REVISIONES

Aplicaciones teraputicas de la octretida

F.J. Carrera-Huesoa, J.A. Carrera-Huesob e I. Llorentec
a

Especialista en Farmacia Hospitalaria. Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica. Universidad de Navarra. bEspecialista en Anestesiologa-Reanimacin. Departamento de AnestesiologaReanimacin. Clnica Universitaria de Navarra. Universidad de Navarra. cEspecialista en Endocrinologa. Seccin de Endocrinologa. Hospital Nuestra Seora de las Nieves. Santa Cruz de la Palma.

octreotida

La somatostatina (SS) es un tetradecapptido natural aislado por Brazeau et al1 del hipotlamo ovino pero posteriormente se comprob una ms extensa distribucin en el organismo, sobre todo en el tracto gastrointestinal donde se encuentra aproximadamente el 70% del total de la SS corporal2. Su inters inicial se centr en la posibilidad de inhibir la secrecin de la hormona del crecimiento (GH), pero actualmente es conocido que la SS (somatostatina 14) tiene adems otros efectos fisiolgicos de carcter inhibidor que aparecen descritos en la tabla 1. La utilizacin clnica de la SS queda limitada por su rpido aclaramiento plasmtico, su vida media es de 3 min6 lo que obliga a que se administre en perfusin intravenosa continua, as como por el efecto rebote que se produce al interrumpir el tratamiento7. Por estas razones se han tratado de investigar anlogos de la SS que presentaran una vida media ms larga y que no fueran degradados con tanta rapidez como la molcula original8, entre ellos cabe destacar a la octretida (SMS 201995)9 y a la lanretida (BIM 23014)10. Tambin est disponible en la actualidad una forma de liberacin prolongada del lanretido (somatulina)11,12 que permite una administracin intramuscular nica a intervalos de 10-14 das, aportando una mayor comodidad para los pacientes. La octretida (OCT) es un anlogo sinttico de la SS que presenta similares efectos farmacolgicos a sta5. Su efecto inhibidor sobre la GH es 45 veces ms potente que la SS nativa, pero es slo dos veces ms efectivo en la inhibicin de la secrecin de insulina pancretica9. La OCT es un octapptido que presenta como principal ventaja que se puede administrar va subcutnea, cuya biodisponibilidad es del 100% y con una semivida de eliminacin aproximada de 90 min13 y, a diferencia de la SS, no produce un efecto rebote al interrumpir su administracin. La concentracin srica de la OCT se incrementa linealmente con la dosis y se distribuye principalmente en plasma, unindose en un 65% a las protenas plasmticas, principalmente a las lipoprotenas14. Alrededor del 32% de la dosis subcutnea es excretada por orina de forma inalterada y el aclaramiento plasmtico se reduce a la mitad en pacientes con insuficiencia renal, por lo que es recomendable ajustar la dosis del frmaco en casos de disfuncin renal15. La dosis usual de la OCT no est bien definida y en general debe individualizarse de acuerdo a la respuesta y a la tole-

rancia del paciente16,17. As, en adultos puede iniciarse con 50 g s.c. una-tres veces al da, incrementando la dosis paulatinamente hasta un mximo de 1.500 g/da. La dosis ms habitual es de 100 g cada 8 h17 y en nios la dosis recomendada oscila de 1 a 10 g diarios por kg de peso16,17. La OCT para perfusin continua se administra en 50-200 ml de solucin salina fisiolgica o en dextrosa al 5%, durante 15-30 min; tambin se puede administrar en bolos en situaciones urgentes (crisis del sndrome carcinoide)17. Su estabilidad en jeringas de polipropileno es de 22 das a temperatura ambiente18 y no se recomienda la administracin de la OCT en las bolsas de nutricin parenteral total19. Recientemente se ha obtenido una preparacin de la OCT para su administracin por va intranasal y ha sido ensayado en pacientes acromeglicos20, 0,5 mg tres veces al da, absorbindose el 20% de la dosis a los 10 min de su administracin21, con una buena aceptacin por parte de los pacientes a pesar de provocar una pasajera tumefaccin de la mucosa nasal. Como principales desventajas observadas con la administracin de OCT se han descrito una desensibilizacin al frmaco en tratamientos a largo plazo22 y la aparicin de colelitiasis23,24. Adems, los efectos adversos ms comnmente descritos son el dolor en el sitio de inyeccin, nuseas, dia-

TABLA 1 Efectos de la somatostatina2-4 y de la octretida5

Inhibicin de la secrecin endocrina Tracto gastrointestinal Gastrina Colecistocinina Secretina Pptido intestinal vasoactivo (VIP) Pptido insulinotrpico dependiente de glucosa Glucagn Factor de crecimiento epidrmico Pncreas Insulina Glucagn Polipptido pancretico Glndula pituitaria Hormona de crecimiento (GH) Hormona estimulante del tiroides (TSH) Prolactina Hormona adrencorticotrfica (ACTH) Inhibicin de la secrecin exocrina: Estmago cido clorhdrico Pepsina Pncreas Lipasa Amilasa Proteasas Bicarbonato Hgado Flujo biliar Intestino Bicarbonato Fluido, agua Efectos sobre la motilidad y absorcin gastrointestinal Incremento de la absorcin de electrlitos Incremento de la absorcin de agua Relajamiento muscular de la boca Aumento del trnsito Reduccin de la absorcin de glucosa Reduccin de la absorcin de aminocidos

Correspondencia: Dr. J.A. Carrera-Hueso. Departamento de Anestesiologa-Reanimacin. Clnica Universitaria de Navarra. Avda. Po XII, s/n. 31008 Pamplona. Manuscrito aceptado el 24-11-1995

