Korper

sam
(Eiweiss
Es
war
usw
oder das
gemein
im
mit
den anderen
ein
Opiumalkaloiden.
fr
Mannich
zu
(71)
vorbehalten,
1-Chlor-
2,4-dimtrobenzol
Morphin spezifisches Reagens

aus einem nur
finden,
mit dessen Hilfe es
mglich
ist, das
Morphin
wenig vorgereinigten
Opiumauszug
als Dinitro-
phenylather
in reiner
Form
zu
isolieren. Diese Methode wird bei den
gravimetrischen
Bestimmungsmethoden eingehender besprochen
214
Bestimmung
G
che
des
Morphins
2141
ra
vimetri
Bestimmung
des
FUr die
gravimetrische Bestimmung
Morphins
werden heute
folgende
Me
thoden
angewendet:
21411
Fllung
mit Reinecke-Salz darunter die Alkaloide, knnen mit Reinecke-Salz, dem Amin
Organische Basen,
monsalz der Tetrarhodanato-diamin-chrominsaure, als
schwach
saurem
wassngem
16
Milieu schwerlsliche Salze
gefallt
werden. Die Reaktion kann durch
folgende Gleichung
wiedergegeben werden:
R2NH-X
Die
in
f NH4 Cr(NH3)2 (SCN)4
R2NH f Cr(NH3)2
(SCN)41
eine
NH4"X
quantitative Ausfallung ist bereits nach 1/2 Stunde beendet, sodass
Bestimmung
unter
krzester Zeit
durchgefhrt
wie
werden kann. Da die
brigen Opiumalkaloide
den
selben
Bedingungen
das
Morphin als schwerlsliche Salze ausfallen, ergibt

vor
sich die
Notwendigkeit,
Die
von
die Nebenalkaloide
der
Fallung
des
Morphins quantitativ
abzutrennen wurden
optimalen Fallungsbedingungen
Bhme
fr
Morphin
und die
brigen Opiumalkaloide
von
und
zur
Lampe (19) festgestellt

aus
und die Methode
Bhme
und
Stroh
ver
ecker
(21)
Bestimmung des
Opium chromatographisch isolierten Morphins
wendet. Statt durch indem

sie in
Wagung
knnen die Reineckate auch kolorimetnsch bestimmt werden,
Azeton
gelost
werden und die Farbintensitat der
Losung gemessen
wird
(18,
ar-
65).
Nach
Hydrolyse
mit alkalischer
Seignettesalzlosung
kann der Rhodananteil durch
gentometnsche
Titration bestimmt werden
(s.S
65
).
21412
Fllung
mit
Kalignost
bzw.
Csignost
organische Basen,
darunter die Alkalo-
Aehnlich
lde mit
aus
wie mit Reinecke-Salz knnen
Kalignost (Tetraphenyl-bomatnum)
Lsung quantitativ gefallt
des
bzw.
Csignost (Triphenyl-cyanobornatnum)
essigsaurer
zur
werden
(2, 89, 90, 91).
Diese Methoden
wer
den
ten
Bestimmung
Morphins und
zur
der
wichtigeren Nebenalkaloide verwendet, dien

des
jedoch bis jetzt
noch nicht
Bestimmung
Morphins
im
Opium.
21413
Fallung
Die
mit
l-Chlor-2,4-dinitrobenzol
mit Chlordinitrobenzol wurde erstmals des
von
Umsetzung des Morphins

fr die quantitative
Mannich
(70)
Bestimmung
Morphins verwendet. Chlordinitro

des
benzol reagiert mit der nicht aber mit den
Morphins
unter
vor
Aetherbildung, Morphinbe
nichtphenolischen Nebenalkaloiden,
weshalb diese
der
stimmung nicht
abgetrennt
werden mssen. Ausser durch die
Spezifitt
fr
Morphin
zeichnet sich die Methode durch die hohe
Knstallisationsfhigkeit Einfhrung
des
und gennge Loshch-
keit des
te
Reaktionsproduktes
aus.
Die durch
um
Dinitrophenylrestes
bewirk
Moleklvergrsserung
des
Morphins
mehr als die Hlfte ist fr die
Genauigkeit
der Methode sehr gnstig
(Molgewicht
und
des
Morphins 285, Molgewicht des Morphin-di-
nitrophenylathers 451).
Awe
Reinecke
(10)
sowie
Dann
und
Wippern (27)
17
haben
da
in
an
Stelle des Chlordinitrobenzol das

der
analoge Fluordinitrobenzol vorgeschlagen,

des letzteren die
infolge
grsseren Reaktionsfhigkeit
Bildung des Morphinathers
wesentlich krzerer Zeit
vollstndig
ist
2412
Ti trimet ri
che
Bestimmung
aus
Das
in
Basenform
Opium abgeschiedene Morphin
wird fast
einen
durchwegs
durch
direkte oder indirekte alkalimetnsche Titration bestimmt. Im
Falle wird das Mor

es
phin
in
in
Alkohol,
meist
Methanol,
gelost
und mit Saure titriert,
im
anderen Falle wird

zurcktitriert
berschssiger
eine
Saure
gelost
und der Saureberschuss mit

titriert
Lauge
Theo
retisch soll
Base auf den
pH-Wert
werden, den
eine
Losung
ihres Salzes von
der
entsprechenden
von
Konzentration besitzt. Der
pH-Wert
reiner
Morphinhydrochloridld-
sungen wurde sich deshalb
Reimers bewahrt
(86)
mit
5,0
-
5,3 bestimmt
Als geeigneter Indikator hat

muss
Methylrot
(pH 4,4
6,2). Gegen
Ende der Titration
die alko
wer
holische Losung
den. Die
mit frisch
ausgekochtem
und wieder erkaltetem Wasser verdnnt
Verdnnung
mit Wasser ist
notig, we die
da der
Titrationslosung
des
nicht mehr als 25

sonst un
Aethanol und 40
scharf und
zu
% Methanol enthalten soll,
Umschlag
Wasser
in
Methylrots
erst
frh eintreten wrde. Der Zusatz

wenn
von
geschieht
gegen Ende
der Titration,
die
Hauptmenge
des
ein
Morphins schon
von
das wasserlsliche
Chlorhy
drat berfhrt worden ist, wodurch
Ausfallen
Morphinbase
verhindert wird. Eine
Verunreinigung
der
des
Morphins
mit
Kodein oder Narkon bewirkt bei der Titration trotz

zu
gegenber Morphin
unterschiedlichen Basizitat dieser Alkaloide
hohe
Morphinwer
te. Narzein hat wegen seiner geringen Basizitat keinen Einfluss. In neuerer Zeit sind
eine
Reihe
von neuen
Titrationsmethoden entwickelt worden und
zum
Teil auf die Bestim
mung des Morphins angewendet worden

sche oder elektrometrische
meine
(54).
Sie erfordern
jedoch
meistens
polarimetn-
Endpunktsbestimmung
und fanden bis jetzt noch keine
allge
Anwendung
auf die
Opiumanalyse.
2413
Kolo
rime
trische
und
spektrophotometri
che
Bestimmung
sind
nur
Von den zahlreichen bekannten Farbreaktionen des fr

eine
Morphins
wenige
quantitative
Bestimmung
von
Morphin
auch
in
Gegenwart
der Nebenalkaloide ge
eignet.
18
24131
Nitrosoreakon
Morphin
satz von
bildet
in
in
saurer
Losung
mit Nitrit eine
gelbe Farbe, Bildung
welche auf Zu
Ammoniak
orange-rot
umschlagt
von
Diese auf der

Goin
von
2-Nitrosomor-
phin
des
ve
beruhende Reaktion wurde erstmals
(39)
der
fr die quantitative
Bestimmung quantitati
Morphins
im
Opium
benutzt. Die
van
Zuverlssigkeit
Farbbildung
ftlr die
in
Auswertung
wurde
von
Arkel
(5) besttigt
auf die
und die Methode
der
Folge
im
von
mehreren Autoren
(42, 55, 80, 99, 100, 102)
Bestimmung
des
Morphins
Opium
angewandt.
24132
Diazoreaktlon
Morphin bindungen
zu
und
seine
Salze lassen sich Diese
in
alkalischer
ist die
Losung
mit Diazoniumver-
Farbstoffen
kuppeln.
Eigenschaft
in
Grundlage
der
von
Lau
tenschlager (64) vorgeschlagenen Morphinbestimmungsmethode

lung
besonders
m-
und
der und
Folge
wiederholt modifizierten
sich
zur
(80)
Kupp
Nach
Balak
eignen.
Jindra (16) sollen
und
p-Nitramlin
24133
Jodsurereakaon
Wird
eine
Morphinsalzlosung
mit
Jodsaure
versetzt,
so
wird
Morphin
zu
OxyBil und
dimorphin oxydiert und die Jodsaure
zu
Jod reduziert,
wobei sich die
Losung infolge
von
dung
von
Jod Verbindungen gelb frbt. Diese Reaktion wurde erstmals
Georges
und
Gascard
(38)
fr die
Morphinbestimmung
des
und spater
von
Heiduschka
Von
Faul
(48)
fr die
Bestimmung
und
Morphins
in
Mohnkapseln verwendet.
zu einem
Mari am,
Guarino
Marelli
(73)
wurde die Reaktion wobei die
Bes.timmungsverfahren des.
Morphin
und durch
Morphins
eine
in
Opium ausgearbeitet,
Spezifitt
der Reaktion fr
zweite
Farbbildung
mit
Femchlorid vergrossert wurde
Cramer
und
Voer
mann
(26) schlagen
vor
statt
Fernchlorid Nickelsulfat und
Pride
Stern
von
(85)
Nik-
kelchlond
In dieser letzten Modifikation wurde die
Jodsaurereakon
in
Broch-
mann-Hanssen
(22)
zur
Bestimmung
des
Morphins
Opium
verwendet.
24134
Folin-Ciocalteu-Reaktion
Morphin gibt
kalischer
mit
Folin-Ciocalteu-Reagens (Natnum-Wolfram-Molybdat)
Die Reaktion beruht auf der
in
al
Losung
eine
Blaufrbung.
phenolischen Hydroxyl
Klee
gruppe des Morphins, weshalb die

und
mchtphenolischen
Nebenalkaloide nicht stren.
Kirch
(56)
bestimmten mit dieser Farbreaktion das
Morphin
im
Opium
19
Dyer stimmung
des
und
McBay (30) beschreiben

und der
die direkte
spektrophotometrische
Be
Morphins
wichtigeren brigen Opiumalkaloide

immer noch
so
im ultravioletten
Licht. Dem
aus
Opium isolierten Morphin haften aber
viele Verunreini
gungen an, dass eine
Bestimmung
mit
Wellenlngen
unter 300 m u
bis
jetzt nicht mg
lich
war.
2144
Polarographische Bestimmung
Morphin
ist
an
sich
polarographisch
mittels
nicht reduzierbar, doch kann
es
nach
UeberfUhrung
in
2-Nitrosomorphin
Polarographie
in
bestimmt werden. Der Vorteil

der Nebenalkaloide
er
des Verfahrens besteht darin, dass die
Bestimmung
Gegenwart
folgen
Hahn
kann, da diese keine

und
Nitrosoverbindung
bilden.
Baggesgaard-Rasmussen,
und
Ilver
(11),
Holubek
(50)
sowie
Pfeifer
Keller
(82)
beschrei
ben die
polarographische Morphinbestimmung
im Mohnstroh bzw. in
Mohnkapseln.
2145
Papierchromatographische
Die quantitative
Bestimmung
Auswertung der papierchromatographisch getrennten Substan Papier

oder nach dem Eluieren derselben sowie
vom
zen
kann entweder direkt auf dem werden.
Papier
chround
durchgefhrt
Svendsen
(99)
Svendsen
und
Bergane (102)
matographierten Opiumauszge,
bestimmten und
es
eluierten das
Morphin
vom
Papierchromatogramm
Svendsen,
und
kolorimetrisch mit Hilfe der Nitrosoreaktion.
Aarnes
Paulsen
(100),
Asahina
und
Ono
(6,8)
sowie
Miram
Pfeifer
(75)
bestimmten das Morphin direkt auf dem
Papierchromatogramm
durch
photometrische
Auswertung
des
Morphinflecken.
20
22
EXPERIMENTELLER TEIL
221
Bereitstellung ReinheitsprUfung Opiumalkaloide

Die Methoden
zur
des
Untersuchungsmaterials
der
2211
und
Gehaltsbestimmung
wichtigsten
Bestimmung
des
Morphins
und der
wichtigsten
Nebenalkalo-
lde
im
Opium
wurden durch das Verhalten

Identitt und Reinheit der
von reinen
Alkaloiden bei den
Bestimmungen
berprft. Die
zu
diesem Zwecke verwendeten Alkaloidbasen
wurden mit Hilfe der
Schwefelsureprobe,
nach
der
Schmelzpunktsbestimmung
und Schumacher
nach
Ko f 1
er
(61)
und der
Papierchromatographie
BUchi
(24) festgestellt.
Oe Strei
Der Gehalt der Alkaloide wurde durch wasserfreie Titration nach cher und
Levi,
Farmilo
(67)
in
ermittelt. Die strkeren Basen wurden zudem durch Titra
tion mit
0,1 n-Salzsaure
wassng-alkoholischem
Medium gegen
Methylrot
bestimmt.
Der
Wassergehalt
der Alkaloide wurde durch den Gewichtsverlust beim Trocknen und
durch Titration nach Karl-Fischer
(Ph.Helv.V., Suppl. III) festgestellt.

der
Tabelle 7
IdenUtats
und
Reinheitsprufung
Schwefel
Opiumalkaloide
Euteksche 174
Alkaloidbase
Schmelz
sureprobe Forderung:
gefunden:
farblos farblos
punkt
Temperatur
Rf-Wert'
Morphin
254(Zers .)
254
mit
Dicyandiamid
0,03
0,03
174
Kodein
Forderung: gefunden:
farblos
farblos braunrot braunrot
156
156
117
117
mit Phenazetin
0,09 0,09
Thebain
Forderung: gefunden:
193
193
186
186
mit
Dicyandiamid
0,39
0,4
Narkon
Forderung: gelbrot gefunden gelbrot

violett violett
braun
braun
174
174
146
131
131
mit Phenazetin
0,86
0,9
Papavenn
Forderung: gefunden-
122
mit Benzanihd
0,76
0,8
145
121,5
126
126
mit
Narzem
Forderung, gefunden:
145-165
147-161
Benzanilid
0,47 0,5
Nach
BUchi
und
Schumacher
(24)
Whatmann-Papier
Nr. 1,
Mobile Phase:
Toluol/Isobutanol
1: 1, wassergesattigt,
pH 3,5
(Kolthoff-Puffer), absteigend.
21
Tabelle 8
Gehaltsbestimmung der Opiumalkaloide

Gewichtsverlust
bei
Alkaloidbase
Wassergehalt
nach
Titration mit
Perchlorsure Salz sure
103
105
Karl Fischer
%
6,0
4,7
%
100,0
%
99,9 99,8 99,8
Morphin-Monohydrat Kodein-Monohydrat
Thebain
6,0
4,7 0,3
99,8
99,7
Papaverin
Narkotin
--
99,9 100,0
Narzein-Trihydrat
6,9
6,6
99,5
2212
Die
Opiummuster folgenden Opiummustern durch:

Benares
Trkei
Unsere Versuche fhrten wir mit
Opium
Opium
I
II
Opium
Opium
Die
III
IV
Iran
Jugo slavien
von
Opiummuster I,
III und IV stammen
den seinerzeit
vom
Vlkerbund
an
verschiedene Laboratorien
zur
Ausarbeitung
einer
Morphinbestimmungs mthode
ver
sandten Mustern. Sie
waren
in mit pa raffiniertem Kork verschlossenen Glasflaschen
zu
30 g
abgefllt.
von
Diese
Opiummuster
und
standen in unserem Institut bereits fr die Untersu
chungen
tion von
Eder
Wckerlin
zur
(32,33)
Bei
sowie
zur
Ausarbeitung
der Disserta
Brunner
(23)
Verfgung.
unserer
Ueberprfung
der
konnte festgestellt
zu-
werden, dass gegenber frheren Bestimmungen
(32)
Feuchtigkeitsgehalt
und der
Morphingehalt abgenommen
Feuchtigkeitsgehalt
Opiummuster Opium Opium Opium
Opium
I
hatte.
der
Opiummuster Bestimmung 1937 (32)

Unsere
Bestimmung
2,5%
-
5,7%
II III
IV
6,2%
4,9%
3,7%
2,8%
5,2%
22
222
UeberprUfung der Methoden Morphins im Opium
zur
Bestimmung
de:
2221
Die
Gemss ihrem Arbeltsprinzip lassen sich die Pharmakopoe-Methoden in drei
Gruppen einteilen:
Ammoniak-Methode
Deutsches Arzneibuch VI
22211
1926
22212
Kalk-Methode
a)
Pharmacopoea Helvetica V
Pharmacope Belge IV
1933 1940
1953
Egyptian Pharmacopoeia
Pharmakopoe
der USSR VIII
b)
The British
Pharmacopoeia
1958
Turk Kodeksi
1940 1940 1951 1955 1948 1949
Farmacopea Ufficiale del Regno d'ltalia VI Pharmacopoea Jugoslavica II
c)
Pharmacopoea Internationalis I
Pharmacopoea
Danica IX
Codex Medicamentarius Gallicus 7
d)
The
Pharmacopoeia of the United States

1955
of America XV
22213
Mannich-Methode
Svenska
Farmakopn
XI
Suppl.
1946
22211
Ammoniak-Methode
Nach einer
von
Aufstellung
von
Grnicher
(43)
Hessen im
Jahre 1936
im
noch 20
insgesamt 32 angefhrten Pharmakopoe-Methoden
das
Morphin
Opium
durch Am
moniak-Methoden bestimmen. Im
ses
Zuge
der
Ausarbeitung gilt
neuer
Arzneibcher wurde die
Verfahren aber
durchwegs aufgegeben
und
wegen der ihm anhaftenden
Mngel
heute als veraltet. Von einer
UeberprUfung
dieser Methode haben wir daher
abgesehen.
23-
22212
Kalk-Methode
Den offizinellen Kalkmethoden ist die Extraktion des
Opiums
aus
durch einfache Ma
zeration mit Kalkwasser und die
Fllung
des
Morphins direkt
dem
Kalkauszug
mit
Ammonchlorid
gemeinsam. Eine Ausnahme
hievon macht die USP
XV, welche das Opium

des
mit reinem Wasser extrahieren las st. Durch die
einmalige Behandlung
Opiums
mit
Kalziumhydroxyd
zug
und Wasser streben die Kalkmethoden einen konzentrierten
Opiumaus
an, um bei der

zu
Fllung
die in der
zur
Mutterlauge
Extraktion
verbleibende
Morphinmenge mglichst
vom
gering
halten. Da ein Teil der

ist
angewandten Flssigkeitsmenge
den gesamten
Opiummark festgehalten wird,

arbeitung
zu
es
nicht
mglich,
nur
Auszug
zur
Weiterver
erhalten, weshalb das Morphin
in einem
aliquoten
Teil desselben be
stimmt werden kann.
Schema der Kalkmethoden
OPIUM
+
Kalziumhydroxyd
+ Wasser
FILTRAT
RUCKSTAND
z.T.
(Ca-morphinat + Nebenalkaloide)
+ Aether
+ +
(z.T. Nebenalkaloide)
Aethanol Ammonchlorid
NIEDERSCHLAG
FILTRAT
(Morphinbase)
(z.T. Nebenalkaloide)
Die
Ph.Helv.V.
und die ihr

a
bezuglich.der Morphinbestimmung entsprechen

die Volumens zunhme des
den Arzneibcher der ges durch die

trat
Gruppe
bercksichtigen
Opiumauszu
Feuchtigkeit
und die Extraktstoffe des

setzen. Da die
Opiums
insofern, als sie 26 ml Fil

und der
gleich
25 ml
AusgangsflUssigkeit
Feuchtigkeit
unsere
Extraktgehalt
nur
je nach Opiummuster variieren,

eine
ist diese
Korrektur, wie
Erfahrung zeigte,
angenherte.
24
Die
Brit.
Ph.
1958
und die
brigen
Arzneibcher der
im
Gruppe
von
b.unterschei
der Ph.Helv.
den sich hinsichtlich der

V.
Morphinbestimmungsmethode
mehr
Prinzip nicht
g statt 5
Sie
verlangen jedoch
Opium
fr eine
Bestimmung (8
zur
g)
und
korrigieren
die Volumenszunahme des
Opiumauszuges analog
setzen.
Ph.Helv.V. indem sie 52 ml Filtrat
gleich 50
ml
Ausgangsfltissigkeit
Die relativ unwesentlichen Unterschiede gegen
ber der Ph.Helv.V. und der P'i.Int.I. betreffen die
Isolierung
und die
Bestimmung
des
Morphins (indirekte
Die
statt direkte
Titration).
brigen
Arzneibcher der
Ph.Int.
I.
und die
Gruppe
lassen die Feuch

um
tigkeit
und den
Extraktgehalt
fr jedes
Opiummuster eigens bestimmen,
durch Einbe
ziehung
des
dieser Werte die

zu
Ungenauigkeit
durch Entnahme eines nicht genau
aliquoten Teils
Auszuges
Die
vermeiden.
XV
msste hinsichtlich der Extraktion
U.S.P.
zu
den Wassermethoden
gezhlt
werden. Da
jedoch
die
Abtrennung
der Nebenalkaloide im
wssrigen Extrakt mit
Kalziumhydroxyd erfolgt
und dies das Charakteristicum der Kalkmethoden darstellt, kann
sie auch als solche betrachtet werden.
Fr die
Ueberprfung
der einzelnen Methoden wurden die vier Phasen der Mor
phinbestimmung:
1. Extraktion des 2.
Morphins
aus
dem
an
Opium
Abtrennung
der
Hauptmenge
Begleitstoffen
3. Isolierung des Morphins

