06 Octubre 2011 1 Introduccin a la Investigacin Biomdica

EPIDEMIOLOGA Tema 4 (continuacin)

Medidas de asociacin e impacto
Breve repaso de lo anterior:
Hasta ahora hemos visto cmo hacamos un anlisis de varianza para ver si exista asociacin entre distintos factores. En epidemiologa nos interesa estudiar si hay factores que estn asociados a algunas enfermedades concretas. Por eso, vamos a ver cmo podemos aplicar las medidas de frecuencia que hemos estado estudiando hasta ahora (prevalencia, densidad de incidencia (medida que s tiene unidades: personas-tiempo) e incidencia acumulada (proporcin que no tiene unidades)) y estudiaremos tambin las medidas de asociacin. Tenemos que recordar que las medidas de frecuencia se pueden dar en grupo (incidencia que abarca toda la poblacin medidas de frecuencia brutas) o para un subgrupo de la poblacin total (incidencia que solo abarca a un determinado grupo, es decir, que se clasifica a la poblacin por edad, sexo, etc. medidas de frecuencia especficas). Por ejemplo, si hablamos de tasas de incidencia en personas de 50-60 aos, esto sera la tasa especfica por edad. Nos estaramos refiriendo solamente a una parte de la poblacin, la poblacin comprendida en ese inrvalo de edad. Tambin debemos saber cmo se ajustan las tasas de incidencia. Tenemos tasas brutas y tasas ajustadas (explicado en prcticas de ordenador). Lo que vamos a hacer ahora, es, utilizando las medidas de frecuencia de la enfermedad que hemos visto hasta ahora, vamos a ver si existe una asociacin entre diferentes factores y la enfermedad. De esta manera podremos identificar factores de riesgo para padecer enfermedades, factores pronstico que nos indiquen cual va a ser la vida de nuestros pacientes (duracin, complicaciones que pueden tener). Vamos a identificar estos factores pronstico y de riesgo simplemente comparando las medidas de frecuencia y buscando si existe o no asociacin. Cmo podemos comparar dos nmeros, es decir, dos medidas de frecuencia? Con la resta Con la razn (divisin)

06 Octubre 2011 2 Introduccin a la Investigacin Biomdica Hay que tener en cuenta que todas las medidas de frecuencia son razones. Si yo comparo dos medidas de frecuencia diferentes mediante una razn, vamos a tener razn de razones. Qu queremos aprender en este tema? Vamos a aprender los conceptos de medida de asociacin y de impacto. Cmo calcular el riesgo relativo, el odds ratio y la razn de prevalencia que son medidas de asociacin. Tambin vamos a aprender a calcular el riesgo atribuible o exceso de riesgo y la fraccin etiolgica que son medidas de impacto.

Tabla de anlisis bsico de asociacin.

Esta va a ser la tabla de anlisis bsica. Se deben resumir los datos obtenidos de nuestros experimentos o estudios en tablas como la siguiente: Enfermedad Exposicin a F e+ eE A C M1 (A+B) B D M2 (B+D) N1 (A+B) N2 (C+D) Total (T)

Tenemos dos poblaciones, unos que tienen la enfermedad y otros que no tienen la enfermedad. Tambin vamos a tener un factor (F) que puede ser un factor protector o de riesgo. Por tanto tambin vamos a tener una poblacin de individuos que estn expuestos a ese factor y otra poblacin de individuos que no estn expuestos a ese factor, entre los cuales habr enfermos y no enfermos. Si estamos trabajando con medicamentos los expuestos sern los que toman el medicamento y los no expuestos los que no toman el medicamento. Si estamos trabajando con el medio ambiente, los expuestos sern los individuos que estn cerca de la fbrica que contamina y los no expuestos los que estn lejos de la fbrica. Tenemos por tanto cuatro sub-poblaciones diferentes: Una poblacin de individuos (A) que tienen la enfermedad (E) y han estado expuestos al factor. Una poblacin de individuos (B) que no tienen la enfermedad y han estado expuestos al factor. Una poblacin de individuos (C) que tienen la enfermedad y no han estado expuestos al factor. Una poblacin de individuos (D) que no tienen la enfermedad y no han estado expuestos al factor.