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rrea e intolerancia a la glucosa25,26. Tambin se han descrito como efectos secundarios hipocalcemia, hipoglucemia, pancreatitis, gastritis, hepatitis, tromboflebitis, trombocitopenia, alopecia y dependencia fsica27-31. Para minimizar los riesgos de los posibles efectos secundarios gastrointestinales es recomendable administrar la OCT entre las comidas o antes de acostarse, y en tratamientos de larga duracin se recomienda realizar un examen ecogrfico de la vescula biliar antes y a intervalos de 6-12 meses durante el mismo16,17. Aunque en nuestro pas las indicaciones teraputicas aprobadas para su utilizacin se cien al tratamiento de la acromegalia y tumores endocrinos gastroenteropancreticos (tumores carcinoides, VIPomas, glucoganomas, insulinomas, CRFomas y gastrinomas), su potencial teraputico y aplicacin est siendo investigada recientemente para otras situaciones patolgicas. En este estudio se pretende dilucidar la efectividad de la OCT como tratamiento de dichas situaciones que resumimos en la tabla 2; entre ellas cabe destacar una ms aceptada utilizacin de la OCT en diversa patologa digestiva y diabetes, as como una incipiente utilizacin en el tratamiento y diagnstico de diversos tumores. Aplicaciones en endocrinologa Una de las principales aplicaciones de la SS y sus anlogos deriva de su efecto inhibidor de la secrecin de mltiples hormonas, tanto hipofisarias como procedentes de las clulas neuroendocrinas del sistema digestivo y pncreas endocrino32.

TABLA 2 Aplicaciones clnicas de la octretida

Patologa endocrina Tumores neuroendocrinos Acromegalia Otros tumores neuroendocrinos Tumores gastroenteropancreticos Sndrome carcinoide Otros tumores gastroenteropancreticos Diabetes mellitus Neisidioblastosis Patologa digestiva Pancreatitis Pancreatitis aguda Pancreatitis crnica Fstulas Fstulas enterocutneas Fstulas pancreticas Profilaxis de fstulas Hemorragias digestivas altas HDA por rotura de varices gastroesofgicas HDA por lcera pptica Diarreas refractarias Sndrome del intestino corto Reseccin intestinal Sndrome de inmunodeficiencia adquirida Otros procesos diarreicos Otras patologas Sndrome de dumping Obstruccin gastrointestinal Cncer Otras aplicaciones Psoriasis Sndrome poliqustico ovrico Tratamiento del dolor Trasplantes de rganos Otras

Tumores neuroendocrinos Acromegalia. La causa ms frecuente de acromegalia es el adenoma hipofisario productor de GH y sus complicaciones caractersticas son la diabetes mellitus y la hipertensin arterial33. La reseccin transesfenoidal selectiva del adenoma suele conseguir la rpida disminucin de las concentraciones de GH y la normalizacin de las funciones metablicas y cardiovasculares. El resultado inicial es positivo en el 85% de los enfermos con adenomas menores de 10 mm de dimetro sin evidencia de invasin local34. La irradiacin convencional se utiliza como forma complementaria del tratamiento quirrgico35. Los estudios multicntricos realizados por Ezzat et al36 y Vancet et al37 asientan las indicaciones del tratamiento farmacolgico en pacientes acromeglicos secundario a tumor hipofisario, las cuales son38-40: el fracaso del tratamiento quirrgico y/o radioterpico, aquellos casos en los que la ciruga est contraindicada y cuando el adenoma hipofisario es extenso con objeto de disminuir su tamao. Para estas indicaciones, la OCT parece tener una eficacia similar o superior a la bromocriptina41,42, siendo la terapia conjunta de ambos frmacos ms idnea en pacientes que mantienen aumentadas las concentraciones de GH tras la administracin de OCT durante 4 h. La administracin de OCT reduce la secrecin de GH en el 90% de los pacientes, as como el tamao del tumor hipofisario en la mitad de los mismos, habindose comunicado incluso la resolucin completa en algunos casos36.37,43. La OCT produce una importante mejora de la cefalea44, de la intolerancia a la glucosa45, del sndrome de apnea del sueo46, de la tumefaccin de tejidos blandos, de la hipersudacin y de los dolores articulares44, en las primeras semanas del tratamiento32. As mismo, la hipertensin arterial se reduce con una mejora de las funciones cardaca y renal47.

Otros tumores neuroendocrinos. Los adenomas hipofisarios productores de hormona estimulante del tiroides (TSH) son poco frecuentes (1% de los tumores hipofisarios), si bien se caracterizan por su gran agresividad48. El tratamiento de eleccin es la ciruga e irradiacin hipofisaria y la combinacin de ambos tratamientos es curativa en el 40% de los casos49. Dado que la SS nativa inhibe la secrecin de la TSH hipofisaria14, se ha empleado la OCT como terapia alternativa con resultados esperanzadores50. La SS no tiene efecto sobre las concentraciones basales o estimuladas de ACTH en condiciones fisiolgicas, pero la OCT es capaz de reducir las concentraciones elevadas de ACTH que se presentan en pacientes con sndrome de Nelson51, secrecin ectpica de ACTH52 y la enfermedad de Cushing por adenoma hipofisario53, aunque la aplicacin de la OCT en esta ltima indicacin es controvertida54. As mismo, la OCT se ha empleado en el tratamiento de adenomas hipofisarios productores de gonadotropinas55, adenomas mixtos secretores de GH y prolactina56, y de GH y TSH57; con resultados discordantes. La OCT tambin mejor los adenomas hipofisarios no secretores58, y se ha comunicado la mejora de la agudeza visual en un paciente con afectacin quiasmtica, aunque sin reduccin del tamao tumoral59. En pacientes con carcinoma medular de tiroides metastsico la administracin subcutnea de OCT produce una mejora sintomtica de la diarrea y la prdida de peso junto con una reduccin de las concentraciones de calcitonina srica y antgeno carcinoembrionario60. Recientemente se ha comunicado la supresin de TSH con la administracin del frmaco tras la reseccin quirrgica de los carcinomas diferenciados de tiroides50.