4.
fr sich einer
Bestimmung
des
Morphins
Ueberprfung unterzogen.
1. Die Extraktion des
Morphins
aus
dem
Opium
Mit Ausnahme der U.S.P. XV
erfolgt
bei allen offizineilen Kalkmethoden die Ex
traktion durch einfache Mazeration. Die Arbeitsweise der Ph.Helv.V bildete die Grund
lage
und wurde
von
mehreren Arzneibchern direkt

b und
(Gruppe a)
oder nach
geringfgigen
Abnderungen (Gruppe
c)
bernommen.
Extraktions Vorschrift der Ph.Helv.V:
5,00 g gepulvertes Opium werden in einer Reibschale mit 10 ml Wasser zu gleichmssigen Brei verrieben. Durch weiteres sorgfltiges Verreiben werden 2 g Kalziumhydroxyd und 40 ml Wasser hinzugemischt. Whrend einer halben Stunde wird fters umgerhrt und die Anreibung sodann durch ein Faltenfilter von 10 cm Durch
einem
messer
filtriert.
26,0
ml Filtrat werden entnommen und darin das
Morphin
bestimmt.
25
Mit der mit Wasser und
Ueberprfung
der Extraktion durch einfaches Mazerieren des
Opiums
Kalziumhydroxyd beschftigten sich bereits

zu
Eder
und
Wckerlin
(32).
Sie stellten sich
diesem Zwecke
von
vier verschiedenen
Opiummustern Kalkex
trakte im Verhltnis
de
von
1: 10 her.besmmten darin nach ihrer

und
Ausschttelungsmetho-
(32)
den
Morphingehalt
Opiums
verglichen
die erhaltenen Werte mit denen, die sie nach
Extraktion des
ten
ren
im Verhltnis 1: 50
erhielten. Die
um
Morphingehalte %
im konzentrier
Auszug lagen,
auf das
Ergebnis bezogen,
durch
durchschnittlich 10
tiefer. Die Auto
verneinen daher die
Mglichkeit,
nur
einmaliges
Behandeln des
zu
Opiums
mit
der zehnfachen
Menge
Kalkwasser das
Morphin quantitativ
erhalten. Dazu ist aller
dings
um so
zu
bemerken, das s die nach der Ph.Helv.V erhaltenen Morphinwerte keineswegs

Eder-Wckerlin
viel unter denen der Methode
(32) liegen.
Bei den vier
un
tersuchten
Opiummustern lagen
sie im
Gegenteil
fast
durchwegs
Eder
darber
(s.
Tabelle
10)
(32)
Tabelle 10
Morphingehalt
nach
in
nach
Bestimmungen
A
von
und
Wckerlin
Morphingehalt
Methode
Opium
Opium
Opium
Opium D
Eder-Wckerlin
im Extrakt 1:10 im Extrakt
(32)
11,60
12,37
15,87
13,27
1: 50
16,90
14,23
16,92 17,73
Methode
Ph.Helv.V
im Extrakt 1:10
12,00
17,24
14,70
18,43
Die
Erklrung Morphin
dafr knnte darin

zur
liegen,
das s durch die Methode der Ph.Helv.V
ein unreineres dieses
Bestimmung gebracht
wird.
Abgesehen
von
der
Richtigkeit
Argumentes
muss
aber doch noch ein weiterer Grund fr den Unterschied der
Morphinwerte, die Eder und Wckerlin (32)
einerseits nach ihrer Methode und
andererseits nach der Methode der Ph.Helv.V erhielten,
vorliegen.
Die beiden Autoren

es
geben
nicht an, wie sie den Extrakt 1:10 herstellten. Wahrscheinlich taten sie 1: 50. In diesem Falle wre
in der
selben Art und Weise wie den verdnnten Extrakt
es nun
denkbar, das s bei der

er
von
der Ph.Helv.V
in
vorgeschriebenen halbstndigen
Mazerationsdau
eine
grssere
Morphinmenge
Lsung geht
als bei der Extraktion nach

viel
Eder
und
Wckerlin
in
(32),
whrend welcher das
Lsungsmittel
weniger lang
mit dem
Opium
L
Berhrung
ist und eine
vollstndige
Extraktion durch wiederholte
Anwendung
neuer
sungsmittelmengen lung
erreicht wird. Das Problem luft somit auf die
Frage
der Wiederho
und Dauer der Mazeration hinaus.
-26-
Die
von
Richtigkeit
dieser
Vermutung
konnte durch
Vergleich
der
Morphingehalte
OpiumauszUgen besttigt werden, welche
einerseits durch nur 5
Minuten langes und

wurden.
einen
andererseits durch 30 Minuten dauerndes Mazerieren des
Opiums hergestellt
nur
Die
Bestimmung erfolgte
nach der Vorschrift der Ph.Helv.V,
dass
in
dem
Fal
le die Mazerationsdauer auf 5 Minuten

ben
wir
abgekrzt
wurde. In derselben Versuchsreihe ha
die Mazerationsdauer bei der
Analyse
eines
Opiummusters
auf eine bzw
zwei
Stunden
verlngert. Wie
aus
Tabelle il ersichtlich ist, hess sich dadurch der

nach
Morphin
leicht
gehalt
ab
nicht weiter erhohen,
zweistndiger
Mazeration sank
er im
Gegenteil
Den Grund dafr sehen
wir
in einer zunehmenden
oxydativen Zersetzung
in
des Mor
mit
phins beim langen Stehen

den
in
alkalischer
Losung.
Dies steht
und
Uebereinstimmung
Ergebnissen
Morphin
in
der
Untersuchungen
von
Dietzel
in
Huss
(28),
welche zeigten,
an
dass
zu
neutraler und besonders wird
alkalischer
Losung
beim Stehen
der Luft
Oxydimorphin oxydiert
Tabelle 11
Morphingehalt
in
nach verschieden
langer Mazerationsdauer
Minuten
Mazerationsdauer 5
in
30
60
120
Opium Opium Opium
9,85
14,04
10,15
10,18
10,07
II III
14,46
10,88
10,43
Im Falle der Ph Helv V
Vorschrift
ist
die
Frage
nach der quantitativen Ex

im
traktion verbunden mit der Frage, ob 26 ml Filtrat tatschlich die Hlfte des
vorhandenen
Opium
Morphins
enthalten. Im Falle der Vorschrift nach der Brit.Ph 1958 ist die Wenn die
Fragestellung
mit anderen Zahlenwerten dieselbe

im
aliquote Menge
von
26 ml
Filtrat tatschlich die Hlfte des

te im
Opium
vorhandenen
Morphins enthalten,
dann mss-
OpiumrUckstand
und im Rest des ersten Filtrates noch einmal dieselbe
Morphin
verschie
menge dene
gefunden werden
knnen.
Ausgehend
von
dieser
Ueberlegung
haben
wir
Opiummuster entsprechend
und dann das
der Vorschrift der Ph.Helv.V extrahiert, 26 ml Filtrat

in
entnommen
Morphin
weiter unten
angegebener
Weise bestimmt. Der
OpiumrUckstand wurde
ersten
sodann weiter extrahiert, das zweite Filtrat mit dem Rest des
wie
vereinigt und auch dann das Morphin bestimmt. Die Bestimmungen wurden
folgt durchgefhrt:
27
5,000 g Opium wurden nach der Vorschrift der Ph.Helv.V mit 50,0 ml Wasser Kalziumhydroxyd eine halbe Stunde lang mazeriert. Die Mischung -wurde in eine Glassinternutsche 17 G4 berfhrt, welche derart auf einem 250 ml Masskolben aufge
und 2 g
setzt war, dass das Filtrat bei schwachem Unterdruck
direkt dort hinein gesaugt

in einem
wer
den konnte. Von diesem ersten Filtrat wurden
26,0
ml entnommen und Filtrat
50 ml
Masskolben bis Der

im
zur
Marke mit Wasser verdnnt
(=
I).
wir
Filter verbliebene
zu einem
Opiumrckstand
so
wurde weiter extrahiert, indem
ihn mit 30 ml Wasser
dnnen Brei anschlmmten,

oft
absaugten
und wieder mit
30 ml Wasser anschlmmten und diese Operation

trat erhalten war
wiederholten, bis 250,0 ml Fil
(=
Filtrat
II). (= 1,00
eine
auf
pH 4-5 gebracht
je 10 ml
einem von
g Opium) wurde durch Zugabe von n-Salzsaure Saule von 10 g Aluminiumoxyd "Woelm sauer" in Allihnschen Rohr 15a G3 geleitet. Die Saule wurde mit 30 ml Wasser in Portionen 20 ml des Filtrates I und durch
chromatographisch von der Hauptmen gemacht undmit 60 ml Chloriso (Chloroform/Isopropanol 3:1) eine Minute lang geschttelt. Die organische Phase wurde durch ein mit Chloriso befeuchtetes Papierfilter in einen 250 ml Rundkolben filtriert. Das Ausschtteln wurde in gleicher Weise mit 50 und 40 ml Chloriso wieder holt und die Ausschuttelungen durch dasselbe Filter in den Rundkolben filtriert. Das Fil ter wurde mit 10 ml Chloriso gewaschen und das Losungsmittel im Rundkolben abdestilliert Der Rckstand wurde im Vakuum von noch anhaftendem Losungsmittel befreit und sodann in 30 ml Azeton gelost. Zur Lsung wurde 0,25 g l-Chlor-2,4-dinitrobenzol, nachgewaschen
Der auf diese Weise ge
an
Ballaststoffen befreite
Opiumauszug
wurde ammomakalisch
4 ml 25 proz. Ammomak und 36 ml Wasser zugesetzt. Der Kolben wurde verschlossen und ber Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Darauf wurde er noch eine hal be Stunde
in den Khlschrank gestellt und der Niederschlag sodann in einem Glassintergesammelt und nach viermaligem Waschen mit je 2 ml Azeton im Trocken schrank bei 80 getrocknet und gewogen Das Gewicht des Morphindinitrophenylathers ergibt, mit 0,63 multipliziert, den Prozentgehalt des Opiums an Morphin
tiegel
G3
100,0 ml des Filtrates II (= 1,00 g

sure
Opium)
wurden nach Ansuern mit n-Salz-
(pH 4-5)
unter vermindertem Druck und massiger Warme auf ca. 20 ml einge
dampft und dann wie eben beschrieben nach chromatographischer Reinigung phin bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 zusammengestellt.
Dieses Verfahren: Kalkextraktion, Ansuern und
des
das Mor
chromatographische Reinigung
Kalkauszuges
des
mit
Aluminiumoxyd,
Ausschtteln der Alkaloide mit Chloriso und Fal

bezeichnen
wir
lung
Morphins
als
Morphmdimtrophenylather
vier
als
"Methode A"
Zum
Vergleich
wurden die selben
Opiummuster
in zwei
noch einmal nach dieser Methode
analy
der
siert, wobei je
0,500 g Opium
statt
Fraktionen
(Filtrat
I und
II)
direkt
mit
fnfzigfachen Menge
te
Kalkwasser durch wiederholte Mazeration extrahiert wurden

so
(direk
mit
Bestimmung).
Die
ermittelten
aus
Morphinwerte
stehen
in
guter Uebereinstimmung
dem arithmetischen Mittel
den
Morphingehalten
der Filtrate I und II. bei des
Wie
aus
Tabelle 12
zu
ersehen ist, erhalt
man
Bestimmung
Morphins
im
aliquoten
Teil
(Filtrat I)
des nach der Vorschrift der Ph.Helv.V durch einfache Maze
ration mit
der zehnfachen
Menge
Kalkwasser
hergestellten Opiumauszuges
einen
gerin-
28
geren
Morphingehalt
als bei
Bestimmung
in dem durch wiederholte Mazeration mit ins
gesamt der fimfzigfachen Menge Kalkwasser erhaltenen Extrakt
(direkte Bestimmung).
Tabelle 12
Morphingehalt
in
nach Methode A
Opium
I
Filtrat I
Opium
II
Opium
m
Opium
IV
(= aliquoter
Extrakt che
Teil
vom
11,21
14,08
14,12
11,32
11,22
1: 10, einfa
11,08 11,26
11,17
Mazeration)
Mittelwert
14,20 14,11 11,27
16,08 16,22 16,15 16,15
Filtrat
II
(=
Nachextraktion durch
11,44 11,17 11,59 11,40
14,78
11,40 11,33
16,66
wiederholte Mazeration bis
14,72
1:50)
Mittelwert
14,60
14,70 11,37
16,78 16,54 16,66
Direkte
Bestimmung
11,27
(=
wiederholte Mazera
14,36
14,45 14,40
11,58 11,24 11,41
tion
1:50)
Mittelwert
11,45
16,45 16,53 16,49
11,36
Es bleibt die oder einer
Frage offen,
ob diese Differenz
zu
Lasten der
unvollstndigen
Extraktion Die
unrichtigen
Korrektur der Volumenszunahme des
Opiumauszuges geht. Feuchtigkeit

sind die
so
Ph.Int.I lsst diese Volumenszunahme durch
Bestimmung
der
und des Ex
traktgehaltes
Morphinwerte
belle
fr
jedes Opiummuster eigens berechnen, doch
ermittelten
innerhalb der blichen Fehlerbreite dieselben wie nach Ph.Helv.V
(s.Ta
der Vo
15).
Wir schliessen daraus, dass der durch nicht exakte
Bercksichtigung
lumensvermehrung gemachte
dige
Extraktion.
Fehler relativ klein ist
gegenber
dem durch unvollstn mehr oder

we
Da diese beiden Fehler sich addieren oder
gegenseitig
niger
aufheben knnen, ist dieses Extraktionsverfahren ungenau.
2.
Abtrennung
der
Hauptmenge
an
Begleitstoffen Begleitstoffen erfolgt

bei den Kalkmethoden
ein grosser Teil der
Die
Abtrennung
der
Hauptmenge
an
gleichzeitig
mit der Extraktion, indem durch das
Kalziumhydroxyd
Auszge
Nebenalkaloide und Ballaststoffe
ausgefllt
wird. Die
sind aber immer noch
29
dunkelbraun
gefrbt
und enthalten rund 40
Extraktstoffe
von
Ein
weiterer
Teil der
Begleit
Kri
stoffe wird entfernt, indem das stallisation
Morphin
in
Gegenwart
Aether und Aethanol

in
zur
gebracht
wird. Die Nebenalkaloide bleiben z.T
der organischen Phase ge
lst, jedoch auch

mung entzieht.
eine
geringe
Menge Morphin, welches
sich auf diese Weise der Bestim
3.
Isolierung
und
Bestimmung
des
Morphins erfolgt
die
Bei allen offizinellen Kalkmethoden
Isolierung
des
Morphins durch
Das
zu
Pufferung
Zwecke
des
Kalkauszuges
auf den isoelektrischen Punkt des

zersetzt das
Morphins.
unter
aus
diesem
zugefgte Ammonchlond
Kalziummorphinat Morphinbase
Bildung
von
Am-
moniummorphinat, letzteres hydrolysiert

das s diese
und die
fallt
Die Tatsache,
Fallung keineswegs quantitativ

verschieden grosse
verlauft und die Grunde, weshalb je nach

in
Opiummuster
Morphinmengen
und
es
der
Mutterlauge verbleiben,
verwiesen
wur
den schon auf Seite

von
14/15 erwhnt
wird auf das dort gesagte

wir
Bei drei
den
vier
untersuchten
Opiummustern fanden
Eder
und
nach der Methode der Ph Helv V
niederere
eine
Morphinwerte gilt.
als nach
Wackerlin
(33),
deren Methode als
der genauesten
Tabelle 13
Morphingehalt in % nach Methode Ph Helv V und Methode lin (33) (Mittelwerte mehrerer Bestimmungen)
Opium
I
Eder-Wacker-
Methode
Opium
II
Opium
III
Opium
IV
Ph.Helv
10,18
14,36 14,24
10,70 11,24
15,58
15,89
Eder-Wckerlin
Ii,66
Da nach beiden Methoden die
eigentliche Bestimmung
des
Morphins
in
derselben Weise
durch direkte Titration ler nicht

so
erfolgt
er
und der bei der Extraktion nach Ph.Helv V
gemachte
Feh
gross ist, dass
allein fr die tiefen Pharmakopoe-Werte verantwortlich

muss
ein weiterer
gemacht werden konnte (s. Tabelle 12),
Fehler bei der
Isolierung
in
des
Morphins gemacht werden, und terlauge verbleibt
zwar
so, dass eine grossere
Morphinmenge
der Mut
Als
als durch den Korrekturfaktor der Ph Helv.V

man eine
ausgeglichen wird
Begleitstoffe
Ursache dafr kann
mehr oder weniger grosse, durch die

Die
hervor
gerufene Fallungshemmung
mung des Methode
m
sehen
Richtigkeit
dieser Ansicht konnte durch Bestim

Dazu musste
eine
der Mutterlauge verbliebenen Morphins besttigt werden

welche die
gewhlt werden,
Wirkung
der kristallisationshemmenden Stoffe
aus-
30
zuschalten vermag. Als solche schien A geeignet.
uns
die bereits
(Seite 27)
beschriebene Methode des dabei dieser
Wegen
der Schwerloslichkeit und hohen wird die
Kristalhsationsfahigkeit
des
entstehenden
Morphindimtrophenylathers
von
Ausfallung
Morphins
in
Form viel weniger
Begleitstoffen beeinflusst, welche

zum
zudem durch die
chromatogra
phische Reinigung Bestimmungen
und durch das Ausschtteln

wie
grossten Teil eliminiert werden. Die
wurden
folgt durchgefhrt:
der
Die im Laufe von Morphinbestimmungen nach Ph Helv.V nach dem Abfiltrieren abgeschiedenen Morphinbase anfallende Mutterlauge wurde durch Zugabe von n-Salzsaure auf pH 4-5 gebracht, der Aether und Alkohol unter massigem Erwarmen im Vaku um abgedunstet und die wieder erkaltete Mutterlauge nach der auf Seite 27 beschriebe nen Methode A chromatographisch gereinigt, ausgeschttelt und das Morphin als Dimtrophenylather gefallt.
Tabelle 14
Morphingehalt
des
Ph.Helv.V
Kalkauszuges
Opium
II
in
%
Opium
III
Morphingehalt
Methode
nach
Opium
I
Opium
IV
Ph.Helv.V
unkorri giert Methode Ph.Helv.V
9,04
13,22
9,56
14,44
korrigiert (+ 1,14 %)
Methode
in
10,18
14,36
10,70
15,58
der
Mutterlauge
2,22
1,03
1,44
1,63
Wie
aus
der Tabelle
in
zu
ersehen ist, stimmt der Korrekturfaktor der Ph Helv.V

verbliebene
(= 1,14 %),
welcher das
der
Mutterlauge
Morphin
ersetzen
soll, sehr
-
schlecht mit der effektiv Uberein. Dies steht

in
in
der
Mutterlauge
verbleibenden
Morphinmenge (1,03
2,22%)
Uebereinstimmung
mit
in
der Tatsache, dass die Lslichkeit des der
Morphins abhangt.
sehr
von
der Art und
Menge
der
Mutterlauge
vorhandenen
Begleitstoffe
ver
Da die
in
der
sie
Mutterlauge
bleibende
Morphinmenge
je nach
Opiummuster
schieden ist, kann
nicht durch einen starren Korrekturfaktor erfasst werden.
Die U.S.P. XV
schreibt keinen
derartigen Korrekturfaktor
aus
vor.
Die Vorausset
ist
zung dafr, nmlich die quantitative Ausfallung des Morphins
der
Mutterlauge,
wir in
jedoch
auch hier nicht
gegeben. Papierchromatographisch (24) konnten
der Mutter die
lauge
ses
noch nennenswerte
Morphinmengen
fhrten
feststellen. Die quantitative

wir in
Bestimmung
wie
zurckgebliebenen Morphins
derselben Weise durch

I
bei der und bei
Ueberprfung
der Ph.Helv.V-Methode. Bei
Opium
fanden
wir
noch 1,84
31
Opium II 0,84 % Morphin
in
der
Mutterlauge.
z
Diese
Mengen gehen gegenber
fr die
Bestimmung
verloren und sicher erklaren sich
T. dadurch die
der Ph.Helv.V tieferen
Morphinwerte
nhernd
der U.S P XV.
Durch die wiederholte Mazeration des
Opiums
mit
der
an
fnfzigfachen Menge
zwei
Wasser wird andererseits das
Morphin quantitativ
extra
hiert, sodass bei den
untersuchten Opiummustern papierchromatographisch kein

konnte. Da nach der U S.P. XV-
Morphin
mehr
im
Opiumrckstand festgestellt werden
Methode kleinere
werden die
mit
Morphinmengen
in
der
Mutterlauge
zurckbleiben als nach Ph.Helv.V, dem wassngen
fllungshemmenden
besser
Substanzen offenbar
aus
Opiumauszug Opiums
mit
Kalziumhydroxyd
ausgefallt
als durch direkte Extraktion des
Kalkwasser
Eine weitere
Fehlerquelle
der Kalkverfahren
liegt darin,
dass das sich
an
der
Oberflache des alkalischen dem
Opiumauszuges
zu
bildende Kalziumkarbonat gemeinsam mit vortauscht. Diesen Fehler be
Morphin abfiltriert
wird und
hohe
Morphinwerte
geht
die Brit Ph. 1958 und die ihr hinsichtlich der

mit
Morphinbestimmung entsprechenden Morphin

be
anderen Arzneibcher, da nach ihnen das

in
Kalziumkarbonat verunreinigte
Saure
gelst
wird und der Saureverbrauch des Karbonates ebenfalls als
Morphin
rechnet wird. Auf Grund der stchiometrischen Verhaltnisse
entspricht
1 mg Kalzium
karbonat 5,7 mg Morphinbase. Die Ph Helv.V, die Ph.Int I und die U S.P XV vermeiden
diesen Fehler, indem
sie
das mit Kalziumkarbonat verunreinigte

worin
Morphin
nicht
in
Saure
sondern
nicht
in
Methanol auflosen lassen, kommt.
Kalziumkarbonat unlslich ist und
somit
zur
Bestimmung
Tabelle 15
Morphingehalt
in
nach verschiedenen
Korr.
Opium
I
Opium
II
Opium
III
Opium
IV
%
Ph.Helv.V
+1,14
10,17
10,09 10,27
Mittelwert
Brith Ph 1958
14,37 14,46
14,25
10,60
10,72 10,79 10,70
15,56 15,67 15,49