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Medidas de asociacin e impacto.

Son medidas que cuantifican la asociacin entre diferentes variables, es decir medidas que expresan la fuerza de la asociacin entre variables, la magnitud con la que dos fenmenos se relacionan. Recordamos que por asociacin entendemos a la dependencia estadstica entre dos sucesos o variables. Pueden ser: Diferencias absolutas: Comparar las frecuencias de enfermedad entre las distintas poblaciones (en expuestos y no expuestos; y enfermos y no enfermos) mediante diferencias. Esas diferencias pueden ser absolutas, cuando se trata de evaluar actividades preventivas o de salud pblica. Si tenemos los datos de incidencia de enfermos de cncer entre individuos expuestos al humo de una fbrica y los que no estn expuestos, al hacer la diferencia lo que nos da es el exceso de riesgo o la disminucin de riesgo. Las diferencias absolutas son medidas de impacto. Diferencias relativas: Adems de la diferencia hay razones de por medio. Son medidas de asociacin.

06 Octubre 2011 4 Introduccin a la Investigacin Biomdica Las medidas de asociacin intentan establecer: Si existe una asociacin o no entre una variable y un factor. Por tanto, vamos a tener una variable de exposicin. Hay que tener en cuenta que la exposicin y el grado de exposicin son dos cosas diferentes. Esta variable puede medirse en que los individuos estn expuestos y no expuestos o profundizando ms y teniendo en cuenta el grado de exposicin, es decir, que fumen 5 cigarros al da o que fumen 10 no es lo mismo. La direccin de la asociacin Dependiendo del orden, es decir, segn si de da el primero la exposicin al factor y luego la enfermedad o al revs. En otras palabras, Qu es primero el factor de exposicin o la enfermedad? Si la enfermedad es primero y la exposicin es despus el factor causal ser la enfermedad, y si la exposicin es primero y la enfermedad despus el factor causal ser la exposicin. Es importante determinar qu se produce antes. La magnitud de la asociacin: determinar si la asociacin es fuerte o dbil. Si tenemos una asociacin fuerte, es posible que esa asociacin sea causal criterios de causalidad (Se vern en temas posteriores).

No debemos confundir las medidas de asociacin con las medidas de impacto.

En este caso, vemos la direccin de la asociacin, por lo tanto sabemos que esta variable de exposicin es el factor causal.

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RIESGO RELATIVO (RR)

Es la razn entre la incidencia de la enfermedad en el grupo de los expuestos (Ie+) y la incidencia de la enfermedad en el en el grupo de los no expuestos (Ie-). Puede ser la razn de las incidencias acumuladas o de las densidades de incidencia, es igual qu medida usemos.

RECORDATORIO Cmo puede calcularse la incidencia? En este caso A/N1 es la incidencia entre los expuestos. Es una incidencia acumulada, una proporcin. No una densidad de incidencia porque no disponemos del tiempo-persona. Nos indica: del total de individuos que estaban expuestos, qu proporcin desarrollan la enfermedad. Esta incidencia entre los expuestos es el numerador de la razn y lo dividimos entre la incidencia de no expuestos. Nos fijamos que el numerador de la razn es tambin una razn y el denominador lo mismo. Por tanto, para calcular el riesgo relativo (RR) utilizamos incidencias: Incidencia del grupo de expuestos (e+) = A/N1 = A/(A+B) = Ie+ Incidencia del grupo de no expuestos (e-) = C/N2 = C/(C+D) = IeConociendo esos datos, el riesgo relativo ser:

Puede tomar valores entre (0, infinito): Cuando ambas incidencias acumuladas sean iguales a 0 RR= infinito. Cuando la incidencia entre los expuestos (Ie+) sea 0 el valor del RR ser 0. Cuando el valor del RR sea 1 ambas incidencias (expuestos y no expuestos) son iguales. En este caso, no hay asociacin. No hay relacin entre los expuestos y la enfermedad. As pues, el riesgo relativo indica cuantas veces es ms frecuente, la enfermedad entre expuestos respecto a los no expuestos. Es decir, cuntas veces ms de incidencia hay entre expuestos y no expuestos.