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Tumores gastroenteropancreticos Sndrome carcinoide. La quimioterapia, la embolizacin de los vasos hepticos y el tratamiento hormonal no ofrecen un claro beneficio en el tratamiento del sndrome carcinoide61. Desde 1986 se ha comprobado la eficacia de la OCT en el tratamiento del sndrome carcinoide62. Vinik y Maottari63 han observado una disminucin de la diarrea en el 83% de los pacientes tratados con 250 g s.c. cada 6 h, suprimiendo las sibilancias y el enrojecimiento cutneo en cada uno de los 14 enfermos estudiados. En cambio, Oberg et al64 slo observaron una disminucin de la diarrea y el enrojecimiento cutneo en la mitad de los casos, aunque las dosis de OCT administradas fueron menores. Tambin se ha comunicado mejora de los sntomas musculosquelticos, telangiectasia y de la angina de pecho, aunque permanece sin esclarece si la OCT previene la insuficiencia cardaca y si es capaz de inhibir el crecimiento tumoral62-64. La OCT es eficaz en la profilaxis de las crisis del sndrome carcinoide que se caracterizan por hipotensin, diarrea y broncoconstriccin65. La combinacin de la OCT junto a otros tratamientos como el interfern o la quimioterapia intraarterial con fluorouracilo, puede incrementar la eficacia del mismo65,66. Otros tumores gastroenteropancreticos. Dado el efecto inhibidor que la SS ejerce sobre la secrecin digestiva, insulina, glucagn y VIP, la OCT se ha utilizado en tumores de extirpe gastropancretico con diferentes resultados. En el sndrome de Zollinger-Ellison la OCT no ha demostrado una eficacia superior al tratamiento convencional con antihistamnicos H2 y omeprazol67. Annibale et al68 estudiaron la influencia del tratamiento con OCT en pacientes con hipergastrinemia debida al sndrome de Zollinger-Ellison o hiperfuncionalidad de las clulas G del antro gstrico, obteniendo una disminucin de las concentraciones de gastrina, lo que indica el posible papel de la OCT en la terapia de la hipersecrecin de cido gstrico asociado a enfermedades hipergastrinmicas. La OCT ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la dermatitis asociada al glucagonoma69, aunque no corrige la diabetes ni disminuye el tamao del tumor70. La administracin de OCT produce una mejora de la hipoglucemia en alrededor del 60% de los pacientes con VIPomas y tambin se ha mostrado eficaz en la disminucin del tamao tumoral71. La OCT se ha utilizado en el tratamiento de insulinomas, observndose un descenso de las concentraciones de insulina en cerca del 50% de los pacientes, mejorando la hipoglucemia en el 60% de los mismos, aunque no reduce el tamao tumoral72,73. Diabetes mellitus
Actualmente es conocido el efecto negativo que la hipersecrecin de GH y glucagn tienen sobre la estabilidad metablica de los pacientes afectados de diabetes mellitus tipo I74. As mismo, se ha implicado a la GH en la promocin y desarrollo de la microangiopata diabtica. Dado que la SS y sus anlogos inhiben la sntesis y liberacin de GH y glucagn y retrasan la absorcin intestinal de glucosa2,75, su aplicacin teraputica puede constituir una alternativa para mejorar el control glucmico de los pacientes diabticos insulinodependientes y prevenir el desarrollo de la microangiopata diabtica76. Aunque la OCT inhibe la secrecin de insulina5, no se ha observado ningn efecto clnicamente significativo en los pacientes insulinodependientes tratados con este frmaco74.

La OCT administrada a dosis de 50 g s.c. cada 8 h reduce la excursin glucmica posprandial y las necesidades de insulina en ms del 50% de los diabticos insulinodependientes77. El tratamiento crnico durante 8 semanas mostr una reduccin significativa de los requerimientos insulnicos y de la hemoglobina glucosilada78, si bien tanto la dosificacin empleada como la propia heterogeneidad de la diabetes han determinado una marcada variabilidad de los efectos de la OCT sobre el control metablico79. La implicacin de la GH en la patogenia del fenmeno del alba o hiperglucemia de la madrugada ha promocionado el empleo de OCT como maniobra teraputica orientada a evitar dicho fenmeno80. Su administracin subcutnea a dosis de 50-100 g a las 24 h disminuye significativamente la hiperglucemia de las primeras horas de la maana contribuyendo a conseguir una mayor estabilidad metablica. Respecto a la utilidad de la OCT en la profilaxis de la microangiopata diabtica todava no se han comunicado resultados de estudios a largo plazo que permitan obtener conclusiones vlidas. La OCT mejora la agudeza visual y previene o reduce la neovascularizacin en pacientes con retinopata diabtica proliferativa que no responden a fotocoagulacin81. No obstante, Kirkegaard et al82, no observaron una mejora de la retinopata diabtica precoz en un grupo de diabticos tipo I. As mismo, con objeto de detener la progresin de la nefropata diabtica, se ha utilizado la OCT y su administracin determina una disminucin del tamao renal y del incremento de la filtracin glomerular que caracterizan las primeras fases de esta complicacin83. La OCT tambin permite mejorar la diarrea y la hipotensin ortosttica debida a la neuropata diabtica autonmica84,85. Bello et al86 han descrito 2 casos de cetoacidosis diabtica que mejoraron de forma completa tras la administracin continua de OCT, por lo que podra ser una de sus futuras aplicaciones teraputicas. La capacidad de la OCT para inhibir la secrecin de insulina podra restarle utilidad como tratamiento coadyuvante de la diabetes tipo II donde existe una funcin insular residual75. Sin embargo, se ha descrito el control de las hipoglucemias secundarias a sobredosificacin de sulfonilureas con la administracin de OCT87.