15,58
10,18
+1,14
14,36
14,17
9,92
10,04
14,36
14,10 14,21 13,07
Ph
Int.I
+1,14
10,07 10,23 9,02 9,22
10,92
11,04
15,70 15,53
U.S.P.XV
13,40
32
Chromatographische ReinheitsprUfung des Morphins

Zur
zur
Bestimmung gelangenden
Ueberprfung
der Reinheit des
zur
Bestimmung gelangenden Morphins
diente bisher neben der
Aschenbestimmung und Feststellung der optischen Drehung

des
hauptschlich
die
und
Bestimmung Protopin,
Methoxylgehaltes (32, 43, 83)

im
Da mit Ausnahme
von
Oxydimorphin
welche
Opium
aber
nur in
sehr geringen
eine
Mengen
vor
kommen, alle anderen Nebenalkaloide mit bekannter Konstitution
oder mehrere
Methoxylgruppen besitzen,
falls
enthalt mit Nebenalkaloiden verunreinigtes

des
Morphin
eben
aus
Methoxyl.
Der
Methoxylgehalt
Morphins sagt
der
an
aber noch nichts Genaueres und lasst auch

zu nur
ber die
qualitative Zusammensetzung
auf den
Verunreinigung
ungefhre
Schtzungen thoxyl 9,6
prozentualen Gehalt
Nebenalkaloiden
So entspricht 1 mg Me
mg Kodein oder
4,44 mg Narkotin (eine bzw. drei

mit
uns
Methoxylgruppen).
Wir fhrten die durch. Als
ReinheitsprUfung
diente
Hilfe chromatographischer Methoden

im
Untersuchungsmaterial
Falle der Ph.Helv.V-Methode jener

in
Teil der abfiltrierten bracht werden kann

ist
Morphinbase,
der durch das Behandeln mit Methanol

in
Losung
ge
Diese
Losung,
der das
Morphin
durch Titration bestimmt wird,

aus
gelb
bis braun
gefrbt
und enthlt somit konnten
gefrbte Verunreinigungen
ihr neben dem
dem
Opium.
Papierchromatographisch (24) Mengen

Kodein und
wir in
Morphin
noch erhebliche
Spuren Narkotin,
Thebain und Narzein feststellen. Zur quantitativen

mit
Bestimmung
phie
vom
trennten wir die

sie
Nebenalkaloide
Hilfe der Ionenaustauschchromatograsie
Morphin, fllten
Farmilo
als Remeckate und bestimmten
nach
Lee
Kumwir
Tatt
und
(65) spektrophotometnsch.
Zur
Trennung
in
verwendeten
aus
den
stark basischen Anionenaustauscher Dowex 2, welcher
der Basenform
methano-
lischer
Losung Morphin
Die
im
Gegensatz
zu
den
mchtphenohschen Nebenalkaloiden zurck

wie
hlt
(35).
Trennung
und
Bestimmung
der
wurde
folgt durchgefhrt:
nach Ph.Helv.V wurde im
Die
Titrationsflussigkeit
Morphinbestimmung
Vakuum bei massiger Warme eingedampft, der Rckstand in 10 ml Methanol aufgenom 50 mesh, Basenform) men und diese Losung auf eine Saule mit 10 g Dowex 2 (X-4,20
-
aufgegeben. Die Saule wurde mit Methanol nachgewaschen, bis mit 1 proz. Kalignostlosung in 5 Tropfen Eluat kein Kodein mehr nachgewiesen werden konnte. Durchflussgeschwindigkeit 3-5 ml/Minute. Das Eluat wurde in einem Rundkolben gesam melt, das Losungsmittel bei vermindertem Druck abdesulhert, der Rckstand m 5 ml 2 n-Essigsaure aufgenommen und unter Nachsplen mit weiteren 5 ml 2 n-Essigsaure in ein kleines Becherglas berfhrt. Nach Zusatz von 10 ml frisch bereiteter 2 proz. Reineckesalz-Lsung blieb die Mischung eine halbe Stunde im Eisschrank stehen. Der entstandene Niederschlag wurde sodann in einem Glasfilter G4 gesammelt, mit eiskal tem Wasser bis zur Farblosigkeit des Filtrates gewaschen (ca. 20 ml) und durch Durch saugen von Luft vom anhaftenden Wasser befreit. Dann wurde der Niederschlag im Fil ter in 2-3 ml Azeton gelost und die Lsung unter Nachsplen mit Azeton quantitativ in
in
Methanol
-33-
em
10 ml Massklbchen berfhrt. Das Massklbchen Wrde bis

und die Extinktion der
an
zur
Marke mit Azeton

Der
aufgefllt
Gehalt
Lsung bei 525 nui gegen reines Azeton gemessen Nebenalkaloiden wurde nach folgender Formel als Kodein berechnet
D
x
wobei"
X
D V M
gefundene Menge Alkaloidbase

gemessene optische Dichte Volumen der Losung in ml
in
mg
Molekulargewicht der
Alkaloidbase
molare Extinktion des Alkaloidreineckates
(fr
Zur
Kodein- und
Morphinreineckat
des
106,5)
Verfahrens wurden Die
Ueberprfung
von
der
Zuverlssigkeit
angegebenen
mehrere
Trennungen
Morphin/Kodein-Gemischen durchgefhrt. erfolgte

in
Abtrennung
und
Bestimmung
tauscher
des Kodeins
der
oben
angegebenen
Weise. Das eluiert
vom
Anionenaus-
gebundene Morphin
wurde mit 50 proz.

im
Essigsaure
(Durchflussgeschwin
Morphin
digkeit
mit
3-5
ml/Minute),
das Eluat
Vakuum auf wenige ml eingeengt und das
l-Chlor-2,4-dinitrobenzol gefallt.
Tabelle 16
Trennung
von
Morphin und Kodein
mit Dowex 2
zugefgt Morphin
mg Kodein
gefunden Morphin
mg Kodein mg
mg
127,3
5,8
124,2 190,4
5,7 7,4 18,0
194,0
300,8
7,3
18,2
297,3
Tabelle 17
Gehalt
an
Nebenalkaloiden
in
der
TitrationsflUssigkeit
nach
Ph.Helv.V'
Methode
(berechnet
als
Kodein)
Kodein
Kodein
Analysen morphin
mg
gefunden
mg
gefunden %
6,7 6,5
5,1 5,1
Opium
III
239,4 236,6 360,5 363,4
16,0
15,5 18,4
18,8
Opium IV
Wie
aus
obenstehender Tabelle
Titration
zu
ersehen ist, enthalt das nach der Methode erhebliche
der Ph Helv.V
zur
gelangende Morphin
Mengen
an
Nebenalkaloiden,
34
welche als neben der
Morphin
mittitnert werden und zu hohe Werte vortauschen. Wir sehen darin
unvollstndigen
Extraktion des
Morphins
aus
dem
Opium
und der je nach

aus
Opiummuster
zug
eine
variierenden
unvollstndigen Ausfallung
des
Morphins
dem
Opiumaus
wichtige Fehlerquelle aller offizineilen Kalkmethoden.
22213
Mannich-Methode
Die Svenska
Farmakopn 1946
bernahm die
von
Mannich
aus
(71) ausgearbei
tete
Morphinbestimmungs-Methode,
als
nach welcher das und
Morphin
dem wssngen
Opiumauszug
prfung
fhrt.
Diiutrophenylather gefallt
gravimetnsch
bestimmt wird. Die Ueber-
dieser Methode und Resultate nach diesem Verfahren sind auf Seite
34/35 ange
2222
Die
nicht
im
offizineilen
Methoden
zur
Bestimmung
des
Mor
phins
Opium hingewiesen,
dass
es
Es wurde bereits darauf
wegen der Vielfalt der bisher

ist, diese
in
aus
gearbeiteten Morphinbestimmungsmethoden
nicht
mglich
wenige
Gruppen
Um
einzuteilen und trotzdem den Charakter der einzelnen Methode voll
wiederzugeben.
zu
dennoch hinsichtlich ihrer Arbeitsweise hnliche Methoden zusammenfassen
knnen,
haben
wir
als
Gesichtspunkt ftlr
eine
Unterteilung
die Art und Weise der quantitativen Be
stimmung des isolierten Morphins
gewhlt.
Demnach
ergibt
sich
eine
Einteilung
in
gravi-
metnsche, titnmetrische und kolorimetnsche bzw. spektrophotometnsche Methoden.

Die bis 1936 und
bekanntgewordenen
worden, weshalb
Methoden sind
von
Grnicher
(43) zusammengestellt
Me
berprft
wir
lediglich
die ab dem
Jahre 1937 verffentlichten
thoden erwhnen.
22221
Gravimetrische Methoden
Methode Mannich
von
(71)
Umsetzung
des
Das Verfahren beruht auf der benzol

zum
Morphins
mit
l-Chlor-2,4-dinitro-
durchwegs
sehr schwer loslichen
Morphin-dimtrophenylather.
von
1,000 g Opium wird

trat
mit
Wasser unter Zusatz

in
Bleiazetat extrahiert. Zum Fil

sowie
fgt
man eine
Lsung
von
Chlordinitrobenzol
Azeton
Ammoniak hinzu. Um
das in
re
Losung
befindliche Blei
komplex
in
und nach
zugegeben Nach 24 Stunden wird der emstUndigem Trocknen gewogen.
Losung zu halten, wird ausserdem Zitronensu ausgefallene Morphinather abfiltnert, gewaschen
35
Die Extraktion des
Morphins
aus
dem
Opium
kann nach
Mannich
(71)
auf
drei verschiedene Arten
erfolgen- durch
einfache Mazeration, durch wiederholte Maze

von
ration oder durch Perkolation. Das
erstgenannte Verfahren wurde

von
der Svenska Far-
makopn bernommen. Nach Angaben

des
die
Mannich selbst verlauft dabei die Extraktion
Morphins
nicht
vollstndig und, da
Opiums
die Volumenszunahme des

nur
Opiumauszuges
durch
durch
Feuchtigkeit
des
und die extrahierten Substanzen
einen starren
Korrekturfaktor bercksichtigt wird, haften diesem Verfahren dieselben Mangel

den offizinellen Kalkmethoden-
an wie
unvollstndige
Extraktion und nicht
immer
richtige
Be
messung des
aliquoten
Teils des
Opiumauszuges. Durch
wird alles
die wiederholte Mazeration
bzw. die Perkolation des
Opiums hingegen
Morphin extrahiert,
da
wir in
den
Nachextraktionen der Opiumrckstande
mit
Methanol und n-Salzsaure
papierchromato-
graphisch (24)
kein
Morphin mehr
nachweisen konnten
Durch das Bleiazetat wird
eine
erhebliche
Menge
an
mchtalkaloidisehen Be-
gleitstoffen ausgefallt,
sodass
ein
unter Zusatz dieses Salzes
hergestellter Opiumaus
zug wesentlich heller ist als
ein
reiner
Wasserauszug
aus
Mannich
(71) gibt
an, dass
durch das Bleiazetat die Aziditt der
OpiumauszUge
dem schwach
sauren in
den
an
nhernd neutralen Bereich hin verschoben wird
(von pH
3 nach pH
6).
Eine
derartige
Verschiebung
des
pH-Wertes konnten
wir
bei den
von uns
untersuchten
Opiummustern
trat nur
eine
nicht beobachten. Nach Zusatz der
vorgeschriebenen Menge Bleiazetat

den neutralen Bereich hin ein;
eine
ge
ringfgige pH-Verschiebung gegen
in einem
Falle
aus
(Opium II)
den
in
stellten
wir im
Gegenteil
Verkleinerung
des
pH-Wertes
fest. Wie
Tabelle 18
in
zusammengestellten
der
vier
Zahlen ersichtlich ist, stellt sich durch das Blei
azetat
den
Auszgen
untersuchten
Opiummuster annhernd derselbe pH-Wert
ein, welcher aber zu klein ist, um die schwcheren Basen
(Narkotin, Papaverin)
Mannich
auszufal papier-
len.
Dementsprechend
fanden auch
wir in
den Opiumauszgen nach
(71)
chromatographisch (24)
Tabelle 18 Einfluss
immer
erhebliche Mengen dieser Alkaloide.
von
Bleiazetat auf den pH-Wert der
Opiumauszge
Opium
III
Opium
I
Opium
II
Opium
IV
pH-Wert
im
wassngen
von
Opiumauszug
4,02
5,45
3,78 4,58
4,14 4,73
nach Zusatz
Bleiazetat
4,65
4,86
36-
Die
Fallung
des
Morphins durch Umsetzung

in
zum
sehr schwer lslichen Mor-
phm-dimtrophenylther pierchromatographisch
ather ist
so
verlauft quantitativ, denn kein freies
den
Mutterlaugen
konnten
wir
pa
Morphin
mehr nachweisen. Der
gebildete Morphin-
in
der
2
Mutterlauge allerdings nicht vllig unlslich. Die Verluste sind jedoch
gering
(ca.
mg)
und werden durch die ebenfalls geringen wieder
Verunreinigungen
des ab
er
geschiedenen Morphinamers
forderlich ist. Zur frher
in
ausgeglichen,
sodass
ein
Korrekturfaktor nicht
Feststellung
der Reinheit des
ausgefallenen Morphmthers
welcher wohl
wurde
erster Linie der

an
Methoxylgehalt bestimmt,
ungefhre Schtzun
gen des Gehaltes das Mass

ather ist
an
Nebenalkaloiden
mit
(Kodein)
zulsst, jedoch keinen Anhaltspunkt ber
Verunreinigung
methoxylfreien Substanzen gibt Morphln-dimtrophenyl-
eine
schwache Base und kann mit 0,1 n-Salzsaure
(71)
oder
in
wasserfreiem
Milieu mit Perchlorsure gen
(37)
titriert
werden, wodurch nicht titrierbare Verunreinigun

die Reinheit des
festgestellt
werden knnen. Wir
berprften
ausgefallenen Morphinund andererseits Bei der Titration

nur
dimtrophenylathers
durch
mit
einerseits mit Hilfe der
Vergleich
der atrimetrischen und
gravimetnschen Bestimmung.
der
0,1 n-Salzsaure gegen Mthylorange
ist
Umschlagspunkt
des Indikators
schlecht erkennbar.
frh ein, weshalb
Methylrot gibt
Korrektur
einen
schrferen
werden
Farbumschlag,
muss
doch tritt dieser Wir entschieden

man
zu
eine
angebracht
(71, 83).
uns
daher fr die wasserfreie Titration mit lett

erst
einen
Perchlorsure, bei welcher

erhalt.
mit Kristallvio
wir
sehr scharfen
Farbumschlag
grosseren
in
Papierchromatographisch (24) konnten

1
nach
Digerieren
einer
Menge Morphin-dinitrophenylather (ca.
g)
mit
Methanol und Abfiltrieren des
diesem
Losungsmittel
im
Gegensatz
im
zu
den freien Al-
kaloiden sehr schwer lslichen geringe
Morphm-dimtrophenylathers
eingeengten Methanol
Mengen
Kodein nachweisen.
Tabelle 19
Morphingehalt
in
nach der Manmch-Methode und titrimetnscher Bestim
mung mit Perchlorsure
Einmalige
,
,
Mazeration
,
.
,.,
.^
..
(Svenska
Wiederholte
Mazeration
Farmakopn)
gravimetnsch
Opium
I
timmetrisch
gravimetnsch
11,91 11,83
titrimetnsch
11,56
11,57 14,55
11,21
11,52
11,47
Opium
II
14,24
14,80
14,92
14,65
14,78 11,41 11,34 15,98
14,65
11,27 11,18
15,72
Opium
III
11,15
11,54 11,40
Opium
IV
15,68
16,18
15,85
16,23
16,02
37
Wie
re
aus
Tabelle 19
zu
ersehen ist, erhalt
man
mit der
Mannich-Methode hhe
was
Morphinwerte
als mit den anderen bisher erwhnten

im
Verfahren,
darauf zurckzu
fuhren ist, dass das gesamte
Opiumauszug vorliegende Morphin
erfasst wird. Daraus
ergibt wendig
sich
gegenber
den Kalkmethoden der Vorteil, dass keinerlei Korrekturfaktor not
ist. Aus
dem Vergleich der durch

ist
Wgung
und Titration des
Morphin-dimtrophe-
nylathers ermittelten Morphinwerte
ersichtlich, dass dieser je nach Opiummuster

Vollmer
mehr oder weniger stark verunreinigt
ist.
(104)
wies
nach, dass die Art und
Menge
der
in
der
Mutterlauge
vorhandenen Kolloidstoffe dafr verantwortlich ist, dass
der ausfallende
sen
Morphin-dimtrophenylather geringe Mengen
Nebenalkaloide
mitzureis-
vermag. Die
Reinigung
ist
des
Opiumauszuges,
aus
dem der
Morphm-dinitrophenylather
Problem. Ruckschritt dar,
wird. PinxMan-
gefallt
werden
soll,
deshalb bei dieser Methode das

von
vordringlichste
In diesem Sinne stellt die Methode da die

teren
Koch
und
Hannig (60)
einen
Fallung
und
in einem
vllig ungereinigten Wasserauszug vorgenommen
Smeets
(83)
sowie
Witte
und
(107)
fallen das
und
Morphin
in einem mit
ganchlond gereinigten Kalkauszug

Opiumauszug
auf
Bhme
Strohecker
von
(21) reinigenden
Dieses ge
chromatographischem Wege
mit
Hilfe
Aluminiumoxyd.
von
naue, aber etwas umstndliche und
langwierige
Verfahren wurde
Fischer
und
Fol berth
die
(36)
ganz wesentlich vereinfacht, sodass diese Methode geeignet erscheint,

von
ursprngliche Methode
Mannich
(71)
zu
ersetzen.
Methode
von
Fischer
mit 5
und
Folberth
(36)
1,000 g Opium wird

le von 10 g
ter
Aluminiumoxyd
ml Wasser verneben und die Anreibung auf eine Sau "Woelm sauer" in einem Allihnschen Rohr aufgegeben Un
man
massigem Saugen perkohert
sodann mit insgesamt 35 ml Wasser
Im Filtrat
wird das
Morphin
mit Chlordimtrobenzol
gefllt
und
gravimetnsch bestimmt.
Die kennbar
an
Aluminiumoxydsaule
Braunfarbung
ist
halt
einen
grossen Teil der Ballaststoffe zurck,

und der
er
der
des
Aluminiumoxydes
etwas
hellgelben
Farbe des Ex
traktes. Die Extraktion
jedoch
mhsam, da die sedimentierenden Opiumteileine
chen auf der Oberflche des

che das Wasser
nur
Aluminiumoxydes hindurchdringen
kompakte Masse bilden, durch wel
schwer
kann und die quantitative Extraktion des

wir
Morphins u.U.
mit einem
in
Frage gestellt
wird. Auf diesen Umstand fhren

zurck
die
Streuung
der
Opiummuster gefundenen Morphinwerte
(t
0,2 %). Auch
ist die appa

mit
rative
Durchfhrung
der Extraktion nicht sehr vorteilhaft
("das
Allihnsche Rohr
dem
38
Aluminiumoxyd
wird
zum
Zwecke des
Absaugens
mittels
doppelt
durchbohrten Korken
in einem durchbohrten
ein
Einsiedeglasdeckel befestigt
zum
und in das
zugehrige Einsiedeglas
In neuester Zeit verf
von
Erlenmeyer-Kolben
Auffangen
die
des Filtrates
gestellt").
fentlichte
Fischer
Teijgeler (101)
und
Ergebnisse
seiner
Ueberprilfungdes Verfahrens
unserer
Folberth
(36),
welche die Resultate
Untersuchungen
an
best
tigen.
Da die Methode im und

neue
Prinzip jedoch
sehr einfach und mit einem Minimum

uns.
Zeit,
Apparaten
Form als
Reagenzien
durchfhrbar ist, entschlossen wir
sie in modifizierter
Pharmakopoe-Methode vorzuschlagen (s.