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Interpretacin:
RR = 1 Indica que la incidencia entre los expuestos es igual a la incidencia entre los no expuestos. En este caso no hay asociacin. Se trata de un valor nulo.

RR > 1 Indica que la incidencia entre expuestos (e+) es mayor que entre no expuestos (e-). Por lo tanto, el factor de exposicin es un factor de riesgo, ya que su presencia incrementa la probabilidad de padecer la enfermedad asociacin positiva o directa.

RR < 1 Indica que la incidencia entre no expuestos (e-) es mayor que entre expuestos (e+). De este modo, el factor de exposicin es un factor protector, es decir, si se est expuesto se tiene menor probabilidad de padecer la enfermedad asociacin negativa o inversa (Por ejemplo, las personas tratadas con hipertensivos (factor protector) tienen menos infartos que las personas que no estn tratadas).

06 Octubre 2011 7 Introduccin a la Investigacin Biomdica Ejemplo: Sabiendo que la incidencia acumulada de mortalidad de las personas fumadoras que han padecido un infarto de miocardio y han seguido fumando es de 036 y la de las personas que lo dejaron tras el infarto es de 017, Qu tipo de factor es el tabaco en relacin al infarto de miocardio?

RR = 0,36/0,17 = 208 Por lo tanto, como el riesgo relativo es mayor que 1, el tabaco ser un factor de riesgo.

Intervalos de confianza:
Podemos hacer un intervalo de confianza para el RR: Si los lmites del intervalo de confianza contienen al valor nulo (valor 1), esto indica que no hay diferencia significativa por lo que no podemos rechazar la hiptesis nula (H0 Ie+ = Ie-), es decir, no podemos rechazar que la incidencia de la enfermedad sea igual entre las personas expuestas a un determinado factor y las que no han estado expuestas. Puede ser la misma o puede que no.

Tenemos el valor 1,8. Calculamos el intervalo de confianza al 95% (el ms comn) y nos sale que los lmites superior e inferior son 2,9 y 0,6 respectivamente. Por tanto, el valor nulo, el 1, est incluido en este intervalo. Por eso podemos decir que no podemos rechazar la hiptesis nula.

06 Octubre 2011 8 Introduccin a la Investigacin Biomdica Dicho con otras palabras La hiptesis nula nos dice que el riesgo relativo es igual a 1 (ya que suponemos las incidencias entre expuestos y no expuestos son iguales, al dividir una entre la otra sale 1), y cuando el RR es igual a 1 decimos que no hay asociacin entre el factor y la enfermedad. Es esta teora la que no podemos rechazar cuando el valor 1 est contenido en el intervalo. No la podemos rechazar porque cabe la posibilidad de que no exista asociacin entre el factor y la enfermedad.

Si los lmites del intervalo de confianza no contienen el valor nulo (valor 1), esto indica que hay una diferencia significativa y podemos rechazar H0 (afirmamos H1), por lo que: La incidencia entre los expuestos es mayor Ie+ > Ie-, si el factor analizado es un factor de riesgo. La incidencia entre los no expuestos es mayor Ie- > Ie+, si se trata de un factor protector.

Otras denominaciones de Riesgo Relativo:

*Recordad* No importa utilizar incidencia acumulada o densidad de incidencia. Las dos son incidencias y eso es lo importante.

06 Octubre 2011 9 Introduccin a la Investigacin Biomdica Los estudios de seguimiento (longitudinales, cohortes) se analizan con esta medida de asociacin, el Riesgo Relativo. Riesgo relativo a partir de incidencias acumuladas

A partir de incidencias acumuladas podemos calcular intervalos de confianza (IC) para la estimacin del riesgo. Con las frmulas de esta diapositiva podemos calcular el IC y los lmites superior e inferior del RR.