Neisidioblastosis
La OCT ha sido utilizada con resultados aceptables para el tratamiento de la neisidioblastosis, enfermedad infantil caracterizada por una hiperglucemia grave debida a una excesiva secrecin de insulina88,89. El tratamiento con OCT ha permitido normalizar la glucemia y reducir los requerimientos de glucosa, si bien puede llegar a ser necesaria la realizacin de una pancreatectoma subtotal89. A largo plazo se demuestra una altsima incidencia de diabetes insulinodependientes en los nios sometidos a dicha intervencin quirrgica, por lo tanto debe establecerse el tratamiento farmacolgico antes de adoptar una decisin quirrgica90. Patologa digestiva

Pancreatitis Pancreatitis aguda. El tratamiento de la pancreatitis aguda est encaminado a inhibir la secrecin de enzimas pancreticas91. La SS y la OCT se han empleado en el tratamiento de la misma por su capacidad de inhibir la funcin pancretica exocrina y adems se les atribuye un posible efecto citoprotector24,92.

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Los resultados de la SS para el tratamiento de la pancreatitis aguda son contradictorios. Estudios multicntricos no demostraron ningn beneficio93, pero Choi et al94, en un estudio realizado en 71 pacientes, doble ciego y aleatorizado, encontraron una menor incidencia en la formacin de abscesos pancreticos y seudoquistes en los pacientes tratados con SS, aunque no observaron diferencias en cuanto a la mortalidad. En un metaanlisis posterior, Carballo et al95 analizaron 6 ensayos aleatorizados en los que se utiliz SS para el tratamiento de la pancreatitis aguda. En ninguno la SS modific significativamente la mortalidad del grupo tratado frente a placebo; en cambio, analizados conjuntamente, la SS reduce significativamente la mortalidad asociada a la pancreatitis aguda. Pocos estudios han investigado la eficacia de la OCT en esta indicacin. En el ensayo aleatorizado con 19 pacientes realizado por Beecchey-Newman96, los pacientes que recibieron el frmaco (250 g s.c. y 0,5 g/kg/h a continuacin) desarrollaron menos indicadores pronsticos graves que los que recibieron placebo y adems requirieron menos analgsicos. La OCT puede ayudar a disminuir el riesgo de muerte por sepsis97 as como la aparicin de otras complicaciones, obtenindose mejores resultados con la administracin de altas dosis de OCT (200-500 g s.c. cada 8 h) frente a bajas dosis (100 g s.c. cada 8 h) y al grupo placebo, la duracin del estudio fue de 10 das98. Son necesarios estudios clnicos en un mayor nmero de pacientes para poder determinar la efectividad del frmaco en esta indicacin. Un 7% de los pacientes sometidos a colangiopancreatografa endoscpica retrgrada presentan pancreatitis y hasta un 50% de los pacientes tienen elevaciones sricas de lipasa y amilasa pancretica sin significacin clnica99. La SS y su anlogo se han administrado previamente a la realizacin de esta tcnica diagnstica con el fin de disminuir dichas complicaciones. Aunque algunos autores observan un descenso de la incidencia de pancreatitis99, en cambio otros no han observado tal beneficio100. Es de destacar el estudio multicntrico realizado por Sternlieb et al101 donde qued patente un aumento muy significativo de la incidencia de pancreatitis en el grupo que recibi OCT antes y despus del procedimiento diagnstico (59 frente al 6% del grupo placebo), lo que oblig a suspender dicho estudio.

asociado la OCT cuando el drenaje percutneo del seudoquiste no consigue su resolucin, obtenindose excelentes resultados104-106. La OCT tambin ha sido de utilidad en el tratamiento de la ascitis pancretica107,108, Segal et al109, obtuvieron la resolucin de la ascitis pancretica en 9 de 10 pacientes tratados con OCT durante un perodo medio de 22 das.

Fstulas Fstulas enterocutneas. La OCT se ha empleado en el tratamiento de fstulas enterocutneas por sus propiedades de inhibir la secrecin gstrica y de incrementar el tiempo del trnsito intestinal dando como resultado una disminucin del dbito de la fstula5,110. Los resultados obtenidos utilizando OCT o SS para el tratamiento de fstulas enterocutneas son contradictorios y difciles de comparar. Scott et al111 no observaron una reduccin significativa del dbito de las mismas en pacientes tratados con OCT frente a los que recibieron placebo. Pero Nubiola-Calonge et al112 administraron OCT (300 g/da s.c.) a 14 pacientes que no respondieron al tratamiento convencional (nutricin parenteral, cimetidina y succin nasogstrica) durante 7 das, consiguiendo el cierre de las fstulas enterocutneas en 11 de ellos en un tiempo medio de 4,5 das. Spiliotis et al113 administraron la misma dosis de OCT en pacientes con cncer que presentaron fstulas enterocutneas postoperatorias, 22 de ellas de alto dbito, y observaron una reduccin del dbito al 94% y cierre en el 80% de las mismas en un tiempo medio de 13,6 das. El fracaso del cierre de las fstulas se asoci a bajas concentraciones de albmina srica y a previa quimio y/o radioterapia. Kocak et al114 consiguieron una reduccin aproximada del 50% del dbito de las fstulas biliares, pancreticas e intestinales. El tratamiento quirrgico permanece siendo de eleccin para las fstulas complicadas por formacin de abscesos o por obstruccin distal115. Fstulas pancreticas. Las fstulas pancreticas acontecen aproximadamente en el 20% de los pacientes sometidos a ciruga pancretica, pero tambin pueden deberse como complicacin de pancreatitis o secundarias a un traumatismo116. Su tratamiento es conservador, consistiendo en la administracin de fluidos, electrlitos y nutricin parenteral117. Agentes colinrgicos, inhibidores de la anhidrasa carbnica o el glucagn se han mostrado ineficaces95. Estudios no controlados114,117,118 y varios casos clnicos119 han descrito una disminucin del dbito de la fstula y del tiempo de cierre de la misma con la utilizacin de la OCT. Aunque se han administrado dosis variables, la dosis ptima de la OCT en esta indicacin fue de 50 g s.c. dos veces al da120. Sin embargo, las fstulas secundarias a la obstruccin ductal no respondern probablemente a la OCT siendo la ciruga su tratamiento de eleccin121. Profilaxis de fstulas. Buchler et al122 han comprobado, en un estudio multicntrico, aleatorizado y estratificado, la utilidad de la administracin de OCT (100 g cada 8 h s.c. durante 7 das) en la profilaxis de fstulas pancreticas y complicaciones postoperatorias tras reseccin pancretica frente a un grupo placebo. En pacientes con tumores pancreticos se observ un menor nmero de compliaciones (formacin de abscesos, fstulas pancreticas, shock, sepsis, insuficiencia pulmonar y renal, pancreatitis) que en el grupo que recibieron placebo, un 38 frente a un 65%, respectivamente. Tambin se observ una disminucin en la mortalidad a los 90 das en el grupo tratado, con 3,2 frente a un 5,8%.