und Aarnes
S. 47
ff.).
Aluminiumoxyd
zur
Svendsen
(101)
verwenden ebenfalls
Rei
nigung
einem
des
Opiumauszuges,
extrahieren das
Opium jedoch
von
nicht mit Wasser sondern mit
organischen Lsungsmittel.
bernommen und in
Die Methode wurde
Garratt,
Johnson
und
Lloyd (37)
einigen
Punkten modifiziert.
Methode
von
Garratt, Johnson und Lloyd

unter
(37)
1,000 g Opium wird
Zusatz
von
Ammoniak und Aethanol mit Aluminium
oxyd (standardisiert
rhre
Brockmann) verrieben, die Masse in eine ChromatographierChloroform/Isopropanol 3:1 perkoliert. Aus dem organischen Aus zug, welcher neben den Alkaloiden noch erhebliche Mengen nichtalkaloidischer Extrakt stoffe enthlt, wird das Morphin mit Natronlauge ausgeschttelt und mit dem von Dann und Wippern (27) vorgeschlagenen l-Fluor-2,4-diitrobenzol gefllt und gravimenach
gefllt
und mit
trisch bestimmt.
Um festzustellen, ob mit den
von
obigen
und
Autoren
vorgeschriebenen
100 ml Chlo240
roform/Isopropanol-Gemisch
les
(Svendsen
Aarnes
(101) verlangen
ml)
al
mit
Morphin
aus
dem
Opium
extrahiert werden kann, zogen wir den

aus.
Opiumrckstand
zum
weiteren
2x50 ml dieses
Lsungsmittelgemisches
Im
Gegensatz
ersten Aus
zug
waren
diese Nachextraktionen nahezu farblos, die ersten 50 ml eniielten feststellen konnten, noch
jedoch,
wie wir
papierchromatographisch (24)
geringe Mengen Morphin,
whrend die zweite Nachextraktion bei allen vier untersuchten

frei
war.
Opiummustern morphin
festzustellen, wurde das
und die
Um den
Morphingehalt
in der ersten Nachextraktion
Lsungsmittel abdestilliert,
mit 0,25 g
der Rckstand in 30 ml Azeton
aufgenommen
Lsung
Chlordinitrobenzol, 4 ml 25 proz. Ammoniak und 36 ml Wasser

nach 12 Stunden noch eine
versetzt. Die
Lsung
war
vllig
klar und
zeigte
erst
nach
Animpfen
mit
Morphin-
dinitrophenylther
zeigten,
das
s
geringe Trbung. Blindversuche
mit
1,2 und 3 mg Morphinbase
2 mg
Morphin
beim oben beschriebenen Versuch nach mit 1 mg
Animpfen
eine ge
ringe Trbung ergeben, whrend die Lsung

mit 3 mg einen
Morphin vllig
klar blieb und die
geringen Niederschlag
aufwies. Die im
OpiumrUckstand verbliebene
39
Morphinmenge betrug dementsprechend
hchstens 2 mg
(=
0,2 %, bezogen auf die Opium
einwaage).
Da dieser Befrad bei allen vier Opiummustern derselbe war, halten wir die
fr nicht ausreichend,
um
vorgeschriebene Lsungsmittelmenge
die
quantitative Morphin
konnte
extraktion sicherzustellen. Nach Perkolation mit 150 ml
papierchromatographisch (24)
Bei den
im Rckstand kein
Morphin mehr nachgewiesen werden.

erst
Ausschuttelungen
bildeten sich manchmal Emulsionen, welche sich oft
nach
lngerer
Zeit trennten. Die nach dieser Methode Mannich

aus
gefundenen Morphinwerte entsprechen
denen nach
(71).
Die grssere Reinheit des ausgefallenen Morphin-dinitro-
phenylthers geht gefundenen lung
der guten
Uebereinstimmung
von
gravimetrisch
angefhrt,
und titrimetrisch
Werten hervor. Diese Werte sind in Tabelle 20
eine
Gegenberstel gegeben.
mit den nach anderen Methoden ermittelten
Morphinwerten
wird in Tabelle 29
Tabelle 20
Morphingehalt Lloyd (37)
in
nach der Methode
von
Garratt,
Johnson und
Opium
I
Opium
II
Opium
III
Opium
IV
gravimetrisch
titrimetrisch
11,70
14,70 14,59 14,50
11,25
11,30 11,22
11,64 11,59
16,28 16,37
16,20
22222
Titrlmetrische Methoden
Die in dieser
Gruppe zusammengefassten Methoden haben
im
allgemeinen
das
selbe
Arbeitsprinzip
wie die bereits beschriebenen offizinellen Kalkmethoden:
Extrak
tion des
Opiums
der
mit einem
wssrigen Lsungsmittel, Ausfllen
der
Morphinbase durch
Pufferung
stimmung
Lsung
auf den isoelektrischen Punkt des
Morphins
und titrimetrische Be
die Aus
der abfiltrierten
Morphinbase.
aus
Bei den
Pharmakopoe-Methoden erfolgt
und wird deshalb
von
fllung
der
Morphinbase direkt
so
dem
Opiumauszug
den vielen
Begleitstoffen phinmenge
beeinflusst, dass je nach Opiummuster eine verschieden grosse Mor
in der
Mutterlauge
zurckbleibt und eine verschieden grosse
Menge Nebenal
un
kaloide mit dem Morphin
ausgefllt
wird. Diese Umstnde bilden die Ursache fr die
regelmssigen Ergebnisse
nommen
dieser Methoden. Es sind daher zahlreiche Versuche unter

vor
worden, die Nebenalkaloide
der
Fllung
zu
beseitigen,
oder das
Morphin
aus
der
Opiumextraktlsung
herauszunehmen und in einem definierten Milieu den variieren Substanzen auszuschalten.
den Einfluss der
fllungshemmenden
40
Die
und
im
Jahre 1937
von
Knaffl-Lenz Eder und
(58), Baggesgaard(32)
Ra
s mus s en
Jespersen (13)
eines
sowie
Wackerlin
verffentlichten Methoden
zur
wurden auf Grund
vom
seinerzeitigen Volkerbund erlassenen Aufrufes
Schaf
fung
einer
internationalen
Morphinbestimmungsmethode ausgearbeitet
sodass sich gute
und sind mit den

bieten.
neue
selben
Opiummustern durchgefhrt,
in
Vergleichsmglichkeiten
Die Autoren haben ihre Methoden

ersetzt, weshalb
ten. Dasselbe
einer
wir
den
folgenden Jahren
modifiziert oder durch
die
aus
dem
Jahre 1937 stammenden

von
Methoden als berholt betrach
gilt
ftlr die Methode
Dowzard,
wir
Thomas
und
Russo
(29).
Von
neuerlichen
Ueberprtlfung
haben
daher
abgesehen.
Eine zusammenfassende
Kritik der eben erwhnten Verfahren findet sich bei
Vollmer
(104).
Methode
von
Eder
und
Wackerlin
1940
(33)
Dieser Methode gingen

Methode 1937 und
eine
zwei
hnliche Verfahren voraus, die schon erwhnte

im
erste
Modifikation
Jahre 1939 (33) jedoch
Die Methode 1940 liefert
dieselben Resultate
wie
die
vorhergehende,
als
eine
ist
wesentlich einfacher und rascher

zur
durchfhrbar und wird
allgemein
der genauesten Methoden
Bestimmung
des
Morphins
im
Opium angesehen.
1,00 g Opium wird mit der fnfzigfachen Menge Wasser unter Zusatz von Kalziumhydroxyd und Mangansulfat durch wiederholte Mazeration extrahiert. Der Kalkaus zug wird mit Benzol/Tetrachlorkohlenstoff 1: 1 ausgeschttelt und dadurch der Gross teil der Nebenalkaloide entfernt. Darauf wird der Kalkauszug mit Ammonsulfat gepuf fert und das Morphin mit Chloroform/Isopropanol 3: 1 ausgeschttelt. Die das Morphin enthaltenden organischen Auszge werden durch eine Saule von Aluminiumoxyd (standartisiert nach Brockmann) filtriert und das Losungsmittel abdeslliert. Der Ruckstand wird in Natronlauge, Aether und Alkohol gelost, das Morphin mit Ammonchlorid gefallt, abfiltriert, in Methanol gelost und titriert
Um die
Vollstndigkeit
zu
der
Morphinextraktion
wir
nach dem
im
von
den Autoren
vor
geschriebenen Verfahren Opiumrckstande

extrahiert.
berprfen, haben
die
Filter
zurckgebliebenen
zunchst mit 30 ml Methanol und hierauf mit 30 ml n-Salzsure nach
Papierchromatographisch (24)
Dieser Befund
konnten
war
wir in
diesen Nachextraktionen kein untersuchten
Morphin
stern
mehr nachweisen
bei allen
von uns
Opiummu
und
derselbe, wodurch die Vollstndigkeit der Morphinextraktion nach
Eder
Wackerlin
mit
(33) besttigt
aus
werden konnte
Durch das Behandeln des
Opiumrckstandes
Methanol werden
demselben aber noch Thebain,

wie
Papavenn
und Narkon extra

mit Kalk
hiert, jedoch
wasser
kein Kodein mehr, welches demnach
das
Morphin quantitativ
extrahiert wird.
-41
Die
idemit
Mutterlauge
der
Morphinfllung
aus
enthalt noch
geringe Mengen
die
Nebenalkalo-
die
Entfernung
derselben
dem
Kalkauszug durch
einmalige AusschUttelung Papierchromatographisch
Benzol/Tetrachlorkohlenstoff
konnten
wir
ist somit
nicht vollstndig.
(24)
nachweisen, dass bei dieser AusschUttelung kern Morphin verloren geht.
Durch das Behandeln des welches sich durch die
Opiums
mit
Kalkwasser wird
ein weiteres
Alkaloid extrahiert,
Rotfrbung
beim Erwarmen mit Salzsaure nachweisen und als

unsere
Porphyroxin-Mekonidin
identifizieren lsst. Wie

Eder und
z
Untersuchungen gezeigt haben,
wird durch die Extraktion nach

ses
Wackerlin
T
mit den
(33)
die gesamte
Menge
die
Alkaloides
aus
dem
Opium extrahiert,
im
Nebenalkaloiden ausgeschttelt,
sich aber
hauptsachlich
Destinationsrckstand der Morphinausschtittelungen befindet.
Ausschlittelungsversuche liges
aus
bei verschiedenem
pH ergaben, dass bei pH 8-9 durch

1. 1
alles
zweima
Ausschtteln mit
Benzol/Tetrachlorkohlenstoff
Porphyroxin-Mekonidin Morphinausschttelung
dem
Kalkauszug
mit
entfernt werden kann und der Rckstand der
beim Erwrmen
Salzsure keine
Rotfarbung
in
mehr
zeigt.
Die bei der

ge wird durch den
in
Fallung
des
Morphins
reiner
der
Mutterlauge verbleibende Morphinmen

ermittelten Korrekturfaktor
in aus
Versuchen mit
Morphinbase
geglichen
nur
Die
Anwendung
dieses Faktors auf die
Morphinbestimmung
dem
es
Opium
ist aber
so
dann
gerechtfertigt,
allen
wenn es
gelingt,
das
aus
Opium
isolierte
reiner
Morphin
vollwie
standig
bei der
von
Begleitstoffen
zu
befreien, dass
in
ebenso
Form
vorliegt
Ermittlung
ist
zu
des Korrekturfaktors
reinem
Dass die
Erfllung
dieser
Voraussetzung
nicht
gegeben
in
und der mit
Morphin ermittelte Korrekturfaktor fr die Bestimmung

daraus hervor, dass beim Einbau
einer
Opium
klein ist,
geht schon
zusatzlichen
durch
Reinigungsoperation
in
die Methode 1937

eine
(Filtration
der
zu
Morphinausschttelung
0,5 %
Aluminiumoxyd)
rektur fr die
die
Morphinwerte
Erhhung
bis
erfuhren, obwohl die Kor
Mutterlaugenverluste
dieselbe blieb. Unsere Versuche haben

noch 10-20
ergeben,
dass
der Desllationsruckstand der enthalt und somit

eine
Morphinausschttelung
% Verunreinigungen
in
Fallungshemmung
haben
zu erwarten ist
Die tatschlich
der Mutter
lauge
verbliebene
Morphinmenge
wir
auf
folgendem Wege
ermittelt:
anfallende Mutterlauge hineingesaugt und mehrmals mit Chloroform/Isopropanol 3*1 ausgeschttelt Die vereinigten Ausschuttelungen (ca. 70 ml) wurden in einem Kolben gesammelt, das Losungsmittel abdestilhert und der Ruckstand in 10 ml Methanol aufgenommen. Die Trennung des Morphins von den Nebenalkaloiden erfolgte in
Die beim Abfiltneren der

in einen
ausgeschiedenen Morphinbase
wurde direkt
Scheidetnchter
der auf Seite 32 beschriebenen Weise durch Ionenaustausch. Das
von
der Saule eluierte
Morphin wurde als Reineckat gefallt und Weise spektrophotometnsch bestimmt.
in
der auf Seite 32 fr Kodein beschriebenen
42
Die Resultate dieser Versuchen mit reiner fanden wir in den
Bestimmungen
mg
sind in Tabelle 21
in der
angefhrt. Whrend
in
Morphinbase 4,4
von
Morphin
Mutterlauge gelst bleiben,

in
Mutterlaugen
von
Morphinbestimmungen
zu
Opium
mit 10,4
17,9 mg
Resul
Morphin viel grssere und

tat
tor
Opium
Opium
unterschiedliche
Mengen. Dieses
zeigt neuerdings,
nicht
dass die
Mutterlaugen-Verluste
mit einem starren Korrekturfak
ausgeglichen
statt
werden knnen. In einer weiteren Versuchsserie haben wir das
Morphin
als Base als
Dinitrophenylther gefllt.
zu
Auf diese Weise
war es
uns
mg
lich, das gesamte Morphin

Verluste fallen
zu
erfassen und den unsicheren Faktor fr die
Mutterlaugeneven
lassen. Die Resultate finden sich in Tabelle 21. Zum Nachweis
tueller alkaloidischer
die austitrierte nol
Verunreinigungen
im Vakuum
zur
des
zur
Titration
gelangenden Morphins
wurde
Lsung
Trockene
eingedampft,
der Rckstand in Metha
aufgenommen
und die Nebenalkaloide durch Ionenaustausch
(s.
S.
32)
vom
Morphin
nach
getrennt. Papierchromatographisch
weisen und somit seinen Gehalt
aus
(24)
dem
konnten wir
von
nur
Kodein als
Verunreinigung
Eder-Wckerlin
(33)
ermittelten
so er
Methoxylgehalt
mittelte
berechnen. Im
Gegensatz
Titration
zu
den offizinellen Kalkmethoden ist der mit
Kodeingehalt
des
zur
gelangenden Morphins
1,6
2,9 % relativ
gering.
Dies unterstreicht die
Notwendigkeit,
zu
die Nebenalkaloide
vor
der
Ausfllung
des
Morphins
als Base
weitgehendst
entfernen.
Tabelle 21
Ueberprfung
der Methode
von
Eder
und
Wckerlin
(33)
Opium
IV
Opium
I
Opium
II
Opium
III
Extraktgehalt
pH
der
in
61,30
8,77
60,59
8,71
63,87 8,68
0,1353 11,29 11,18 0,17
62,13
Mutterlauge
in g
8,76
0,1870
15,95 15,84
Rohmorphin
0,1260
0,1661
14,18
Morphingehalt
in
11,72
11,60
14,30
Methoxylgehalt
in mg
0,24
0,30
2,9
berechnet als Kodein in mg mg
2,3 12,4 11,40 10,3
1,6
12,8 11,38
Morphin
in der
Mutterlauge
17,9 16,32
Morphingehalt in % nach Fllung als Dinitrophenylther
14,36
Die
quantitative Ausfllung
von
reiner
Morphinbase bietet bei allen bisher

unsere
er
whnten Verfahren die grsste
Schwierigkeit
und ist, wie
Ueberprfung zeigte,
43-
selbst bei der
sonst sehr
gut ausgearbeiteten Methode

diese
von
Eder
und
Wckerlin
(33)
nicht
vollstndig. 7udem verlngert

ganz
Operation die fr eine Morphinbestim

von
mung ten
notwendige Zeit
erheblich, da eine Fllungsdauer
12-24 Stunden eingehal

neuer
werden
muss. Es war daher
naheliegend,
das
bei der
der
Ausarbeitung
Morphin
zur
bestimmungsmethoden
versucht wurde, die
Fllung
Morphinbase
als Mittel
Rei
nigung durch andere, schneller

ersetzen.
und sicherer durchfhrbare
Reinigungsoperationen mitgeteilte (92)
zu
Durch die
vom
Sekretariat der Vereinigten Naonen
und nach
folgend
kurz beschriebenen
von
so
wird versucht, das

es
Morphin
di
durch eine Reihe
Ausschuttelungen
rein
zu
isolieren, dass
ohne
Umfllung
rekt titriert werden kann.
6,00 g Opium werden

chlorid in einem Der
mit der fnfzehnfachen
Menge
Kalkwasser durch einfache

von
Mazeration extrahiert. Ein aliquoter Teil des Auszuges wird nach Zusatz
Ammonextrahiert.
Extraktionsapparat
mit
Aether/Azeton 3:
2 4-5 Stunden
lang
Lsungsmittel wird abdestilliert, der Lsung in Chloroform mit verdnnter Dichloressigsure ausgeschttelt. Das Morphin geht in die Dichloressigsure und wird daraus nach Zusatz von Ammoniak mit Chloroform/Isobutanol 3: 2 ausgeschttelt. Nach Abdestillieren des Lsungsmittels wird der Ruckstand in Methanol aufgenommen und das
Morphin
durch Titration bestimmt.
erhlt die gesamten Alkaloide. Das Rckstand in Chloroform aufgenommen und die
Auszug
Diese Methode ist mit einer Reihe

eine wie
von
Mngeln
behaftet. Die Extraktion der fr einfache Mazeration, wobei,

extra
Analyse unntig
am
grossen
Opiummenge geschieht durch
Beispiel
der offizineilen Kalkmethoden
gezeigt wurde, nicht alles Morphin
hiert wird. Die
notwendige Korrektur der Volumens zunhme des

eines
Opiumauszuges
und die
In
Weiterverarbeitung
einer
vom
aliquoten Teils
desselben bedeuten weiter
Fehlerquellen.
Sekretariat der Vereinigten Nationen
herausgegebenen Mitteilung (96)
wird
die Methode einer
eingehenden
Kritik unterzogen.
versuchte durch eine besondere Extraktionsweise und
Knaffl-Lenz
durch eine Reihe
ren,
von
(59)
Ausschuttelungen
das
Morphin
so rein aus
dem
Opium
zu
isolie
dass
es
direkt durch Titration bestimmt werden konnte.
und das
ter
3,00 g bei 105 getrocknetes Ooium werden mit Tetrachlorkohlenstoff digeriert Lsungsmittel abfiltriert. Der Oi,iumrUckstand wird mehrmals mit Wasser un Zusatz von Natriumsulfat digeriert. Ein aliquoter Teil des Opiumauszuges wird zur
Entfernung der Nebenalkaloide mit Benzol und nach Zusatz von Natriumbikarbonat zur Gewinnung des Morphins mit Chloroform/Aethanol ausgeschttelt. Das Lsungsmittel wird abdestilliert, das zurckbleibende Morphin in berschssiger Sure gelst und
durch indirekte Titration bestimmt.
Die Methode
bringt gegenber
den
bisherigen Ausschuttelungsmethoden
zum
keinen
wesentlichen Vorteil, ausser, dass die frher
Zwecke der
Reinigung
bliche Ausfl-
44
lung
der
Morphinbase weggelassen oder

Die
durch
eine
rascher durchfuhrbare Umkristallimuss
sation ersetzt wird
vorgeschriebene
aus
Extraktionsweise ist sehr umstndlich,

dem Filter
zur
doch der
Opiumnlckstand wiederholt
Nachextraktion
in ein
Kolbchen
berfuhrt werden. Durch das Behandeln des
Opiums
mit
Tetrachlorkohlenstoff werden
Fettstoffe,
wir
ein
Teil der Nebenalkaloide aber auch geringe
Mengen Morphin entfernt,