A, b, c y d representan los valores numricos de la tabla de contingencia de 2 x 2 del ejercicio

A tener en cuenta: - Al calcular el RR siempre debemos expresar si dicho riesgo es diferente de 1. - Hay que tener en cuenta que si al construir un intervalo de confianza al 95% (percentil 97,5), no incluye el valor 1, el riesgo es estadsticamente significativo (p<0.05) y podemos rechazar la hiptesis nula. Si lo incluye no ser estadsticamente significativo y no podremos rechazar la hiptesis nula. Por otra parte si realizamos un intervalo de confianza al 99% y no incluye el valor 1, el riesgo relativo es estadsticamente significativo y podremos rechazar la hiptesis nula (p<0.01).

06 Octubre 2011 10 Introduccin a la Investigacin Biomdica Ejemplos a partir de incidencias acumuladas:

Interpretacin de la tabla En este caso tenemos un estudio que se ha hecho a personas fumadoras y no fumadoras tras padecer un infarto de miocardio. Algunos han seguido fumando tras el infarto y han muerto (27) mientras que otros han seguido fumando y siguen vivos (48). Por otro lado, los que han dejado de fumar y han muerto tras el infarto de miocardio son 14 mientras que los que siguen vivos tras el infarto y han dejado de fumar son 67 individuos. La estimacin del riesgo relativo es 2,08, por tanto podemos determinar que el tabaco es un factor de riesgo (es el mismo ejemplo de antes). Sabiendo el RR podramos pasar en este punto a determinar los intervalos de confianza.

Aqu tenemos otro ejemplo, esta vez un estudio realizado a sanitarios vacunados y no vacunados. Calculamos el riesgo relativo de la misma manera que en el ejercicio anterior y vemos que nos da un valor 0,16. Este valor es menor a 1, por lo tanto podemos determinar que vacunarse es un factor protector.

06 Octubre 2011 11 Introduccin a la Investigacin Biomdica Riesgo relativo a partir de densidad de incidencias
En este caso nos dan el tiempo que cada persona ha estado expuesta al factor para poder calcular la DI.

Esta frmula es la nica que cambia con respecto a cuando calculamos con incidencias acumuladas.

Ejemplos a partir de densidades de incidencia:

06 Octubre 2011 12 Introduccin a la Investigacin Biomdica Se considera que los que tienen ms de 180 estn expuestos a un colesterol elevado. Hay que tener en cuenta que 26 han aportado experiencia a este experimento desde que tienen el colesterol alto y entran en el estudio hasta que mueren. Pero habr otros, que teniendo el colesterol alto, no han muerto, y por tanto no estn entre esos 26. Lo que hacen entonces es simplemente aportar experiencia al estudio desde que entran en l, hasta que se acaba el estudio, ya que no mueren. El riesgo relativo es de 3,46 por tanto determinamos que el colesterol elevado es un factor de riesgo para sufrir una muerte coronaria.

En este otro ejemplo el riesgo relativo es de 1,43 por tanto determinamos que el factor de exposicin (DES) es un factor de riesgo para sufrir cncer de mama.

ODDS RATIO
Es una medida de asociacin que se obtiene dividiendo el odds de la enfermedad en expuestos entre el odds de enfermedad entre los no expuestos.

Indica cuanto es ms probable que las personas expuestas desarrollen la enfermedad respecto a las no expuestas, es decir, es otra forma de estimar el riesgo relativo y su interpretacin es la misma.

06 Octubre 2011 13 Introduccin a la Investigacin Biomdica Si nos dicen que el Odds Ratio (OR) es de 3, la manera de interpretarlo es la misma que para el RR, por tanto diremos que estamos ante un factor de riesgo ya que es mayor a 1. Si tuviese un valor de 0,7 sera un factor protector ya que es menor a 1. El Odds Ratio es por tanto el cociente entre dos razones Es una razn de razones.

Importante tener en cuenta que aunque es propia de los estudios de casos controles tambin puede utilizarse en estudios de cohortes y prevalencia.