Pancreatitis crnica. El tratamiento de la pancreatitis crnica est dirigido a la supresin de la causa de la misma (p. ej., ingestin de alcohol etlico), aliviar el dolor y administrar enzimas pancreticas, evitando las complicaciones asociadas. Entre stas destacan la formacin del seudoquiste pancretico, la hipertensin portal y ascitis y el desarrollo de diabetes mellitus102. La OCT puede ser til en el tratamiento del dolor de la pancreatitis crnica al inhibir la secrecin pancretica y su acumulacin en el ductus, incrementar el flujo sanguneo e inhibir a la sustancia P5,25. Rosenberg y Brown97 estudiaron a 5 pacientes con pancreatitis crnica que recibieron, segn necesidades, de 50 a 100 g de OCT cada 8 h durante 3 semanas y el dolor ces en 3 de los 5 pacientes tratados a las 48 h. La complicacin ms comn asociada a la pancreatitis crnica es la formacin de seudoquistes y recientemente se ha valorado la eficacia de la OCT para su tratamiento. Gullo y Barbara103 obtienen una reduccin del tamao del seudoquiste en 4 de los 7 pacientes tratados con 100 g de OCT tres veces al da durante 2 semanas y ningn paciente tuvo dolor, aunque han observado la necesidad de ampliar la duracin del tratamiento en algunos pacientes. Tambin se ha

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En otros 2 estudios multicntricos realizados en Italia123 y Alemania124 la administracin de 300 g de OCT s.c. al da, iniciando la primera dosis una hora antes de la intervencin quirrgica, se registraron mayores complicaciones en el grupo placebo que en el grupo tratado con OCT (un 29,2 frente a un 15,6% en el grupo italiano y un 55,4 frente a un 32% en el grupo alemn). Adems, en ambos ensayos clnicos la incidencia de procesos de fistulizacin pancretica fue menor en el grupo tratado que en el grupo placebo (un 17,6 frente a un 38% y un 9 frente a un 18,5%, respectivamente). Cabe destacar que en ambos estudios los pacientes fueron estratificados en 2 subgrupos dependiendo de su alto (tumores de pncreas principalmente) o bajo (pancreatitis crnica) riesgo de desarrollar complicaciones per o postoperatorias, obtenindose slo resultados significativos en los pacientes de alto riesgo en el estudio alemn y en los de bajo riesgo en el estudio italiano. Estos estudios demuestran la justificacin del empleo de OCT para prevenir las complicaciones derivadas de la ciruga pancretica. Sin embargo, son necesarios ms estudios para establecer en qu grupos de pacientes se consigue un mayor beneficio profilctico con la administracin de OCT.

produjo ningn fallecimiento. Tambin se han realizado diversos estudios comparativos de la OCT frente a la terlipresina, obtenindose resultados contradictorios136-138. En un estudio aleatorizado realizado por Sung et al139 compararon la eficacia de la OCT frente a la escleroterapia en 100 pacientes sin obtener diferencias significativas entre ambos grupos, pero la curacin fue del 100% en los pacientes que se les practic escleroterapia selectiva tras la estabilizacin con OCT. Cello y Chan140 recomiendan la estabilizacin previa con OCT y posterior escleroterapia, y en caso de que fracase, realizar taponamiento con baln e infusin continua con OCT. Sin embargo, a pesar de la inocuidad a priori de la OCT, Gins et al141 observaron cambios significativos en la funcin renal de los pacientes cirrticos tratados con OCT, especialmente en presencia de ascitis, lo que indica que la OCT debe ser utilizada con precaucin en estos pacientes. Son necesarios ms estudios para conocer las complicaciones renales asociadas al tratamiento de las hemorragias digestivas de origen varicoso con OCT.

Hemorragias digestivas altas Hemorragias digestivas altas por rotura de varices gastroesofgicas. El tratamiento quirrgico de los pacientes cirrticos con hemorragias digestivas altas por rotura de varices gastroesofgicas conlleva una elevada mortalidad125, por lo que se han utilizado para el tratamiento de las mismas el taponamiento con baln esofgico, frmacos vasoactivos y la escleroterapia126. El taponamiento con baln esofgico permite el control del sangrado en el 80% de los pacientes, sin embargo, el resangrado precoz acontece aproximadamente en la mitad de los mismos y esta tcnica se acompaa de una inaceptable alta incidencia de complicaciones127. La vasopresina consigue un cese del sangrado en menos del 50% de los casos y, adems, el frmaco no est exento de importantes efectos adversos. Para atenuar estos efectos a nivel sistmico, la vasopresina se ha administrado en combinacin con la nitroglicerina y tambin se ha utilizado la terlipresina, un anlogo de la vasopresina128,129. La escleroterapia consigue el control del sangrado hasta en el 95% de los casos cuando se realizan dos sesiones, pero no siempre se puede disponer de esta modalidad teraputica130. La SS al reducir el flujo sanguneo heptico y la hipertensin portal131, se utiliza en el control del sangrado varicoso debido a que estudios comparativos de la SS frente al taponamiento con baln132 y vasopresina133 demuestran una mayor eficacia y una menor incidencia de efectos adversos. Planas et al134 en un ensayo aleatorizado de 70 pacientes cirrticos con sangrado varicoso compararon la SS y la escleroterapia, no observando diferencias significativas en cuanto a la mortalidad en las primeras 6 semanas y al resangrado en ambos grupos; en cambio, acontecieron mayores complicaciones en el grupo tratado con escleroterapia, lo que indica que la SS es ms segura y tan efectiva como la escleroterapia en el control del sangrado por varices gastroesofgicas. De igual manera, la OCT reduce significativamente la hipertensin portal en animales y en pacientes con hipertensin portal5,24,131. A diferencia de la SS, han sido realizados pocos estudios con la OCT para comprobar su eficacia en esta indicacin. Mckee135 realiz un estudio comparativo en 48 pacientes tratados con OCT o taponamiento con baln sin obtener diferencias significativas entre ambos grupos, pero el grupo tratado con OCT no tuvo efectos adversos y no se