Der Autor
wie
bei der
papierchromatographischen UeberprUfung
Ausarbeitung
feststellen konnten
sttzte sich bei der

reinen
der Methode offenbar auf die Schwerloshchkeit der

in
Morphinbase
und ihrer Salze
Tetrachlorkohlenstoff. Dies trifft
jedoch
fr das
im
Opium vorliegende Morphin
nicht zu, da die Durch die
Begleitstoffe
eine
bedeutende
Vergre
rung der Loslichkeit bewirken

mit
zur
einmalige AusschUttelung
vom
des
Opiumauszuges
sodass das
Benzol werden die Nebenalkaloide nicht restlos Titration
Morphin abgetrennt,
gelangende Morphin
mit
Nebenalkaloiden verunreinigt ist. Das beim Abdezurckbleibende
stillieren der tersuchten
Morphinaus schttelungen
Morphin
war
bei den
von uns
un
Opiummustern
noch ziemlich stark braun

aus
gefrbt
dem
und enthielt somit
ausser
Nebenalkaloiden noch sonstige Verunreinigungen
Opium.
Wie
aus
der
Gegenber
er
stellung
halt
man
der nach verschiedenen Methoden erhaltenen Werte In Tabelle 29 nach
hervorgeht,
Knaffl
Lenz
(59)
ziemlich tiefe
Morphingehalte.
In der
folgenden
Ta
belle sind die nach dieser Methode
im
getrockneten Opium gefundenen

angegeben.
Knaffl-Lenz
sowie die auf nicht
getrocknetes Opium umgerechneten

Tabelle 22
Werte
Morphingehalt
in
nach der Methode
(59)
nicht
getrocknetes Opium
Opium
I
getrocknetes Opium
10,70
11,34
11,27
10,63
10,47 10,40
Opium III
11,01 10,92
Graf
(41)
versuchte auf
es
chromatographischem Wege
das
Morphin
so
rein aus
dem
Opium
zu
isolieren, dass
direkt durch Titration bestimmt werden knnte.
0,200 g Opium wird mit 1 ml Wasser digeriert, die Mischung alkalisiert und mit Kieselgur verneben. Die Masse wird in eine Chromatographierrhre gefllt und zuerst mit Dichlorthylen zur Entfernung der Nebenalkaloide und dann mit Chloroform/Isopropanol 3:1 zur Gewinnung des Morphins perkoliert. Das Lsungsmittel der Morphinfraktion
wird abdestilliert, der Rckstand
in
Methanol
aufgenommen und
Farbe" titriert.
das
Morphin
mit
0,1
n-
Salzsure gegen
Methylrot
bis auf
"krftig
rote
-45-
Wir
ren
berprften dieses
einem
im
Prinzip und
in
der
Ausfuhrung
sehr einfache Verfah
zunchst mit
fr
Gemisch
reiner
Opiumalkaloide, welches
Graf
wir in
gleicher Weise
ihm verwende
wie
Opium vorgeschrieben
behandelten
(41)
eine
definiert die
von
te
Kieselgursorte
nicht naher und
verlangt lediglich
Versuche
mglichst
wenig adsorbierende
Sorte. Wir verwendeten fr

Co
,
unsere
"Hyflo Super-Cel" (Firma Johns-Manville

Dichlorathylen
wurde
in
London).
Das
zu
zur
Eluierung
der Nebenalkaloide dienende und
drei Fraktionen
je 30 ml
aufgefangen
jede Fraktion fr sich papierchromatograausser
phisch (24)
noch
untersucht.
Jede
der drei Fraktionen enthielt
den Nebenalkaloiden
Morphin, welches
war
auf diese Weise fr die

von
Bestimmung
verloren
geht
als
Die
Morphin
fraktion
hingegen
als
frei
Nebenalkaloiden. Mit
ist demnach wohl
"Hyflo Super-Cel"
eine
Trager und
Dichlorathylen Abtrennung
Losungsmittel
quantitative chromatographische
der Nebenalkaloide
von
vom
Morphin mglich,
doch
zu
geht
dabei
Morphin verloren.
Die Vorschrift soll wohl

eine
G raf
von
(41)
auf
"krftig
rote
Farbe"
titrieren, ist ungenau und
Art
Korrekturfaktor darstellen, welcher aber sicher nicht auf alle werden kann. In
von
Opiumsorten angewendet
zunchst bis
zum
unseren
Versuchen titrierten
wir
das
Morphin
Anschlies
Farbumschlag
Methylrot
im
und dann auf

zur
krftig
rote Farbe
send wurde die stand in S ml 2
TitrauonsflUssigkeit
Vakuum
das
Trockene
eingedampft,
der Rck
und
n-Essigsure aufgenommen,
bestimmt
Morphin
als Reineckat
gefallt
spek-
trophotometnsch
Tabelle 23
(s.S 33).
der Methode
Ueberprfung
Graf
(41)
mit
reinen
Alkaloiden
Morphinbase vorgelegt
mg
Morphinbase gefunden
mg
a)
28,85
b)
25,4
a)
25,6
27.0 25.1
b)
23,1
24,5
titriert bis
titriert bis
Farbumschlag
"kraftig rot"
23,1
als Reineckat besummt
Wie
aus
Tabelle 23 ersichtlich ist,
gelang
es
uns
nicht, nach dem vorgeschrie

wir
benen Verfahren das
vorgelegte Morphin quantitativ
wiederzufinden. Nachdem
papier-
chromatographisch
nachweisen konnten, dass ein Teil des
Morphins
bereits mit den Ne In
benalkaloiden eluiert wird, wird die Lslichkeit des
entsprechen
in
die Resultate
unseren
Erwartungen.
Opium
noch
Morphins
Dichlorathylen
zu
durch die vielen
Begleitstoffe
vergrdssert, sodass
mit
noch hheren Verlusten
rechnen ist. Der beim AbdestiUieren
46-
der
aus
Morphinfraktion
zu
aus
Opium zurckbleibende Rckstand

mit dem
ist dunkelbraun
aus
gefrbt,
wor
ersehen ist, das
Morphin
noch
gefrbte Begleitstoffe
Gruppen besitzen,
dem
Opium
eluiert werden, die, falls sie
saure
oder basische
die Titration des
Morphins
stren.
es
Wir fllten daher nach der Titration das.
Morphin als Reineckat und

gefundenen Morphin
Tabelle
bestimmten
werte
spektrophotometrisch (s.S. 33).
Die auf diese Weise
liegen
dass
teils ber, teils unter denen durch Titration

aus
gefundenen (s.
24),
was
besagt,
ten
der
Menge
der
zur
Neutralisation der
morphinhalgen Lsung bentig

werden
von
Sure nicht ohne weiteres auf den tatschlichen
Morphingehalt geschlossen
kann. Als weitere
Fehlerquellen
betrachten wir eine eventuelle
oxydative Zersetzung
Morphin
beim Versetzen der heissen
Opiumverreibung
mit Ammoniak und die
Mglich
keit, dass Ammoniak durch das Chloroform/Isopropanolgemisch miteluiert wird und die
Titration strt. In Tabelle 24 sind die nach der Methode
werte
ten
Graf
(41)
erhaltenen Morphin
angefhrt.
Eine
Gegenberstellung
gegeben.
in
mit den nach anderen Methoden
gefundenen
Wer
wird in Tabelle 29
Tabelle 24
Morphingehalt
nach der Methode
Graf
(41)
gefllt
als Reineckat
titriert nach
Graf
Opium
11,12 11,10
11,2
Opium III Opium IV
9,99
11,1
9,80
15,73 15,9
15,68
223
Vorschlag
als
neue
einer
Pharmakopoe-Methode
Die
wichtigsten Unzulnglichkeiten
der
der Ph. Ex
Helv.V und der anderen offizineilen Kalkmethoden sehen wir in der traktion des Anteil des
unvollstndigen
Morphins
aus
dem
Opium und
in der Tatsache, dass ein unkontrollierbarer
Morphins
bei der
Fllung
in der
Mutterlauge verbleibt.
welche als
Das
zur
Bestimmung
wer
gelangende Morphin
den.
enthlt 5-10
% Nebenalkaloide,
Dauer einer 5 g
Morphin
mittitriert
Nachteilig
ist ferner die
lange
Bestimmung
und die dafr
notwendige,
verhltnismssig
grosse Menge
von
Opium.
47
Bei der
Ausarbeitung
einer
neuen
Fharmakopoe-Methode
waren
wir daher be
strebt, gegenber der Methode der Ph.Helv.V folgende Verbesserungen anzubringen:

1. Quantitative Extraktion des Morphins
2.
aus
dem Opium
Quantitative Bestimmung
des
Morphins Bestimmung
3. Schnellere Durchfhrbarkeit einer 4. Kleinere

Von der
Opiummenge
der
ursprunglich angestrebten gleichzeitigen Bestimmung

unserer
wichtigsten
Nebenalkaloide kamen wir im Verlaufe
Versuche ab, weil damit die
prinzipielle
Einfachheit und rasche Durchfhrbarkeit als wesentliche Vorteile der

Methode verloren
vorgeschlagenen
gingen.
Da weiterhin in erster Linie das
Morphin allein bestimmt wird,
halten wir
die
es
fr vorteilhafter, zwei verschiedene Methoden

auf ein
vorzuschlagen : eine,
durch
Beschrnkung
einziges Alkaloid relativ einfach
zu
gestaltende Morphinbestim
zur
mungsmethode
und eine naturgemss Die

von uns
kompliziertere
Methode
Bestimmung
der wich
tigsten Nebenalkaloide.
eine Modifikation des
rens
vorgeschlagene Morphinbestimmungsmethode stellt

und Folberth
von
Fischer
(36) bekanntgegebenen
folgen und
Verfah
dar. Wir lassen hier
gleich
die Arbeitsvorschrift
werden im Anschluss
daran die einzelnen Phasen des
Arbeitsganges begrnden.
Arbeitsvorschrift:
1 g
pulverisiertes Opium (auf

zu
drei Dezimalen genau
gewogen)
wird in einer Reib

un
schale mit 1 ml Wasser
einem
mglichst homogenen
Brei verrieben und dieser mit
gefhr
einer
5 g
Aluminiumoxyd
"Woelm sauer" sorgfltig vermischt. In den verengten Teil

cm
Chromatographierrhre (20-30 gebracht
lang, 1,5
cm
Durchmesser)
wird ber dem
Hahn ein Wattebausch
und die Rhre etwa
zur
Hlfte mit Wasser gefllt. Auf die
Oberflche des Wassers lsst
man
in dnnem Strahl 5 g
Aluminiumoxyd "Woelm sauer"

durch Auf
niederrieseln und sich absetzen. Eventuell wirbeln des
eingeschlossene Luftblasen werden ausgetrieben.
Aluminiumoxydes
man
mit einem Glas stab

cm
Das in der Rhre befind fllt sodann
liche Wasser lsst
bis auf etwa 3
ber dem
Aluminiumoxyd ablaufen,
die
Opium/Aluminiumoxyd-Anreibung
in die Rhre und schlmmt sie in dem Wasser
durch Umrhren mit einem Glasstabe auf. Die Reste der in der Reibschale wischt
man
Opiumverreibung
am
Pistill und
mit einem mit Wasser befeuchteten Wattebausch ab,
bringt
auch diesen in das Rohr und presst ihn mit
massigem Druck
an
auf die Sule. Beim Hinun
terschieben der Watte achtet
man
darauf, dass das
der Innenwand des Rohres haftende

wird. Unter die Rhre stellt
man
Opium
und
Aluminiumoxyd
von
der Watte
mitgenommen
48
einen
tarierten, 100 ml fassenden

so
Erlenmeyerkolben,
weit, dass
so
ein
wenn
mglich
mit
Schliffverschluss,
und ffnet den Hahn der Rohre lauft die Perkolation

zu
Tropfen
Filtrat pro Sekunde fallt. Ver

von
langsam,
kann
sie
durch
Anwendung
m
Druck
mit
Hilfe
eines
Doppelgeblases entsprechend beschleunigt

lasst
man so weit
werden. Das
der Rohre befindliche Wasser

in
abfliessen bis die Oberflche desselben
die auf der Saule befindli

aus
che Watte
einzieht, schliesst sodann den Hahn,
bringt
das Filtrat
dem Kolben wieder wieder
auf die Saule und lasst erneut

in
abtropfen. Sobald
die Oberflche der
Flssigkeit
die Watte
eindringt,
im
fllt
man
frisches Wasser
(ca.
20
ml)
in
die Rohre und hat. Man
perkollert
4 ml 25
weiter
bis sich
Erlenmeyerkolben 33-35 bringt
g Filtrat
gesammelt
fgt
proz. Ammoniak hinzu und Man setzt die
das Gewicht des Filtrates mit Wasser auf 40 g
( 0,3 g).
Losung
in
von
0,25 g l-Fluor-2,4-dimtrobenzol
zu, verschliesst das
(The
British
Drug Houses,
eine
Smp. 26-28 )
30 ml Azeton
Kolbchen, schttelt
es
Minute
im
lang
und lasst
es
dann mindestens 30 Minuten bei
Zimmertemperatur
und 15 Minuten
Khlschrank stehen. Statt Fluordinitrobenzol kann auch l-Chlor-2,4-dinitrobenzol

wendet werden. In diesem Falle lasst
tur
man
ver
das Kolbchen ber Nacht bei Der

in
Zimmertempera
und 15 Minuten
im
Khlschrank stehen wird

unter
feinen Nadeln kristallisierende Morin einem
phindimtrophenylther
schwachem
Saugen
tarierten
Glasfiltertiegel
G 3 mit Hilfe des Filtrates quantitativ
gesammelt
nicht
und 4 mal mit je 2 ml Azeton gewa als 10-15 Sekunden mit dem Azeton
zum
schen, wobei der

in
Niederschlag jeweils
soll. Es
langer
Berhrung
sein
empfiehlt sich,
die
das Filter
Absaugen
der
Waschflssigkeit
durch
zu
direkt
(ohne Saugflasche)
Absaugen
im
an
Pumpe
anzuschliessen. Falls der
Niederschlag
starkes
Filter
festgepresst
ist und durch einfaches Schwenken mit dem

man
Azeton nicht
in
gengend gewaschen
auf. Nach
werden kann, wirbelt
ihn
mit einem
Glasstbchen
der
Waschflssigkeit
im
einstndigem Trocknen
im
Trockenschrank bei 80
des
wird der
Exsikkator erkaltete Tiegel gewogen. Den

man
Prozentgehalt
Opiums
an
Mor
phin errechnet
nach
folgender
Formel:
Morphin
g p
Gewicht des
Niederschlages
in
in
Einwaage Opium
Statt durch
Wagung kann
der abfiltnerte und

in
gewaschene Morphin-dimtrophenylwasserfreiem Medium bestimmt
ather auch durch Titration mit 0,1 n-Perchlorsure werden. In diesem Falle verwendet
man zum
Abfiltrieren des
Niederschlages
mit
Vorteil
49
eine
Glassinternutsche
von
1G3 oder
man
em
Allihnsches Rohr
15a G3. Durch
lngeres Durch
im
saugen
Luft entfernt
die Reste Waschazeton, lost sodann den
Niederschlag
Filter
in
ungefhr
von
20 ml wasserfreiem
in
Eisessig,
filtriert die
Losung, eventuell
unter An
wendung
Druck, direkt
das
Titnergefss
Losung
im
und wascht das Filter 3 mal mit je 5 ml

man
wasserfreiem
Eisessig
nach. Zur
Titnergefss gibt
5 ml
zum
Essigsaurean-
hydnd
von
und titriert mit 0,1 n-Perchlorsure gegen Knstallviolett bis
Farbumschlag
Blau nach
Blaugrlin
oder bestimmt den
Endpunkt
der Titration auf elektrometrischem
Wege.
1 ml
0,1
n-Perchlorsaure
0,02852
C^H^OgN
Morphin
Diskussion
und
Ueberprufung Morphins
der
Methode
Die Extraktion des
aus
dem
Opium verlauft
konnten
nach dem
angegebenen
Verfahren quantitativ.
Papierchromatograpmsch
wir in
Nachextraktionen der
Saule
mit Wasser und n-Salzsaure wohl geringe

in
Mengen Nebenalkaloide, hauptsachlich
Narkotin, aber
bewirkt
einem eine
keinem Falle Morphin nachweisen. Die Filtration durch Alumimumoxyd

des
krftige Reinigung
Opiumauszuges,
erkennbar
an
an
dessen
gegenber
des Alu-
unbehandelten Wasserauszug viel helleren Farbe und

In Tabelle 25 sind die
der
Braunfrbung
mlmumoxydes. Opiummuster
Tabelle 25
Extraktgehalte
von
Wasserausztigen
einander
verschiedener
mit
und ohne Filtration durch
Alumimumoxyd
gegenbergestellt.
Extraktgehalt in % von Wasserausztigen mimumoxyd "Woelm sauer"

Opium
I
mit und ohne
Filtration durch Alu
Opium
II
Opium
III
Opium
IV
unbehandelt
52,8
filtriert
47,1
64,5
49,2
58,9 42,0
durch
Aluminiumoxyd
48,1
35,6
Um die fr
eine
quantitative Umsetzung
zu
von
Morphin
mit Fluor- bzw. Chlor-di-
nitrobenzol
von reinem
notwendige
Zeit
ermitteln, haben
wir
zunchst Versuche mit einer

an
Losung
Morphinhydrochlond durchgefhrt,
nach der
deren genauer Gehalt
wasserfreier
je
Morphinbase
ser
Opial-Methode
der Ph.Helv.V g
festgestellt wurde. Zu
wurde
eine
10,0 ml die
von
Morphinhydrochlond-Losung (= 0,1272
Morphinbase)
Losung
0,25 g
Fluor- bzw. Chlor-dimtrobenzol in 30 ml Azeton, 4 ml 25 proz. Ammomak und 26 ml
50
Wasser
ne
zugegeben
Das Gemisch wurde
eine
Minute lang geschttelt und der
ausgefalle
Morphin-dinitrophenylather
gewaschen
und
eine
nach verschiedenen Zeiten abfiltnert, 4 mal mit je 2 ml
Azeton
Stunde
lang
bei 80
getrocknet.
Bei
Verwendung
von
Fluor-
drmtrobenzol fiel der
sofort aus, mit Chlor-dinitrobenzol

eine
nach wenigen Minuten. Manche Autoren schreiben

vor.
Khlung
des
Reaktionsgemisches
wir
Wir fhrten deshalb unsere Versuche

einerseits bei
in zwei
Reihen durch, wobei
den
im
MorphinKhl
dinitrophenylther
schrank
Zimmertemperatur
sen
(21)
und andererseits sind

in
(+1)
auskristalhsieren lies
Die
Ergebnisse
Tabelle 26
zusammen
gestellt.
Tabelle 26
Umsetzung
von
Morphin
mit
l-Fluor-2,4-dimtrobenzol bzw. l-Chlor-2,4-
dimtrobenzol
Temp.
21 C
Zeit
mit
mit
Fluor-dinitrobenzol
Chlor-dinitrobenzol
1/4 1/2
h h
99,8%
100,0 % 100.0 % 100.1 %
ca.60
ca.90
1 h 2h
4h
6h
12 h
% % 92,4% 98,4% 100,0 %
1 C
1/4 1/2
h
h
1 h 2h
99,4% 99,8% 100,0 %
ca.50
ca.80
% %
Aus den
von
in
Tabelle 26
angefhrten
zu
Zahlen ist
zu
ersehen, das
die
Umsetzung
einer
Morphin
mit
Fluor-dimtrobenzol
Verwendung
von
bereits nach
halben Stunde
vollstndig
ist, wahrend bei
Chlor-dinitrobenzol
eine
Fal-
lungszeit
von
mindestens 12 Stunden
eingehalten
werden
muss.
Khlung
des
Reaktionsge
misches verzgert die
Umsetzung
und ist unserer
Meinung
nach erst nach beendeter Fal

Die
lung
zur
Verminderung
der
der Loslichkeit des
Morphin-dinitrophenylthers angebracht
mit
Mutterlaugen
stehen
unvollstndigen Fallungen
Chlordinltrobenzol wurden ber Nacht

bestimmt.
gelassen
und sodann der noch

in
ausgefallene Morphin-dinitrophenylather
auf 100
Dadurch konnte werden. Bei der len
allen Fallen der
anfangs gefundene Morphinwert

aus
% ergnzt
eventuel vorge-
Ausfallung des Morphins
OpiumauszUgen
zu
musste mit einer
Fallungshemmung gerechnet
werden. Um
beweisen, dass nach der
von uns
51
schlagenen Fallungsdauer
gefallen
Die
von
45 Minuten der gesamte
Zeiten ab
aus
ist, filtrierten
wir
ihn nach verschiedenen

waren
lngeren
(2
und 4
Stunden)
gefundenen Morphinwerte
m
innerhalb der Fehlergrenze dieselben. In keinem

innerhalb der
Falle bildete sich

unlslicher
den
Mutterlaugen
und
es
folgenden
zwei
Tage
ein in
Azeton
Niederschlag
konnte
papierchromatographisch
auch kein freies Mor
phin
mehr
nachgewiesen
werden.
Wahrend der Fallung
mit
Fluor-dinitrobenzol frbt sich die

zwei
anfnglich gelbe
Boden
ein
Losung allmhlich dunkelorange.