Cuando el suceso o la enfermedad son frecuentes se recomienda usar el riesgo relativo. Sin embargo, si la enfermedad es rara o poco frecuente, los valores de el OR y del RR se prcticamente iguales. Mientras que el OR se puede calcular siempre (se usa en estudios casos controles pero tambin en estudios de seguimiento) y de la misma manera; el RR no se puede utilizar en los diseos casos-control. Ahora vamos a ver cmo se calcula el Odds Ratio: Podemos calcularlo tanto para estudios de cohortes o casos control.

*Recordatorio de conceptos de la primera clase* Estudios de cohortes: es un estudio epidemiolgico, observacional, analtico, longitudinal prospectivo o retrospectivo, en el que se hace una comparacin de la frecuencia de enfermedad entre dos poblaciones, una de las cuales est expuesta a un determinado factor de exposicin o factor de riesgo al que no est expuesta la otra. Estudios casos-control: es un estudio epidemiolgico, observacional, analtico, en el que los sujetos son seleccionados en funcin de que tengan (casos) o no tengan (control) una determinada enfermedad. En los diseos caso-control no se puede calcular el riesgo relativo, pero s el odds ratio.

06 Octubre 2011 14 Introduccin a la Investigacin Biomdica En el estudio de cohortes tenemos unos individuos que estn expuestos, en este caso se refiere a que tienen hipertensin arterial y otro grupo de individuos que no estn expuestos, es decir que no tienen hipertensin arterial. Se han cogido en el estudio 1000 individuos con hipertensin arterial y otros 10000 que no tienen hipertensin arterial y se han seguido en el tiempo para ver si desarrollan la enfermedad (en este caso infarto de miocardio). Para calcular el Odds ratio, tenemos que buscar en primer lugar el Odds de enfermos a no enfermos (numerador), es decir, dividimos el nmero de personas enfermas entre los que nos estn enfermos, todos ellos pertenecientes al grupo de los expuestos. Dicho con otras palabras, todos los del numerador son los expuestos (que tienen hipertensin arterial) y lo que hacemos es dividir los que han sufrido un infarto de miocardio entre los que no han tenido tal infarto. El denominador del Odds ratio sigue el mismo procedimiento del numerador, solo que en este caso se utilizan los datos de los no expuestos (los que no tienen hipertensin arterial). Al hacer la razn de Odds vemos que el resultado es 6,09 por tanto la hipertensin es un factor de riesgo para padecer un infarto de miocardio. Este es el Odds de enfermedad.

En los estudio de casos-control no sabemos quin tiene la exposicin y quin no cuando elegimos a los pacientes. En este caso conocemos los casos de la enfermedad y los controles que son aquellos que no padecen la enfermedad. Hay casos y no-casos (controles). En este ejemplo tenemos 210 casos (180 + 30) de infarto de miocardio y 19790 controles (9820 + 9970). Para calcularlo vamos a hacer el Odds de expuestos a no expuestos (en vez de enfermos a no enfermos como hacamos en el ejemplo anterior) dentro del grupo de los casos en el numerador, y el Odds de expuestos a no expuestos todos ellos pertenecientes al grupo de los controles en el denominador. Vemos que el Odds ratio es de 6,09, nos sale el mismo Odds rato en ambos casos aunque hayamos hecho clculos distintos. Este es el Odds de exposicin.

06 Octubre 2011 15 Introduccin a la Investigacin Biomdica

Tambin se pueden calcular intervalos de confianza para el OR:

En la prxima clase acabaremos de ver las medidas de asociacin, que an nos falta por explicar la razn de prevalencias y veremos las medidas de impacto. Dos de las medidas de impacto ms importantes son las siguientes: A la diferencia de incidencias (incidencia de expuestos menos la incidencia entre no expuestos) se le denomina exceso de riesgo o riesgo atribuible y es una medida de impacto. A la incidencia de los expuestos menos la de los no expuestos, todo ello dividido entre la incidencia de los expuestos se le llama proporcin de riesgo atribuible o fraccin etiolgica en los expuestos. Esta tambin es una medida de impacto.