Hemorragias digestivas altas por lcera pptica. Debido a la capacidad de la SS de inhibir la secrecin de cido gstrico y pepsina, estimular la produccin de moco y reducir el flujo sanguneo esplcnico5,142, se pens que poda desempear un importante papel en el tratamiento de las hemorragias digestivas que se producen en pacientes con lcera pptica143. Sin embargo, la mayora de los estudios realizados con SS obtienen resultados poco esperanzadores144-146. Igualmente con la OCT tambin se han obtenido resultados similares, a pesar de que es 10 veces ms potente que la SS nativa en inhibir la secrecin gstrica147. Mientras Jenkins et al148 probaban la eficacia de la OCT controlando la hemorragia digestiva en los 5 pacientes tratados, Christiansen et al149 no observaron diferencias significativas entre los grupos de pacientes tratados con OCT frente a los que recibieron placebo. Por lo tanto, la OCT no est indicada en el tratamiento de hemorragias asociadas a lceras ppticas, siendo la terapia hemosttica endoscpica (electrocoagulacin, lser o escleroterapia) el tratamiento de eleccin150. Diarreas refractarias
La diarrea es considerada refractaria cuando no responde al tratamiento especfico con preparaciones antidiarreicas a dosis convencionales y es persistente si su duracin es superior a 14 das151. Este tipo de diarreas contina siendo un importante problema clnico y se debe a una reduccin de la absorcin intestinal y/o a un incremento de la secrecin intestinal152. La OCT ha sido utilizada para el tratamiento de las diarreas refractarias por su capacidad de promover la absorcin intestinal e inhibir la secrecin gstrica, pancretica e intestinal153.

Sndrome del intestino corto. La diarrea producida en el sndrome del intestino corto est asociada al incremento de la secrecin hormonal y a la disminucin de la superficie de absorcin; quiz tambin contribuya un componente secretor. El tratamiento convencional incluye el soporte nutricional, administracin de antidiarreicos, antihistamnicos H2 y colestiramina154. La OCT reduce la diarrea e incrementa la absorcin de agua y electrlitos en los pacientes con sndrome de intestino corto; sin embargo, los beneficios teraputicos pueden ser negativos por la malabsorcin de las grasas, que puede ser la causante de la diarrea154. Han sido realizados diversos estudios155-158 en un nmero reducido de pacientes donde la

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OCT se administr a dosis variables. Aunque los grupos de pacientes han sido heterogneos, con diferente longitud intestinal y dbito diarreico (2-8,2 l/da), todos los estudios refieren una reduccin del dbito que vara entre un 16 y un 72%. Dosis superiores de OCT a 50 g s.c. cada 12 h no son ms eficaces, alcanzando una reduccin del dbito de un 75-100% a largo plazo155-157, aunque la seguridad de su utilizacin prolongada no ha sido comprobada. Estudios controlados con un mayor nmero de pacientes con sndrome de intestino corto durante un tiempo prolongado permitir conocer qu pacientes seran los ms beneficiados por el tratamiento y a su vez valorar la seguridad del mismo.

Reseccin intestinal. La diarrea es una complicacin frecuente tras la reseccin del leo terminal159 y la OCT puede controlar la diarrea en estos pacientes160,161, incluso la malabsorcin de grasas es menor en los pacientes que responden al tratamiento156. La administracin prolongada de OCT permite el control de la diarrea asociada a ileostoma refractaria a la teraputica convencional (loperamida, glucocorticoides, ranitidina, opio y enzimas pancreticas162. Su mecanismo de accin para controlar la diarrea en estos pacientes es desconocido; el estudio realizado por Cullen et al163 en perros concluyen que el beneficio aportado por la OCT no tuvo correlacin con el aumento de las concentraciones plasmticas de motilina, sustancia P o VIP. La OCT reduce a la mitad las necesidades de aporte de fluidos y electrlitos164 y de aminocidos165 en los pacientes sometidos a yeyunostoma con nutricin parenteral domiciliaria. Sndrome de inmunodeficiencia adquirida. Alrededor del 50% de los pacientes con sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) padecen diarrea, y aunque la diarrea est asociada a infecciones oportunistas como las causadas por Cryptosporidium, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) puede ser el ocasionante de la misma166. Independientemente del factor etiolgico, el tratamiento de la diarrea en estos pacientes es limitado167. El VIH parece tener una secuencia aminoacdica similar al VIP168 y los pacientes infectados por VIH tienen las concentraciones sanguneas de VIP elevadas, lo que puede explicar la eficacia de la OCT para el tratamiento de la diarrea en estos pacientes169. La OCT es eficaz para el tratamiento de la diarrea en pacientes con sida170-171, especialmente en aquellos casos en los que ningn patgeno es identificado como causante de la misma. Romeu et al172 han establecido el rango de la dosis ptima de OCT para el tratamiento de la diarrea asociada al sida entre 100-250 g s.c. cada 8 h. Ms recientemente tambin se ha demostrado la eficacia de la OCT para el tratamiento de la diarrea asociada al sida en pacientes con cultivos positivos a especies de Cryptosporidium169,173. Otros procesos diarreicos. La diarrea es una complicacin frecuente en pacientes oncolgicos que reciben quimioterpicos y ningn tratamiento ha sido efectivo hasta el momento. La perfusin de OCT durante 7 das en pacientes con carcinoma colorrectal tratados con fluorouracilo y leucovorn resolvi completamente la diarrea en 15 de los 16 pacientes tratados con OCT174. Igualmente, en un ensayo aleatorizado175 se estudi la seguridad y eficacia de la OCT frente a placebo en 43 pacientes oncolgicos tratados con cisplatino que haban presentado diarrea al cabo de las 24 h de la administracin del citosttico y slo en un 5% de los mismos se mantuvo el proceso diarreico mientras que en el grupo placebo persisti en el 75%. La OCT ha mejorado las diarreas secretoras motivadas por tumores endocrinos, con una respuesta de hasta el 90% de los pacientes con VIPomas64, tumor carcinoide62 y gastrinoma. En la diarrea acontecida en la enfermedad del injerto