kristalliner
Nach etwa
vom
Stunden setzt sich
am
gelber
Niederschlag
ab, welcher
mehr voluminsen
Morphin-dinitrophenyldieselbe Farbndewerden.
ther gut zu unterscheiden ist. In Blindversuchen ohne rung und die
Morphin kann
Bildung
desselben kristallinen
in
gelben Niederschlages beobachtet

in
Dieser ist
in
Wasser unlslich, schwer

in
kaltem und etwas besser
heissem Aethanol, und

aus
dagegen
sehr gut lslich
Azeton. Der abfiltnerte, mit Wasser
gewaschene
-
Aethanol umknstallisierte
Vermischen mit dass
seine
Niederschlag
wies einen
Smp.
von
179
180
(korr )
auf. Nach
so
reinem
2,4-Dimtroanin ergab sich keine Schmelzpunktsdepression,
Identitt damit feststeht. 2,4-Dinitroamlm entsteht durch
Umsetzung
von
Fluor-dinitrobenzol mit Ammoniak. Mit Chlor-dimtrobenzol frbt sich die

schwach
te auch
anfnglich
gelbe Losung allmhlich purpurrot, mehrtgigem

einen
ein
Auskristallisieren
von
Dimtroamlin konn
nach
Stehen mcht beobachtet werden.
Um
eventuellen Einfluss der
im
Opium
in
grosserer
Menge vorkommenden
Nebenalkaloide auf die fllten

wir
Umsetzung
aus
des Morphins mit Fluordinitrobenzol festzustellen,

neben dem
das
Morphin
Losungen, welche
einer
Morphin
noch je
ein
Nebenalkaan
loid enthielten. Zu je 10 ml
wasserfreier
ten wir eine
Morphinhydrochlondlosung,
Opial-Methode
deren genauer Gehalt
Morphinbase
von
nach der
der Ph.Helv.V ermittelt wurde,

in
fg
Losung
0,1 g Nebenalkaloid und 0,25 g Fluordinitrobenzol
30 ml Aze
ton, 4 ml 25 proz. Ammoniak und 26 ml Wasser hinzu und filtrierten den
ausgefallenen
wir
Niederschlag
Morphin
der
in
nach 45 Minuten ab. In Weise

in einem
einer weiteren
Versuchsreihe bestimmten
das
gleicher
dem
Opial
der Ph Helv.V
entsprechenden
in
Gemisch
reinen
Alkaloidbasen mit 50,0
% Morphinbase. Die
Resultate smd
der
folgenden
Tabelle
zusammengestellt.
52
Tabelle 27
Einfluss der Nebenalkaloide auf die
Umsetzung
von
Morphin
mit 1-Fluor-
2,4-dinitrobenzol
Wasserfreie
Morphinbase
Zugesetztes Alkaloid
vorgelegt
g
gefunden
g
gefunden %
99,9
100,1 100,1
0,1 g Codein 0,1 g Thebain 0,1 g Papavenn 0,1 g Narcotin

0,1 g Narzein
0,1272
0,1270 0,1274 0,1278
0,1272 0,1272
0,1272 0,1272
0,1273 0,1269
100,0
99,8
Alkaloidgemi s ch
0,3004 g 0,2010 g 0,1007 g
=
0,1502 0,1005 0,0503
0,1503
100,0 100,0 99,9
0,1006
0,0501
Aus Tabelle 27 ist
zu
ersehen, dass die

des
in
grsserer Menge
im
Opium vorkom
menden Nebenalkaloide die
Umsetzung
Morphins
mit Fluor-dinitrobenzol nicht be
einflussen,
Dabei ist
ein
von
dem viel weniger
reaktionsfreudigen Chlor-dinitrobenzol gilt

an
dasselbe.
nur
zu
bercksichtigen,
im
dass der Gehalt
Nebenalkaloiden
im
Opiumauszug
Bruchteil der
eben beschriebenen Versuch zugesetzten 0,1 g

im
betragt. Dagegen
ist
es
ziemlich sicher, dass die
Opium vorkommenden anderen Phenolbasen

ist deren Gehalt im
mit dem Mor

so
phin mitgefallt werden. Nach Small (97)
Opium jedoch
gering,
(0,005 %),
dass durch
sie eine
wesentliche
Strung
nicht
zu
befrchten ist. Chlor-dimtroben-
Mannich
zol
ser
(71)
lasst den durch
Umsetzung
des
Morphins
mit
gebildeten
und abfiltnerten
er
Niederschlag
je zweimal mit 2 ml Azeton und 2 ml Was

von
auswaschen, ehe
getrocknet
wird. Diese Vorschrift wurde
allen spateren Mo
difikationen der Mannich-Methode bernommen. Fluor-dimtrobenzol reagiert im

satz zu
Gegen
2,4-
Chlor-dinitrobenzol auch
mit dem
mit
dem zugesetzten Ammoniak unter
Bildung
von
Dimtroanilin, welches
ein intensiveres
Morphindimtrophenylather
abfiltriert wird und daher

macht. Garratt
vor.
Auswaschen des
ein
Niederschlages notwendig
und
Mit
arb.
(37)
schreiben
viermaliges
Auswaschen mit je 2 ml Azeton
Wir
berprf
von
ten diese Vorschrift und konnten in einer Reihe von Versuchen die ratt
Ergebmsse
in
Gar
und
Mitarb.
(37) besttigen.
Wir
setzten
Morphinhydrochlorid
der blichen
Weise mit Fluordinitrobenzol um, wuschen ihn

vor
filtrierten den
Niederschlag
nach 45 Minuten ab und
dem Trocknen
in
verschiedener Weise. Die
Bestimmung erfolgte durch
-53-
Wagung
sind
in
und durch wasserfreie Titration mit Perchlorsaure
in
Eisessig.
Die
Ergebnisse
folgender
Tabelle
zusammengestellt. gebildeten Morphindinitro-
Tabelle 28
Das Auswaschen des mit Fluordinitrobenzol
phenyl -Aethers
Niederschlag ausgewaschen mit
Gewicht des Nieder
Mo rphindini trophenyl Aethe r

-
schlages (theor. 0,1673)

g
gravim.
tnm
%
160
%
119,1
0,2684
1 2 2
2
x x x
x
2 ml Azeton 2 ml Azeton 2 ml Azeton 2 ml Wasser 2 ml Azeton 2 ml Azeton
0,2342
140,1
123,4 122,5 107,1 100,0
109,3
101,2 101,2 100,3 99,9
0,2065
0,2097
3
4
x x
0,1791
0,1674
Aus allen
von uns
untersuchten
Opiummustern erhielten
wir
nach der
in
von uns
vorgeschlagenen Methode
Fallen
einen reinen,
hellgelben Morphinther,
dessen
mehreren
in
durchgefhrte Bestimmung
durch wasserfreie Titration mit Perchlorsaure

mit
Eis
essig stets gute

In der
UebereinsUmmung folgenden
den
gravimetnsch gefundenen Werten ergab

von uns
Tabelle sind die nach der
vorgeschlagenen
Methode
Wie
er
mittelten
Morphingehalte denjenigen
der anderen Methoden
gegenbergestellt.
er
sichtlich ist, erhalt

den
man mit unserer
Methode
durchwegs
wir
hhere
Morphinwerte
s
als mit
Vergleichsmethoden.
Die
Erklrung
dafr sehen
im
dann, das
mit der von uns vor
geschlagenen
Methode einerseits das gesamte
Opium vorliegende Morphin

ein
extrahiert
an
und andererseits auch quantitativ bestimmt wird. Die Methode erfordert
Minimum
Reagenzien
und ist
in einem
halben
Tag gut durchfhrbar
54
Tabelle 29
Morphingehalt
in
nach verschiedenen Methoden
(Mittelwerte
aus
2-4
Bestimmungen)
Opium
II
Methode
Opium
I 10,18
Opium
III
Opium
IV
Ph.Helv.V
Ph.Int.I
14,36 14,16 14,26

13,24
10,70 10,98
15,58
10,15 10,00 9,12

F.XI
15,61
Brit.Ph.1958 U.S.P.XV Svenska

Eder
u.
11,56 11,66
10,67
11,11 11,87
14,60
14,24
11,22 11,24
15,78 15,89
Wckerlin
Lenz
Knaf fl Graf
10,43
9,90 14,71
15,70
Mannich
11,38
11,28 11,90
11,84
16,00 16,01
16,34 16,29 16,40
Garratt
u.Mitarb.
Methode
11,67
12,08 12,12
14,64
14,60
14,74
Vorgeschlagene
12,06
12,09
14,68
14,74
11,94
11,89
16,34
55
DIE
BESTIMMUNG
DER
WICHTIGSTEN IM OPIUM
NEBENALKALOIDE
31
Im
ALLGEMEINER TEIL
Opium
sind neben dem
Morphin
als
Hauptalkaloid
an
noch etwa 25 weitere Alka
loide enthalten, die wie das
Morphin grsstenteils
Mekonsure, Milchsure und Schwe
felsure gebunden sind, teilweise jedoch auch als freie Basen
vorliegen
und deren Gehalt d.h. in grss-
je
nach Herkunft des
Opiums
sehr verschieden sein kann. Die
wichtigsten,
ter
Menge
im
Opium
vorhandenen Alkaloide sind
Morphin, und
die Nebenalkaloide Kodein,
Thebaln, Papaverin und Narkotin.
N-CH,
N-CH,
N-CH,
Morphin
Kodein
Thebain
C17H1903N
C18H213N
C19H2103N
CH
CH
0=O-CH3
OCH3
CHO
A-C
OCH,
\^ OCH3
OCH3
Narkotin
OCH3
Papaverin
C20H214N
C22H237N
56-
Wahrend fr die
Bestimmung
es nur
des
Morphins
eine
grosse Zahl
von
Methoden
aus
gearbeitet worden
benalkaloide
ist,
gibt
sehr wenige fr die

wenn man an
Bestimmung
der
wichtigsten
Nedie
Dies ist verstndlich,
die grossen
Schwierigkeiten denkt,
schon der
Bestimmung
des
in
verhltnismssig grossen Mengen vorliegenden Morphins

werden,
wenn es
entgegenstehen
und die noch erheblich grosser
gilt,
zu
den oft
nur
wenige
es
Zehntelprozent betragenden Gehalt

her noch kein Verfahren der
zu
der einzelnen Nebenalkaloide

es
ermitteln
Da
bis
gibt, welches
gestattet, die einzelnen Alkaloide nebeneinan

zu
bestimmen, ist
eine
Auftrennung derselben mcht
umgehen.
311
Die
Trennung Trennung
der
der
wichtigsten
Opiumalkaloide
Die
Opiumalkaloide,
die sowohl fr die
fabrikmassige Bedeutung
Aufarbei
tung des
bis
vor
Opiums,
als auch fr die
analytische Untersuchung
von
ist, beruhte
wenigen
Jahren
fast ausschliesslich auf der unterschiedlichen Loslichkeit und

rein
Basizitat der einzelnen Alkaloide. Die

ide unterscheiden sich voneinander mische
so
chemischen
Eigenschaften
vereinzelt
der
Opiumalkalo
durch che
ver
wenig, das s
es nur
gelingt,
Einwirkung
auf gewisse Alkaloide Derivate
herzustellen, die dann durch
schiedene
Eigenschaften getrennt
werden knnen. So knnen
Papavenn
und Narkotin auf
Grund der unterschiedlichen Loslichkeit ihrer Reineckate getrennt werden lasst sich durch fhren und
so
(66).
Narkotin
Aufspaltung
seines
Laktonringes
in ein
wasserlsliches Derivat ber
von
den wasserunlslichen Alkaloiden abtrennen

zum
(4)
Morphin kann
welcher
in
mit
Chlordinitrobenzol
Morphindimtrophenylather umgesetzt werden,

Umsetzung
nicht erfassten Nebenalkaloiden
im
Ge
Aze
gensatz
zu
den
von
dieser
wssngem
ton unlslich ist
(71).
Auf Grund
seiner
von
unterscheidet sich Nebenalkalo

wer
das
Morphin
in
seiner
Loslichkeit ziemlich stark durch
den
mchtphenolischen
iden, sodass
den kann.
seine
Abtrennung
gewohnliches
Ausschtteln leicht
durchgefhrt
in
Hingegen
unterscheiden sich die Nebenalkaloide untereinander

sie
ihrer Los
lichkeit
nur
sehr wenig, weshalb
durch Ausschtteln allem mcht
vollstndig getrennt
werden knnen. Einen wesentlichen Fortschritt brachten die verschiedenen Verfahren

kaloide auf Bhme und
chromatographischen Opiumal
Strohecker
(20)
untersuchten das Verhalten der
Aluminiumoxydsaulen
und konnten eine teilweise

sauren
Trennung
erreichen.
eines
Kamp (55)
trennte mit Hilfe eines stark
Kationenaustauschers und
stark
57
basischen Anionenaustauschers die sechs im
Opial
zur
der Nederl.Ph.V
vorliegenden
Alka
loide und verwendeten dieses Verfahren auch

loide im
quantitativen Bestimmung dieser

sen
Alka
Opium.
In hnlicher Weise trennte
Brochmann-Hans
(22)
die Opium-
alkaloide mit Hilfe verschiedener Ionenaustauscher.

nung der
sten
Bettschart
(18)
fhrte die Tren

durch. Als fe
von ver
verwendet
er
mittels
Verteilungschromatographie
Trger
Kieselgur gelang
und als stationre Phase
Pufferlsungen
schiedenem
pH-Wert.
Es
ihm die
Trennung
der
Alkaloidpaare Narkotin-Papaverin
dieser vier Alkaloide auf enthaltenen Alka
an
und Kodein-Thebain, nicht aber die einer Sule.
gleichzeitige Auftrennung
trennten die im
Lindblad
und
gren (69)
Tetrapon
loide
einer
Papaverin, Narkotin
und Kodein ebenfalls durch das
VerteilungsChromatographie
abgetrennt
von
Kieselgursule, nachdem
Morphin
zuvor
durch Ausschtteln
wurde.
In hnlicher Weise trennte
Liang (68) Thebain
und Kodein in einer Sule
Kiesel
suregel.
In idealer Weise
gelingt
die
Trennung der Opiumalkaloide
mit Hilfe der
Papier
chromatographie.
geben
BUchi
Eine
Zusammenstellung
der zahlreichen Arbeiten auf diesem Gebiet Whrend

es
und
Schumacher
(24).
vielfach
gelang,
die
wichtigeren
Opiumalkaloide durch Verwendung
mehrerer
Lsungsmittelsysteme oder verschieden

und Schumacher
gepufferter Papiere
die
zu
trennen,
war es
BUchi
(24)
vorbehalten,
gleichzeitige Trennung
der Alkaloide
Morphin, Kodein, Kryptopin, Thebain, Narzein,

auf dem
Papaverin
zufhren.
und Narkotin in einem
Arbeitsgang
gleichen Chromatogramm
durch
Das
nen
Prinzip
der
Trennung
von
Substanzgemischen
auf Grund ihrer verschiede
Wanderungsgeschwindigkeit
in einem elektrischen Feld wurde ebenfalls auf die Tren
nung der
Opiumalkaloide angewandt (25, 40, 42, 74, 102, 105).
312
Verfahren
zur
quantitativen
Bestimmung
und
von
Kodein,
Thebain,
Papaverin
Narkotin
3121
G ravimetri sehe
Verfahren
dem
Die Methoden, welche die
aus
Opium isolierten Alkaloide
als Basen
gravi-
metrisch bestimmen, haben sich nicht bewhrt, da die Basen selten in

de
so
reinem Zustan
vorliegen,
dass eine
Wgung
den
richtigen
Wert vermittelt. Vorteilhafter ist die Be
stimmung
der Alkaloide in Form
von
schwerlslichen Derivaten. Die
Opiumalkaloide
58
unterscheiden sich
immer
in
ihrem chemischen Verhalten
allerdings
so
wenig, dass
sie
fast
alle durch dasselbe
Alkaloidfallungsmittel gefallt
Fr die quantitative
werden und daher vorher quan
titativ
getrennt werden
Zeit
mssen
gravimetrische Bestimmung
und Reinecke-Salz
haben
sich der
in neuerer
Kalignost (Tetraphenylbornatnum)
(Ammonsalz
knnen die
Die Bestim
Tetrarhodanato-diaminchrominsure)
aus
bewahrt. Mit diesen
Reagenzien
Opiumalkaloide
essigsaurer Losung quantitativ gefallt

ausser
werden
(2,19)
mung der Reineckate kann
durch
Wagung
noch kolonmetnsch
(18)
oder
spektro-
photometrisch (65) erfolgen.
3122
Titrimetrische Nach
Verfahren
Kolthoff
(62)
lassen sich Basen mit Dissoziationskonstanten

mit starken Sauren volumetnsch bestimmen.
mit
K3 ^-10
Kodein,
_7
noch
in
sehr verdnnter
Losung
Thebain und
titriert
Morphin knnen daher
0,1
n-
bzw
0,01 n-Salzsure gegen

einer
Methylrot
werden, wahrend Narkotin, Papavenn und Narzein
Titration mit Salzsure

in
nicht mehr
zugnglich
so
sind. Diese Alkaloide verhalten sich

sie mit
dagegen
wasserfreiem
Eisessig
knnen
als
starke Basen, dass
Perchlorsure titnmetrisch bestimmt werden
(67)
3123
Kolo rimetri
che
und
pektropho
tometri sehe
Verfahren
sind
nur
Von den vielen bekannten Farbreaktionen der fr

eine
Opiumalkaloide
wenige
von
geeignet. Kodein und Thebain lassen sich nach der

in
Wegner (106)
fer
beschriebenen Diazoreakuon bestimmen,
der Modifikation
von
Pfei
(80)
auch nebeneinander
zur
Dyer
und
der
eBay (30)
beschreiben ein
im
spektrophotoJerm-
metnsches Verfahren stad
Bestimmung
und
Opiumalkaloide
ultravioletten,
(53)
sowie
Bakre
Mitarb.
(15)
im infraroten Gebiete. Diese beraus

weiteres auf die
empfindlichen
aus
Methoden lassen sich
jedoch nicht ohne
Bestimmung
der
Opium isolierten Alkaloide anwenden, da die geringsten Verunreinigungen ernsthafte

verursachen knnen.
Strungen
3124
Papierchromatographische
Die
Bestimmung
zwar in
bei
dient
erster Linie der

zu einem
qualitativen Analyse,
sie
kann
jedoch
Einhaltung gewisser Bedingungen

Asahina und
quantitativen Verfahren
ausgebaut
alkaloide
werden
(s.S 19).
Ono
(8)
bestimmten die getrennten
Opium
und
spektrophotometnsch
direkt auf dem
Papierchromatogramm.
Holubek
-59-
Mitarb.
(51)
eluierten die
paplerchromatographisch getrennten Alkalolde
Kodein und
ra m
Narkotin
und
ter
vom
Papier
und bestimmten sie kolorimetrisch bzw.

die
polarographisch. M i
Pfeifer
(75)
trennten
Opiumalkaloide
auf verschieden
gepuffertem Papier
dem
un
Verwendung verschiedener Lsungsmittelsysteme, stellten

ein
von
angefrbten
Pa
pierchroma togra mm
ide mittels einer
Filmnegativ
her und bestimmten die Konzentration der Alkalo-
photoelektrischen
Methode.
32
EXPERIMENTELLER TEIL
321
UeberprUfung stimmung der Opium

Die bis
zum
der
bisherigen Methoden zur Be wichtigsten Nebenalkaloide im
Jahre 1946 bekanntgewordenen Verfahren

von
zur
Bestimmung
der Ne
benalkaloide im Opium sind

im
ten
W y dl
er
(108) zusammengestellt
worden. Wir
geben
Folgenden
Methoden.
daher
nur
einen Ueberblick ber die seit diesem
Zeitpunkt verffentlich
Methode
3 g
von
Liang (68)
Menge 0,1 n-Schwefelsure durch einfa aliquoter Teil des Extraktes mit Natronlauge versetzt und in einem Extraktionsapparat mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt enthlt die nichtphenolischen Nebenalkaloide. Papaverln und Narkotin werden als Azetate gefllt und nach UeberfUhrung des Narkons in ein wasserlsliches Derivat (Laktonspaltung) von einander getrennt. Kodein und Thebain werden durch Sulenverteilungs Chromatographie getrennt. Die isolierten Alkalolde werden als Basen gravlmetrisch bestimmt. Opium
werden mit der zehnfachen
che Mazeration extrahiert, ein
Papierchromatographisch
tion des
stellten wir fest, dass durch die
einmalige
Mazera
Opiums
mit
0,1 n-Schwefelsure nicht alle Alkaloide extrahiert werden. Im
Opium rllckstand
dass
fanden wir noch nennenswerte

um
Mengen Narkotin, Opium
woraus
wir
schliessen,
schwach
0,1 n-Schwefelsure nicht gentigt,
das im
als Base
vorliegende
basische Narkotin
ren
vollstndig
zu
lsen. Eine weitere

des
Fehlerquelle
sehen wir in der star
Korrektur der
Volumensvergrsserung
Opiumauszuges
durch die
Feuchtigkeit
des
Opiums
und die in den
Auszug gehenden Extraktstoffe. In Versuchen mit reinen Al-
kaloiden stellten wir ferner fest, dass die
Fllung
des
Papaverins
und Narkons nicht
quantitativ verluft
der
und die in der
Mutterlauge
verbleibenden Reste dieser Alkaloide bei

von
verteilungschromatographlschen Trennung
Kodein und Thebain in der Kodein
fraktion erscheinen,
Papaverln
und Narkotin werden
quantitativ getrennt.
-60-
Methode des Sekretariates der
Vereinigten
Nationen
(94)
Essigsu aliquoter Teil des Opiumauszuges wird mit Chloroform ausgeschttelt und dadurch Thebain, Papaverin und Narkotin extrahiert. Thebain wird durch Ausscht teln der Chloroformlsung mit verdnnter Schwefelsaure abgetrennt Narkotin wird durch Oeffnung seines Laktonringes in ein wasserlsliches Derivat berfuhrt und als solches vom Papaverin abgetrennt. Die im sauren Opiumauszug zurckgebliebenen Alkaloide Mor phin und Kodein werden durch kontinuierliche Extraktion des ammoniakahsch gemachten
4,5 g Opium werden zunchst
re
mit konzentrierter und dann verdnnter
mazeriert. Ein
Auszuges
mit
extrahiert und durch Ausschtteln getrennt

bestimmt
Die isolierten Alkaloide werden als Basen Durch Mazeration mit bracht. Die
gravimetnsch
Eisessig
von
wird nahezu das gesamte
Opium
in
Losung
ge
ge
Isolierung
der Alkaloide
den vielen mchtalkaloidischen

eine
Begleitstoffen
staltet sich daher ziemlich und sonstigen ge
schwierig
sodass
und erfordert
Unzahl
von
Ausschuttelungen
mehrere Arbeitsta
Operationen,
sind
zur
Durchfhrung
einer
Analyse
notwendig
Methode
1 g
eine
von
Kamp (55)
Auszug
durch Kationenaustauscher IMAC-C 22 oder Dowex 50
das Wasser durch Alkohol
Opium
wird mit 100 ml 0,1 n-Salzsaure extrahiert und der

sauren
Saule mit dem stark
geleitet.
und
Die Saule wird mit Wasser
nachgewaschen,
verdrngt
Morphin
und Narzem mit 100 ml

einer
wssrigem n-Ammomak eluiert. Diese beiden Alkaloide

stark basischen Anionenaustauscher Amberhte
werden auf
zweiten Saule mit dem

einer
IRA-400 getrennt. Mit schliesslich

mit
zweiten Fraktion n-Ammoniak wird Kodein eluiert und
Diese werden nochemmal
alkoholischem Ammoniak die Alkaloide Papaverin, Narkotin und Thebain an den Kationenaustauscher IMAC-C 22 oder Dowex 50 gebun
den und fraktioniert eluiert Der Autor
gibt
keine genaue Vorschrift
zur
Herstellung
des
salzsauren
wo
Opiumauszuges.
Wir extrahierten das
Opium
daher durch wiederholte Mazeration,
durch die gesamten Alkaloide erfasst werden

ten wir
Den dunkelbraunen
Opiumauszug
100-200
sie
filtrier
in
durch
eine
Saule
von
20 ml Dowex 50 H
(X-2, Korngrosse
mesh)
dem nahezu farblosen Filtrat konnten wir kerne Alkaloide nachweisen, nach
vom
werden dem
Austauscher
quantitativ gebunden, jedoch gemeinsam
mit den Ballaststoffen.

nur
Diese knnen durch Nachwaschen der Saule mit Wasser und Alkohol fernt werden, der grssere Teil wird
teilweise ent
zugleich
mit
uns
den Alkaloiden eluiert
Smtliche Al-
kaloidfraktionen sind stark

die Alkaloide quantitativ
gefrbt.
Es
gelang
nicht, durch das angegebene Verfahren

enthielt bereits kleine
zu trennen.
Die
Morphinfraktion
Thebain und
Mengen
Kodein und die Kodeinfraktion noch
Morphin.
Papaverin
waren
mit Narkotin
verunreinigt. Quantitativ getrennt werden konnte Morphin und Narzein. Als Nachteil be
trachten
tionen
wir
die Vorschrift, dass sowohl die alkoholischen als auch die wssngen Frak
zur
wiederholt
Trockene
eingedampft
werden mssen. Besonders
im
Eindampfen
61
der ammoniakali s chen in ammonlakalischer wird
Morphinfraktion
sehen wir eine ernste
Fehlerquelle,
da
Morphin
zersetzt
Lsung
schon beim Stehen an der Luft teilweise

aus
oxydativ
der
(28).
Dieser Fehler knnte durch Ausschtteln der Alkaloide
wssrigen
Opera
der Al
Phase durch geeignete organische

tion ist, wie wir bei
unseren
Lsungsmittel
leicht vermieden werden. Diese
Versuchen feststellen konnten, mit einer
Reinigung
kaloide verbunden, da ein Teil der
gefrbten Ballaststoffe
beim Ausschtteln in der wss
rigen Phase bleibt.

Die Methoden
und Pfeifer
von
Asahina
und
Ono
(8),
Pfeifer
(80)
sowie
Miram im
(75)
zum
haben die
quantitative Erfassung
der
wichtigsten Mohnalkaloide
Mikromasstabe
Ziel. Sie sind ohne Zweifel sehr wertvoll fUr
genetische
Untersu
chungen, pflanze
sind sie
da
es
mit ihnen
mglich ist,
den
Alkaloidgehalt
des
in einzelnen Teilen der Mohn im
zu
ermitteln. FUr die
Gehaltsbestimmung
Opiums
Apothekerlaboratorium
dagegen weniger geeignet

an
und wohl auch nicht bestimmt, da sie wegen der ge
ringen Einwaage
von
Opium
betrchtliche
analytische Erfahrung
und das Vorhandensein
besonderen
Messgerten
voraussetzen.
Zu erwhnen sind noch Verfahren, welche die eines Kodein
im
einzelnen
oder
einiger
Nebenalkaloide
Opium
bezwecken.
(7, 9, 79),
Thebain und
Papaverin (93),
Thebain, Papaverin
und Narkotin
(15),
Narkotin
(95),
Narkon und Mekonsure
(76).
322
Eine
neue
Methode
zur
Bestimmung
Narkotin
im
von
Kodein,
Thebain,
Papaverin
und
Opium
Reagenzien:
Salzsure, 25 proz.
Natronlauge,
Eisessig
Aether
30 proz.
Benzol
Chloroform
Ammoniak, 25 proz.
Phosphorsure, konz. Aluminiumoxyd "Woelm sauer" Kieselgur "Hyflo Super-Cel", Firma Johns-Man ville,
Reineckesalz z.A. Merck
London
Perchlorsure, 0,1
Silbernitratlsung, 0,1 n Ammonrhodanidlsung, 0,1
62
Wo andere
Angaben fehlen,
wird
wie
sollen die
Reagenzien
den
Anforderungen
der Ph.
Helv.V entsprechen. Benzol des Handels soll
vor
Gebrauch destilliert werden. Die
Reineckesalz-Losung
filter filtriert.
50 ml dest. Wasser 10 Minuten
folgt bereitet: 2 lang geschttelt
g Reineckesalz z.A. Merck werden mit
und die
Losung
durch ein hartes
Papier-
Gerate:
Extrakuonsapparat zum Extrahieren einer schweren Flssigkeit mit einem leichteren Losungsmittel.
2
Chromatographierrohren: 20-30
cm
cm
lange Glasrohre,
im
1,5- 2
Durchmesser,
mit Glashahn
verengten Teil.
Arbeitsvorschrift
1 g
pulverisiertes Opium (auf
drei Dezimalen genau
gewogen)
wird
in einer
Reibschale mit 2 ml n-Salzsure

ser
zu einem
mglichst homogenen
Brei verrieben und die bis

ein
mit so viel
(5-7 g) Aluminiumoxyd
"Woelm sauer"
sorgfltig vermischt,
einer
leicht fliessendes Pulver entstanden

rhre ber dem Hahn wird
ein
ist. In den
verengten Teil
Chromatographierzur
Wattebausch
gebracht
und die Rohre etwa

man in
Hlfte mit
0,1 n-Salzsaure gefllt. Auf die Oberflache der Salzsaure las st

5 g
dnnem Strahl
Aluminiumoxyd "Woelm sauer"
niederrieseln und sich absetzen. Eventuell einge
schlossene Luftblasen werden durch Aufwirbeln des stab
Aluminiumoxydes
lsst
man
mit einem Glas
ausgetrieben.
Die in der Rohre befindliche
Flssigkeit
bis auf etwa 3
cm
ber dem
in
Aluminiumoxyd ablaufen, fllt sodann die Opium/Aluminiumoxyd-Anreibung

ein
die Rhre
und schlmmt
sie in
der dort befindlichen
Flssigkeit
durch Umrhren
am
mit einem Glasstabe auf. Die Reste der
Opiumverreibung
in
der Reibschale und

in
Pi
still wischt
man
mit einem befeuchteten Wattebausch

eines
ab, bringt auch diesen
das Rohr
und presst ihn mit Hilfe
Glasstabes
man
mit
massigem Druck auf die Saule. Beim Hinan
unterschieben der Watte achtet

tende
darauf, das s das
der Innenwand des Rohres haf
Opium
man
und
Aluminiumoxyd
einen
von
der Watte mitgenommen wird. Unter die Rohre und ffnet den Hahn der Rohre
zu so
stellt
sodann
Erlenmeyerkolben
weit, das
so
4-5 ml durch
Filtrat/Minute
von
erhalten werden. Verlauft die Perkolation Druck
langsam,
kann sie
Anwendung
man
beschleunigt
werden. Die
in
der Saule befindliche

in
Flssig
keit lsst
so weit
ablaufen, bis die Oberflche derselben

fllt 20-30 ml frische 0,1 n-Salzsure
die auf der Saule befind die Rhre und lasst

wie
liche Watte
eindringt,
in
der ablaufen, bis die Oberflche der
Flssigkeit wieder
im
in
die Watte
eindringt.
Dieser
Vorgang
wird
so
oft wiederholt, bis sich

wird mit 3 ml
Erlenmeyerkolben
annhernd 100 ml Filtrat

in
gesammelt hat. Dieses
30 proz. Natronlauge versetzt, quantitativ

und 2-3 Stunden
den
Extrakuonsapparat (Kutscher-Steudel) berfhrt
lang
mit
peroxydfreiem
-63-
Aether extrahiert. Die
Vollstndigkeit
der Extraktion wird
berprft, indem
man
10
Tropfen
von
dem
aus
dem
Extraktionsapparat
in den Siedekolben zurckfliessenden
Aether auf einem
Uhrglas
eindunstet und sodann einen
Tropfen
konz.
Phosphorsure
von
auf
das
Uhrglas gibt.
Falls sich diese nicht
gelb
oder braun frbt
(Abwesenheit
Kodein
und
Thebain),
kann die Extraktion
abgebrochen werden, andernfalls

negativ
ausfllt. Die im
wird weiter extra befindli
hiert, bis ein neuerlicher Farbtest

che Fls
Extraktionsapparat
sigkeit (aber
ohne den im Siedekolben befindlichen
Aemer)
wird in einen Schei
detrichter berfhrt, der
Extrakonsapparat
mit
wenig
Wasser
nachgesplt
und sodann
die beiden Phasen im Scheidetrichter getrennt. Zu der im Scheidetrichter zurckbleiben

den
Aetherphase fgt
man
den im Siedekolben befindlichen Aether und schttelt ihn mit
10 ml 0,1
n-Natronlauge
und hierauf zweimal mit je 10 ml Wasser. Die
wssrig-alkali-
schen Phasen werden in einem zweiten Scheidetrichter
gesammelt
und mit 20 ml frischem die
Aether
ausgeschttelt.
Die
wssrige Phase fgt
man zum
Opiumauszug,
vereinigt
Aetherphasen Lsungs
in den beiden Scheidetrichtern werden in einem Rundkolben
und das
mittel abdestilliert. Der Rckstand wird

Zur erkalteten
unter
gelindem
Erwrmen in 2 ml Benzol
gelst.
Lsung fgt
man
6 ml Aether und bringt diese Lsung quantitativ auf die
nachfolgend
beschriebene
Kieselgursule.
Chromatographierrhre
cm
In den verengten Teil einer
ber dem Hahn wird ein
Wattebausch
gebracht
und die Rhre etwa 8
hoch mit mobiler Phase I

Firma
(Aether/Benzol
3:1,
Co.,
wassergesttigt) gefllt. London)
15 g
Kieselgur (Hyflo-Super-Cel, sorgfltig
Johns-Manville
pH 4,8
ver
werden in einer Reibschale
mit 13 ml Mcllvain Puffer
rieben und die
Verreibung
in kleinen Portionen in die
Chromatographierrhre gebracht
und mit Hilfe eines mit einer
perforierten Scheibe versehenen Ladestockes mglichst
gleichmssig festgepresst. wenige

ide
mm
Die in der Rhre befindliche
Flssigkeit
wird sodann bis auf
ber der Oberflche des

in das Rohr
Kieseigurs abgelassen,
dann die
Lsung
der Alkalo-
vorsichtig
gefllt
und in die Sule
eindringen gelassen.
ml mobiler Phase I
in die Sule
Der Kolben und
die Innenwand des Rohres werden dreimal mit

schen
je 3
nachgesplt.
Zwi
jeder Splung lsst
man
die
Flssigkeit gerade
eindringen,
vermeidet
aber, das s die Sule trockenluft. Man perkoliert sodann mit weiteren Mengen mobiler
Phase I, indem
man
mit Vorteil das
Lsungsmittelgemisch
aus
einem ber der Chroma Das Eluat

so
tographierrhre befestigten Tropftrichter kontinuierlich nachfliessen lsst.

wird in einem
Messzylinder aufgefangen.
Die
Durchflussgeschwindigkeit
wird
regu
liert, dass
etwa 2 ml
Eluat/Minute erhalten werden.
Meist ist dazu leichter Ueberdruck
notwendig.
Die ersten 100 ml Eluat, welche das Narkotin und
Papaverin enthalten, werden,
-64-
nachdera die
an
der unteren
Mndung
des
Chromatographlerrohres
in einen
auskristallisierten
Alkaloidmengen
das
mit wenig Benzol
abgespult wurden,
Rundkolben berfhrt und
Lsungsmittel abdestilliert (Fraktion I).

Zur Elution des Thebains sind je nach
Opiummuster 150-250 ml mobiler Phase berprft, indem 10
notwendig.
Die
Vollstndigkeit
einem
der Elution dieses Alkaloides wird
Tropfen Tropfen
des Eluates auf konz.
Uhrglas eingedunstet
werden und der Rckstand mit 1

=
Phosphorsaure
versetzt wird
in
(Thebam
Gelbfrbung)
Das
Lsungsmittel
wird abdestilliert, der Rckstand 2
5 ml 2
n-Essigsaure gelost
und mit weiteren 5 ml Die
n-Essigsaure quantitativ
viel frisch bereiteter stehende
in ein
kleines
Becherglaschen berfhrt.
Losung
wird mit
so
Reineckesalz-Losung (5-10 ml)

rot
versetzt, dass die ber dem
Niederschlag
30 Minuten sodann
Flssigkeit
in
gefrbt bleibt.
Das
Becherglaschen
der
wird wahrend
in ein
Eisbad oder
den Khlschrank
(0
bis
+1) gestellt,
cm
Niederschlag
in einem
kleinen Glassinterfilter
(sehr
gut eignen sich 4-5
ber der Filter
platte abgeschnittene Allihn'sche

Eiswasser
Rohre 15a
G4)
abfiltnert und mit kleinen Portionen
gewaschen,
einer
bis das Filtrat farblos ablauft
(2-3
mal 3
ml)
Die
Bestimmung
erfolgt
nach
der weiter unten
angegebenen gravimetrischen
oder titnmetrischen
Methode. Kodein wird mit 150 ml mobiler Phase II
(Chloroform
des Handels mit 1
Aethanol,
stand in
ammoniakgesattigt)
Weise
wie
eluiert. Das
Losungsmittel
wird abdestilliert und der Ruck
gleicher
bei Thebain
angegeben behandelt.
Fraktion I
im
Der nach dem Abdestillieren
von
Kolben verbleibende Rckstand
(Narkotin
und
Papaverm)
lang
wird
in
5 ml Aethanol
gelst,
mit 5 ml 2
n-Natronlauge
ver
setzt und 5 Minuten
auf dem siedenden Wasserbad erwrmt. Die erkaltete
Losung
wird unter
Nachsplen
mit 15 ml Wasser
quantitativ
in
einen
Scheidetrichter berfhrt
und dreimal mit je 30 ml Aether

mit 10 ml
ausgeschttelt.
Die vereinigten
Aetherphasen werden
in ein
0,1 n-Natronlauge und zweimal
mit je 10 ml Wasser
geschttelt,
Kolb-
chen berfhrt und der Aether abdestilliert. Der Rckstand
(Papaverm)
wird
in
gleicher
in
Weise
einem
wie
bei Thebain
angegeben
behandelt. Die
wssng-alkalischen Phasen werden

neutralisiert,
Erlenmeyerkolbchen vereinigt,
mit 25 proz. Salzsaure
mit weitern
4 ml dieser Sure versetzt und 30 Minuten Die erkaltete
lang
auf dem siedenden Wasserbad erwrmt.

mit
Lsung
wird quantitativ
in einen
Scheidetrichter berfhrt,
konz
Am
moniak alkalisch
gemacht
und dreimal mit je 30 ml Aether

mit 10
ausgeschttelt.
nach
Die
verei
nigten Aetherphasen werden
ml Wasser
ausgeschttelt,
Trennung
der
65-
Schichten die wassrige Phase verworfen und die Aetherphase
in ein
Kolbchen
abgelassen
und der Aether abdestilhert. Das zurckbleibende Narkon wird nach kurzem Trocknen
im
Trockenschrank bei
103-105
in
in
30 ml Eisessig
atrieit.
(mit
% Essigsaureanhydrid) gelst
und mit 0,1 n-Perchlorsure
Eisessig
=
1 ml 0,1 n-Perchlorsaure
0,041341 g
C22H2307N
(Narkoun)
gefallt
Narkotin kann auch

und nach
einer es
in
der bei Thebain
angegebenen
Weise als Reineckat der grosseren
der
folgenden
nur einen
Methoden bestimmt werden
Wegen
Menge
als
empfiehlt
Reineckat
sich,
aliquoten Teil
des anfallenden Narkotins
(1/4
1/2)
zu
fallen
Gravimetrische Bestimmung der Alkaloidrelneckate

Die abfiltnerten und bei 100
eine
gewaschenen Alkaloidrelneckate
werden
im
Trockenschrank nicht Alka-
Stunde
lang getrocknet. Narkotin-Reineckatrmuss

da
es
zuerst bei einer 50
bersteigenden Temperatur vorgetrocknet werden,
sonst zersetzt wird. Den
loidgehalt
des
Opiums
errechnet
man
nach
folgender Formel:
?
x
%
g p f
=
Alkaloidbase
Gewicht des
getrockneten Niederschlages
Opiums
zu in
in
Gewicht des eingewogenen
Umrechnungsfaktor
Reineckat
Alkaloidbase
48,37 fr Kodeinbase
49,35 fr Thebainbase
51,51 fr Papaverinbase
56,41 fr Narkotinbase
Titnmetrlsche Bestimmung der Alkaloidrelneckate

Die abfiltnerten und gen
in
von
gewaschenen Alkaloidrelneckate
in
werden durch Durchsau
Luft
vom
anhaftenden Wasser befreit,
2-3 ml Azeton
gelst
und quantitativ
einen 200 ml fassenden

im
Erienmeyerkolben
berfuhrt. Mit Vorteil wird die

Druck direkt
in
Losung
s
des
Remeckates
Filter durch
Anwendung
von
das
Titnergefas
filtriert
und das Filter zweimal mit 2-3 ml Azeton

ser
nachgesplt.
Die
Losung
wird mit 40 ml Was
und 2 ml alkalischer
Seignettesalz-Losung (Fehling II)

Losung fgt
man
versetzt und
10 Minuten lang
und 10 ml
an
gekocht
Zur wieder erkalteten
20 ml 25 proz.
Salpetersaure
0,1 n-Silbermtratlosung
nitrat mit
(genau gemessen)
hinzu und titriert den Ueberschuss
Silber
0,1 n-Ammonrhodamdlosung
unter
Verwendung
von
Femammonsulfat als In
dikator zurck.
66-
1 ml 0,1
n-AgN03
0,00748 g C18H21O3N 0,00778 g
C19H21O3N
0,00848 g C20H21O4N 0,01033 g C22H23O7N
(Kodeinbase) (Thebainbase) (Papaverinbase) (Narkotlnbase)
Schema
der
Methode
zur
Bestimmung
Narkotin
von
Kodein,
Thebaln,
Papa-
verln
und
im
Opium
OPIUM
I SAURER OPIUMAUSZUG
+
Natronlauge
mit Aether extrahiert
AETHER-PHASE
WAESSRIGE PHASE
(Kodein, Thebain.Papaverin.Narko tin, z.T. Morphin)

"
(z.T. Morphin.Narzein)
Ausschtteln mit
Natronlauge
WAESSRIGE PHASE
AETHER-PHASE
(Kodein, Thebain.Papaverin.Narko tin)

Sulen-verteilungs chromatographi sche Trennung X
FRAKTION I
(Morphin)
FRAKTION H THEBAIN
FRAKTION HI KODEIN
(Papaverin
und
Narkotin)
mit Aether
Erwrmen mit alkoholischer Kali-
lauge.Aus schtteln
AETHER-PHASE
PAPAVERIN
WAESSRIGE PHASE
(K-Narkotinat)
Erwrmen mit
Sure, +
Ammoniak,
Ausschtteln mit Aether
AETHER-PHASE
NARKOTIN
Die getrennten Alkaloide werden als Relneckate

stimmt.
gravimetrisch
oder titrimetrisch be
67-
3221
Diskussion
und
Ueberprfung
der
Methode
32211
Die Extraktion der Alkalolde
aus
dem
Opium
aus
Fr die Extraktion der Gesamtalkaloide

zur
dem Opium stehen
im
Gegensatz
Extraktion des Morphins allein Extraktion

mit
lediglich
zwei
Mglichkeiten
offen: die Extraktion
mit Sauren und die

es
organischen Losungsmitteln.
Mit beiden Methoden ist

zu
unter
geeigneten Bedingungen mglich,
die gesamten Alkaloide
extrahieren; beide
Verfahren haben aber den Nachteil, dass neben den Alkaloiden noch grosse
Mengen
an
nichtalkaloidischen
Extraktion
mit
Begleitstoffen,
vor
allem Farbstoffe, mitextrahiert werden. Bei der

des
Sure steigt der
Extraktgehalt
Auszuges
mit
der Konzentration der
verwendeten Saure. Mit hochkonzentrierten Sauren kann nahezu das gesamte
Opium
in
Losung gebracht werden,