contra el husped la OCT ha permitido reducir en un 50% el volumen diarreico durante el perodo de tratamiento176. La OCT tambin se ha utilizado en el tratamiento de las diarreas debidas a alteraciones en la motilidad intestinal. La diarrea esteatorreica de difcil tratamiento acontece en el 10-20% de los pacientes con diabetes mellitus insulinodependientes, normalmente asociada a neuropata autonmica85,177. Varios casos clnicos sugieren que la OCT a dosis de 150-300 g/da puede reducir el volumen de la diarrea a menos de 1 l diario178,179. La OCT puede ser de utilidad en la diarrea asociada a la amiloidosis secundaria a mieloma mltiple180 y a la esclerosis sistmica181.

Aplicacin de la octretida en otros procesos digestivos Sndrome de dumping. La sintomatologa del sndrome de dumping ocurre tras las comidas copiosas y ricas en hidratos de carbono en pacientes sometidos a intervencin quirrgica por lcera pptica182. Se dan dos tipos de cuadros caractersticos: el precoz y el tardo. El sndrome precoz se produce en los 30 min siguientes a la comida como consecuencia del rpido vaciamiento del contenido hiperosmolar gstrico en la parte proximal del intestino delgado; y los pacientes sufren un conjunto de sntomas vasomotores. El sndrome tardo se produce de 90 min a 3 h despus de las comidas, y est producido por una hipoglucemia motivada por una excesiva secrecin de insulina que puede llevar al paciente a confusin mental y sncope183,184. El tratamiento de eleccin son las medidas dietticas, comidas no muy abundantes y repetidas, ricas en protenas y grasas, y pobres en hidratos de carbono182; sin embargo, un 3-5% de los pacientes no responden a este tratamiento183. La OCT ha sido utilizada con excelentes resultados para tratar tanto el sndrome temprano como el tardo cuando las medidas dietticas han fracasado185,186. Tambin la OCT se ha utilizado en pacientes sometidos a gastrectoma no respondedores a las medidas dietticas, en los que el sndrome de dumping puede ocurrir en el 50% de los mismos187. Pocos estudios han valorado la seguridad del frmaco a largo plazo; Mackie et al188 trataron a 7 pacientes tras gastrectoma o vagotoma durante 3 meses con 50 g s.c. de OCT y tres de ellos tuvieron que abandonar el tratamiento por la aparicin de efectos adversos al frmaco. Obstruccin gastrointestinal. La obstruccin gastrointestinal es una complicacin frecuente en pacientes con cncer avanzado y en ocasiones la ciruga est contraindicada. La OCT ha permitido controlar los vmitos y las nuseas producidas por la obstruccin intestinal en estos pacientes al disminuir el volumen de las secreciones gastrointestinales24,189. Khoo et al190 controlaron los vmitos y las aspiraciones gstricas en el 75% de 24 pacientes con vmitos intratables que recibieron una perfusin de OCT (100-600 g/da) durante una media de 9 das.
Cncer Especial inters despierta la utilizacin de la OCT en el diagnstico y tratamiento de diversos tumores. La SS y sus anlogos inhiben el crecimiento tumoral en varios modelos animales, as como en cultivos celulares191. La inhibicin del crecimiento tumoral por los anlogos de la SS parece estar mediado por la inhibicin de la secrecin de GH y de IGF-1192, los cuales estimulan la proliferacin celular, por la inhibicin de la angiognesis193 y tambin por un efecto directo sobre los receptores de SS en las clulas tumorales194.

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Se han identificado receptores de SS en una amplia variedad de clulas tumorales, diferencindose tres subtipos195. La OCT tiene una alta afinidad por el subtipo-2 y ste se expresa abundantemente en linfomas, tumores neuroendocrinos (adenomas pituitarios, feocromocitomas y otros) y en tumores del sistema nervioso central (astrocitomas, neuroblastomas y meningiomas). Este subtipo de receptor tambin se expresa, aunque en menor medida, en los cnceres de mama y ovario196. Los otros subtipos de receptores SS se expresan tambin en tumores como los cnceres de mama, ovario, pncreas exocrino, prstata y colon. Ello abre la posibilidad para utilizar otros anlogos de la SS que posean una mayor afinidad por estos subtipos de receptores, como la lanretida y el RC-160197. Los receptores de SS pueden identificarse con mtodos de unin in vitro, con tcnicas de biologa molecular y mediante tcnicas de imagen in vivo. stas permiten la precisa localizacin de los tumores y sus metstasis198. Inicialmente se emple el (123I-Tyr3)-OCT, pero se observ una alta incidencia de radiactividad debido a su eliminacin heptica. Actualmente se utiliza otro radioligando, 111InDTPA-OCT, del cual el 90% de la dosis se excreta por orina a las 24 h de su administracin199. La gammagrafa con el 111In-DTPA-OCT es una tcnica sencilla y posee una elevada sensibilidad que permite el diagnstico de ms del 75% de los tumores con elevado nmero de receptores de SS200 y esta tcnica parece ms sensible que la medida de marcadores tumorales sricos en el cncer de mama201. Adems, los resultados obtenidos se correlacionan con la autorradiografa de los receptores SS in vitro de los distintos tumores199. Esta tcnica podra discernir qu tipo de pacientes se beneficiaran del tratamiento con OCT. A pesar del conocimiento del efecto antitumoral de la OCT, pocos estudios y en escaso nmero de pacientes han analizado el efecto clnico anticanceroso del mismo. La administracin de OCT a pacientes con cnceres de prstata202, mama203, pulmonar de clulas pequeas204 y en el cncer de pncreas205, pone en evidencia una potencial eficacia para el tratamiento de los mismos. Aunque en dichos estudios se observa un descenso de marcadores sricos tumorales en los pacientes tratados con OCT, ensayos clnicos controlados en un amplio nmero de pacientes deben realizarse para establecer la eficacia de los anlogos de la SS tanto en el aumento de la expectativa de vida de los pacientes como en el tipo de tumores respondedores al tratamiento. Otras aplicaciones teraputicas de la octretida