Alkaloide
es
ist dabei
jedoch
mit einer teilweisen
Zersetzung
gewisser
(Tiebain)
zu
rechnen. Sehr verdnnte Sauren sind andererseits nicht imstande, schwerlslichen
die Alkaloidbasen
im
aus
Verbindungen
mit
Pflanzenstoffen,
wie
sie
z.T
in
Opium vorliegen, herauszuspalten

zu
und die schwach basischen Alkaloide quantitativ
Losung
mit der
bringen.
Unsere Versuche haben gezeigt, dass bei der Extraktion des
Opiums
zehnfachen
Menge 0,1 n-Salzsaure durch einfache Mazeration,

die
m in
wie
sie von man
chen Autoren
vorgeschrieben wird (68),
grosserer
Menge vorliegenden Alkaloide

ist durch wiederholte
Morphin
und Narkotin nicht

eine
vollstndig
Losung gehen, hingegen
Mazeration
quantitative Extraktion
in
mglich.
zu
Um bereits bei der ersten Mazeration
die Alkaloide nchst mit
mglichst vollstndig
geringen
Losung
bringen,
verreiben
wir
das
Opium
zu
einer
Menge n-Salzsure, wodurch
die
Alkaloidverbindungen
mit
den
Pflanzenstoffen gespalten werden, das sureempfindliche Thebain jedoch noch nicht ange
griffen wird,
und
vervollstndigen Behandlung
des
die Extraktion durch weitere Mazerationen mit 0,1
n-
Salzsure. Bei der
Opiums
mit Sure ballen
sich, besonders bei indischen
Opiumsorten, schung
Diese
die
Opiumteilchen
zu
klebrigen Klumpen
zusammen, wodurch die Auswa
der Alkaloide erschwert wird und die Poren der Glassinterfter verstopft werden. konnten
wir
Schwierigkeit
durch Verreiben des

in
Opiums
mit saurem Alumimum-
oxyd
und
Durchfhrung
konnten
der Extraktion
wir
Form
einer
Perkolaaon umgehen. Papierchro-
matographisch
nachweisen, dass durch das angegebene Verfahren samtliche
Alkaloide extrahiert werden.
32212
Die
Isolierung
der Alkaloide
aus
Unsere Versuche, die Alkaloide chen

sauren
dem dunkelbraun
zu
gefrbten, ballaststoffrei
zum
Opiumauszug
mit Hilfe
des Ionenaustausches
isolieren, fhrten nicht
68
Ziele, da
es uns zwar
gelang,
zu
die Alkaloide
quantitativ
von
an
einen stark sauren Kationen
austauscher
(Dowex 50)
zu
binden, nicht aber, sie

Wir wandten
uns
den
gleichzeitig gebundenen
ge
frbten Ballaststoffen
trennen.
daher der direkten Extraktion des
Opiumauszuges
sich als nicht
mit
organischen Lsungsmitteln
zu.
Gewhnliches Ausschtteln erwies

mit allen versuchten
geeignet, da der alkalisierte Opiumauszug
Lsungs
mitteln und Gemischen beim Schtteln starke Emulsionen bildete, welche sich z.T. ber
haupt nicht
trennen Hessen. Diese Versuche
zeigten, dass Aedier gegenber anderen L

aus
sungsmitteln wenig
nichtalkaloidische Ballaststoffe
der
wssrigen Phase
aufnimmt.
Aether hat ferner den Vorteil, dass sich die vier
Morphin darin sehr schwer lslich ist, whrend

leicht lsen. Es
wichtigsten Nebenalkaloide
gelang
uns
jedoch auch mit

zu
Aether nicht, die
Emulsionsbildung,
besonders bei indischen
Opiumsorten, vllig
vermeiden, weshalb wir die Extraktion in einem Apparat fr kontinuierliche Extraktion
(Kutscher-Steudel)
durchfuhren. Dieses Verfahren erfordert wohl mehr Zeit als
gewhn
liches Ausschtteln, der
Apparat
bedarf whrend der Extraktionszeit
jedoch kaum irgend
welcher
Wartung
und
vor
allem ist die Gefahr der
Emulsionsbildung
vollkommen ausge
schaltet. Die Extraktion ist nach 2-3 Stunden

losen gen
vollstndig
und liefert einen nahezu farb dass
Auszug. Die papierchromatographische Analyse zeigte,

mit den
lediglich geringe
Men
Morphin
nichtphenolischen Nebenalkaloiden
mit verd.
mitextrahiert werden. Das Mor

dem Aetherextrakt entfernt wer
phin kann durch Ausschtteln

den. Dabei
Natronlauge
aus
gehen,
wie die
papierchromatographische Ueberprfung ergab, geringe Men

Diese knnen mit Aether
gen Kodein mit in die

wobei das
Natronlauge.
zurUckgeschttelt werden,
Morphin vollstndig
in der
Natronlauge verbleibt.
32213
Die
Trennung der Alkaloide geringen Unterschiede

im chemischen und
Auf Grund der halten der vier

uns
physikalischen
Ver
zu
trennenden Alkaloide Kodein, Thebain,
Papaverin
und Narkotin schien

zu
ein
chromatographisches
fr
unsere
Verfahren die grsste Aussicht auf

waren
Erfolg
haben. Rich
sowie
tungsweisend
Lindblad
Versuche
die Arbeiten
von
Bettschart
(18),
und
Agren
(69).
an
Ersterer trennte die eben erwhnten vier Alkaloide in
Mengen
von ca.
je 10 mg
zwei mit
Pufferlsung
als stationre Phase
imprgnierten
Kieselgursulen.
die
Wir strebten mit Rcksicht auf eine sptere titrimetrische

an
Bestimmung
Auftrennung gros serer Alkaloidmengen

fr kleine
und mussten dazu die
von
Bettschart
aus un
(18)
Alkaloidmengen vorgeschriebenen Bedingungen hervorgeht, knnen
modifizieren. Wie
tenstehendem Diagramm
die Alkaloide Narkotin, Thebain und Kodein
-69-
durch
Sulenverteilungschromatographie
zwar
unter den von uns
vorgeschlagenen Bedingun
g wie Tren
gen getrennt werden und
in grsseren
Mengen, als sie durchschnittlich in 1

den
Opium vorliegen.
Narkotin und wird
Papaverin verhlt sich
unter
angegebenen Bedingungen gleich chromatographischen
gemeinsam
mit diesem eluiert. Von einer
nung dieser beiden AJkaloide auf einer zweiten Sule haben wir Abstand genommen, da die
Trennung schnell
und besonders bei wechselnden kann.
Mengen zuverlssiger
in chemi
scher Weise
erfolgen
Diagramm
Trennung
mg
i
von
Narkotin, Thebain und Kodein
60
Hyflo Super-Cel
50
-
15 g
Me II vain Puffer
40
pH 4,6 13 g Mobile Phase: Aether/Benzol 3:1

Chloroform
Narkotin 79,3 mg
(ammoniakgesttigt)
30
-
20
1
10
-
Thebain 30,0 mg
Kodein 25,1 mg
,
i
, l
-,.
-,
50
100
150 3:1
200
250
300
|
'
350
400
450
500
ml
Aether/Benzol
Chloroform
(NH3)
Die Eluate wurden in Fraktionen abdestilliert und der Rckstand nach Perchlorsure in
zu
je 10 ml aufgefangen,
das
Lsungsmittel
n-
Trocknung
durch wasserfreie Titration mit 0,01
Eisessig
bestimmt. In
qualitativer
Hinsicht wurde die
Trennung papier-
chromatographisch kontrolliert.
32214
Die
Bestimmung
der Alkaloide
der
aus
Die
UeberfUhrung
dem
Opium isolierten Alkaloide

Bestimmung
in die
entsprechen
den Reineckate hat den Vorteil, dass die

men
in verschiedener Weise vorgenom
und den
jeweiligen
Verhltnissen angepasst werden kann. Durch die
Salzbildung
mit
70
Reineckesure wird das

sich fr die salzes
Molekulargewicht
der
Opiumalkaloide annhernd verdoppelt,

auswirkt. Nach
vier
was
gravimetrische Bestimmung gnstig

einem
Hydrolyse
des Reinecke
sodass
entsprechen
Aequivalent Alkaloidbase
Aequivalente Rhodanid,
sehr kleine
Mengen durch argentometrische Titration bestimmt werden knnen. Um

dieser
die
Ana
Zuverlssigkeit lysen
Weise
mit
Bestimmungsweise
von
zu
berprfen,
haben wir eine Reihe
von
eingewogenen Mengen
Reinalkaloiden durchgefhrt. Die in angegebener

wurden zunchst
gefllten,
abfiltrierten und
vom
gewaschenen Reineckate
getrocknet
und gewogen, sodann
Filter
gelst und
titrimetrisch bestimmt.
Tabelle 30
Gravimetrische und titrimetrische
Bestimmung
von
Opiumalkaloiden
mit
Reinecke-Salz
gefunden
Alkaloid
vorgelegt
mg
gravimetrisch
mg
titrimetrisch mg
Kodein
15,3
28,7
15,0 28,2
15,1 28,9
35,4
Thebain
34,9
12,0
35,0
12,2 25,0
12,8
24,7
33,6
Papaverin
17,2
29,4 37,3
Narkotin
24,1 33,1
32,9 17,2
29,0
16,8
28,8
36,7 16,8 26,3 39,6
36,7 16,8 26,4 39,9
17,0 26,9
40,1
32215
Die
UeberprUfung
der Methode mit reinen Alkaloiden

der Methode haben wir in einer Reihe indem wir selbst
von
Die
Zuverlssigkeit
berprft,
Versuchen mit
in dersel Abtren
reinen Alkaloiden
hergestellte Alkaloidgemische
ben Weise wie fUr
Opium angegeben behandelten. Narkotin wurde nach
erfolgter
nung durch wasserfreie Titration mit 0,1 n-Perchlorsure in
Eisessig bestimmt, Papa
verin, Thebain und Kodein wurden als Reineckate
gefllt
und titrimetrisch bestimmt.
71
Tabelle 31
Trennung
und
Bestimmung
Thebain
von
Kodein, Thebain, Papaverin und Narkotin
Kodein
Papaverin
Narkotin
vorgelegt
mg
gefunden
mg
vorgelegt
mg
gefunden
mg
vorgelegt
mg
gefunden
mg
vorgelegt gefunden
mg
mg
31,2
29,9
24,7 19,5
23,0 19,0
33,4 29,4 23,4
32,0 28,1
22,5
29,8 22,4 19,9
30,0 23,0 19,1
68,4 57,3 60,0
67,8 56,8 59,4
Tabelle 32
Gehalt in
te
von
verschiedenen
rin und Narkotin nach der
Opiummustern an Kodein, Thebain, Papave vorgeschlagenen Methode, sowie Vergleichswer
nach anderen Verfahren
Kodein
Thebain
Papaverin
0,7 0,6
Narkotin
Opium
2,85 2,85
1,95 1,80
1,87
7,9 7,7 7,8
Mittelwert
2,85
0,65
Vergleichswerte Opium
III
2,63+)
2,49 2,30
2,20
1,50+)
2,71 2,60 2,80
2,70
0,69+)
2,62
2,82
2,78 2,74
7,6')
9,40 8,73
9,20
Mittelwert
2,33
9,11
Vergleichswerte
2,16+) 2,74*)
1,30 1,05 1,30
1,22
2,37+) 3,0 ')

1,23
1,18
2,16+) 2,46')
2,91 2,73 2,95
2,87
9,12')
5,53 5,41
Opium
IV
1,45 1,29
5,66
5,53
Mittelwert
Vergleichswerte
1,24+) 1,56')
0,92+) 1,38")
1,99+) 2,93')
5,38')
+) )
'
United Nations Document United Nations Document
ST/SOA/SER.K/31 ST/SOA/SER.K/34
werden nach dem
Wie
aus
obenstehender Tabelle
hervorgeht,
von uns
vorge Die
schlagenen
sen
Verfahren hnliche Resultate erhalten wie mit den
Vergleichsmethoden. gegmUber
Ausschlittelungsmemoden
und den meisten anderen Verfahren
hat unsere
Methode den Vorteil, dass wesentlich

vor
weniger Einzeloperationen erforderlich
sind und
allem
jede
Aus
schuttelung
des ballaststoffreichen
Opiumauszuges
vermieden wird.
72
Eine
Analyse kann
mit den in
eines
jedem analytischen
Laboratorium vorhandenen
Reagenzien
von
und Geraten innerhalb 1 g
Tages ausgefhrt
werden. Trotz der geringen
Einwaage
bzw
Opium
knnen die
vier
Alkaloide auf Grund der
Moleklvergrosserung
Erh tn-
hung der Wertigkeit durch die Salzbildung

metnsch
mit
mit Reinecke-Saure
gravimetrisch, bzw.
werden.
grosser
Genauigkeit
und guter
Reproduzierbarkeit bestimmt
ZUSAMMENFASSUNG
1. Das Problem der
Morpninbestimmung
Morphins
aus
im
Opium wurde hinsichtlich

der
der
vier
Arbeitsphasen- Extraktion
an
des
dem
Opium, Abtrennung
des
Hauptmenge
dar
Begleitstoffen, Isolierung
und quantitative
Bestimmung
Morphins allgemein
gestellt.
2. In Versuchen mit
reinen
Alkaloiden
zur
sowie
mit
Opiummustern
des
verschiedener
im
Provenienz wurden die

ter
bisherigen Methoden
Bestimmung
Methoden
Morphins
Opium
un
besonderer Zuhilfenahme
chromatographischer aufgezeigt
berprft.
Die
Fehlerquel
Morphin
len der einzelnen Methoden wurden

werte einander
und die nach ihnen ermittelten

ein
gegenbergestellt.
Die offizinellen und
Teil
der nicht offizinellen

und knnen daher le
Methoden vermitteln nicht den absoluten
Morphingehalt
des
Opiums
diglich
als Konventions-Methoden betrachtet werden.
3. Die Methode
Form als
von
Fischer
und
Folberth
(36)
in
wurde
in
modifizierter Das
Morphinbesammungs-Methode
neuen
fr die Pi.Helv.VI
Vorschlag gebracht.
Prinzip
der
Methode besteht
mit
in
der
gravimetrisehen
aus
oder titnmetrischen Bestim
mung des durch
Umsetzung
Fluor-dimtrobenzol
dem
chromatographisch
gerei
nigten
Opiumauszug gefllten Morphin-dimtrophenylathers.

4. Die
Mglichkeiten
zur
Trennung
und
Bestimmung
zur
der
wichtigsten Opiumalkadieser Alkaloide
loide wurden
im
aufgezeigt
und die
bisherigen
Methoden
Bestimmung
Opium zusammengestellt
5. Eine
neue
und z.T
berprft.
der Nebenalkaloide Kodein, Thebain, PaDas
Methode
im
zur
Bestimmung
pavenn und Narkotm
Opium
aus
wurde dem
ausgearbeitet.
Opium
wird mit Salzsaure
ex
trahiert, die Nebenalkaloide

durch
Saureauszug
durch Extraktion mit Aether isoliert,

und als Reineckate
Saulenverteilungschromatographie getrennt
gravimetrisch
oder
trimetnsch bestimmt.
73
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Pfeifer
Pfeifer Pfeifer
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Schumacher
Schultz O.E.
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Diss. No.2690 ETH Zrich
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H.Goerner,
Dtsch.Apoi.Ztg. 93,
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Schultz Schultz
O.E.,
O.E.

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(1955)
Sekretariat der Vereinten Nationen, Sekretariat der
G.Mayer, Dtsch.Apoth.Ztg. 92, 358 (1952) ST/SOA/SER.K/1 (1951) Vereinten Nationen, ST/SOA/SER.K/17 (1953)
ST/SOA/SER.K/34 (1954) ST/SOA/SER.K/35 (1955) 96. Sekretariat der Vereinten Nationen, ST/SOA/SER.K/44 (1956) 97. Small L.F., Chemistry of the Opium Alcaloids, Washington 98. Squibb, Arch. Pharm. 223, 291 (1885)
Sekretariat der Vereinten Nationen,
95.
Sekretariat der Vereinten Nationen,
1932
99.
Svendsen
A.B.,
Pharm.Acta Helv.
2b, 323 (1951)

A.Paulsen,
Medd.norsk farm.Selsk.
100. 101.
102.
Svendsen Svendsen
Svendsen
A.B.,
A.B. A.B.
E.D.Aarnes
und und
und
17, 116
(1955)
E.D.Aarnes,
Sciena pharm. 23, 18
(1955) (1958)
K.Bergane,
Bull.on narcotics Vol. X, No.4, 17
Tejgeler CA., Pharm.Wbl. 9, 201 (1959) 104. Vollmer K., Dtsch.Apoth.Ztg. 95, 258 (1955) 105. Wagner G., Pharmazie _10, 470T955) 106. Wegner E., Pharmazie j>, 445 (1950) 107. Witte A.H., UNO-Bericht ST/SOA/SER.K/67 (1958) 108. Wydler E., Diss. ETH Zrich (1946)
103.
LEBENSLAUF
Huber Richard, Sohn des Heinrich Huber und der
Margareth,
geb. Kurzbck, wurde

geboren. Daselbst
schule und hierauf
wo
am
19. Januar 1929 in Brixen/Italien

er
besuchte
die italienische Elementar das
inFeldkirch/Oesterreich
die
Gymnasium,
Im Herbst Franzens
-
er
im
Jahre 1949
Reifeprfung
er an
bestand.
des
gleichen Jahres begann
der
Leopold
Universitt in Innsbruck das Pharmaziestudium und erhielt

im Herbst 1953 das
Diplom
als
Magister der
Pharmazie. Die
er
vorgeschriebene zweijhrige Apothekenpraxis absolvierte

in der
Stadt-Apotheke
in Feldkirch und arbeitete sodann in in der Schweiz.
verschiedenen Die
Apotheken
vorliegende
Promotionsarbeit fhrte
zum
er
in der Zeit vom
Herbst 1957 bis

Herrn Prof. Dr.
Frhjahr
am
1959 unter der
Leitung
von
J. BUchi
Pharmazeutischen Institut der

Hochschule in Zrich
aus.
Eidgenssischen Technischen

Eth 34035 02

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Prom. Nr.

Herr Prof. Dr. J. Bchi Herr Prof. Dr. H. Flck

Schmidberger & Mller

wurde an der chemischen

sehr verehrten Lehrer danke ich herz Interesse

danke ich fr seine stete

INHALTSUEBE RSICHT Seite

EINLEITUNG UND PROBLEMSTELLUNG

DIE BESTIMMUNG DES MORPHINS IM OPIUM

ReinheitsprUfung und Gehaltsbestimmung sten Opiumalkaloide

Die nicht offizinellen Methoden

Vorschlag einer Morphinbestimmungsmethode Pharmakopoe-Methode

DIE BESTIMMUNG DER WICHTIGSTEN NEBENALKALOIDE IM OPIUM

Kodein, Thebain, Papa

Jahre spater konnte Je

und bis heute hat sich diese Zahl annhernd

Die Grnde dafr

grossen praktischen Bedeutung, die der Morphinbestimmung fr die Beur

und andererseits Zahl

Nebenalkaloiden und anderen

kommt hinzu, dass das

sondern enthalt je nach Herkunft und Ernte auch

ganz verschiedene Nebenalkaloide und sonstige Fr die quantitative

der Nebenalkaloide sind wesentlich weniger

worden und die

allein. Da die Nebenalkaloide aber

Opiums mitbeteiligt sind und

sich als Arzneistoffe

auch bestimmt werden.

jngste Zeit umstritten, welcher

den vielen bisher be

und der Nebenalkaloide der

ist. Die meisten

mehrerlei Hinsicht nicht, weshalb die

den letzten zwanzig

Darber hinaus stellten

thoden unter besonderer Zuhilfenahme chromatographischer Verfahren

und der Nebenalkaloide

Es wurde vielfach versucht, die sammenzufassen. Heute durfte fahren in

einzuteilen und trotzdem den Charakter der einzelnen Metho

So mtlsste man etwa eine Methode hinsichtlich der Extraktion

den Kalkmethoden zhlen, hinsichtlich der leicht der

der Nebenalkaloide aber viel des Problems

den Aus schuttelungs verfahren. FUr eine

daher vorteilhafter, den

2121 2122 2123

durch Ausfllen der Nebenalkaloide

durch Ausfllen des durch Ausfllen des

Morphins als Derivat Morphins

Bei der Extraktion des dass das

der Annahme aus,

oder der natrliche

vollstndiges Ausziehen ermgliche.

die Extraktion mit Wasser somit

Ausziehen mit verdnnten Sauren, da

pH-Wert wssnger OpiumauszUge

an, um bei der

Losung bleibende Menge mg

halten. Nach dem

Wasser verrieben und einige Zeit bei

lassen. Andere Verfahren

einige Zeit durch Ma

Bei allen Methoden, welche das