modifiquen las concentraciones de GH207, pero son necesarios ms estudios para identificar los tipos de psoriasis que mejor responden a la OCT211.

Sndrome poliqustico ovrico

En el sndrome poliqustico ovrico estn aumentadas las concentraciones sricas de hormona luteinizante y andrgenos que motivan desarreglos en la menstruacin e infertilidad. Esto puede deberse a un hiperinsulinismo y la OCT actuara por inhibicin de la secrecin de insulina212,213. Prevelic et al214 indican que la OCT puede beneficiar a estas pacientes con sndrome poliqustico ovrico y mejorar el tratamiento de la infertilidad si se administra junto a la gonadotropina corinica humana. En este sentido, Goni et al213 estudiaron el efecto de la OCT (50 g s.c., cada 12 h) o placebo durante un mes en 15 pacientes con sndrome poliqustico ovrico, tras la administracin de gonadotropina corinica humana durante 6 meses. Observaron una disminucin significativa del tamao ovrico de las pacientes tratadas y no hubo supresin de concentraciones de esteroides ovricos ni gonadotropinas; esta reduccin ovrica es atribuible a la supresin de las concentraciones de insulina sin afectar a la tolerancia a la glucosa.

Tratamiento del dolor

La SS es capaz de unirse a receptores morfnicos en el sistema nervioso central, comportndose como un agonistaantagonista215. Chrubasik et al216 han administrado SS por va intratecal, intraventricular y epidural para el alivio del dolor en pacientes sometidos a ciruga y en pacientes oncolgicos, obteniendo una potente accin analgsica, tanto en el dolor agudo como crnico de forma comparable a la morfina. La OCT puede tener un efecto analgsico por su capacidad de inhibir la secrecin de sustancia P217. La OCT atraviesa pobremente la barrera hematoenceflica218 y los resultados analgsicos obtenidos tras su administracin i.v. y s.c. no han sido eficaces219, lo que hace necesaria su administracin directa dentro del sistema nervioso central. Penn et al220 administraron OCT (2,5 g/h) intratecalmente, hasta un mximo de 20 g/h, a 6 pacientes oncolgicos durante 3 meses. La dosis de opiceos oral requerida para controlar su dolor disminuy en todos ellos, pero se desarroll tolerancia a la OCT. La tolerancia cruzada de la OCT con la morfina no est demostrada220, e incluso Reverberi et al221 afirman que la perfusin epidural de OCT tiene efectos sinrgicos con la administracin oral de morfina en pacientes con cncer de prstata metastatizado. Tambin la OCT se ha administrado para el tratamiento de pacientes con cncer cervicofacial por va intraventricular222 y en el tratamiento de la cefalea asociada a tumores hipofisarios223 con un excelente control del dolor. Todava permanece por determinar el papel de la OCT en otros tipos de dolor.

Psoriasis
Weber et al206 describieron la relacin entre concentraciones elevadas de GH y psoriasis, y en consecuencia se ha ensayado la SS y su anlogo como tratamiento de la misma. La ausencia de psoriasis en los pacientes con acromegalia ha hecho pensar que otras alteraciones hormonales pueden ser factores influyentes en la patogenia de la psoriasis, entre ellas la sustancia P y el factor de crecimiento epidermal207. Se han obtenido buenos resultados clnicos con la perfusin i.v. de SS, con remisin completa o parcial hasta en un 80% de los pacientes; tambin se ha observado una disminucin del dolor en pacientes con artropata psorisica208 y ha demostrado ser ms efectiva en pacientes con psoriasis eritrodrmica o con grandes placas de psoriasis209,210. La mejora clnica de las lesiones psorisicas tambin aparece con la administracin subcutnea de OCT aunque no se

Trasplantes de rganos
La OCT ha sido utilizada para prevenir o disminuir las complicaciones de los trasplantes de rganos224,225, especialmente en el trasplante de pncreas226,227. Entre las complicaciones ms frecuentes que acontecen tras la realizacin del trasplante pancretico se incluyen: dehiscencia de la anastomosis, pancreatitis, peritonitis, formacin de abscesos y fstulas228. La OCT puede limitar estas complicaciones al inhibir la secrecin pancretica exocrina229. As, se observa un descenso de la concentracin de amilasa en la secrecin fistulosa

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pancretica tras la administracin de OCT226, junto con una disminucin del dbito de la misma en pacientes trasplantados de pncreas230 o combinado de pncreas y rin228. Igualmente se ha empleado la OCT para tratar la pancreatitis desarrollada en estos pacientes trasplantados observndose una disminucin de la concentracin de la amilasa srica, urinaria y en el lquido peritoneal227. Las fstulas biliares observadas tras el trasplante heptico responden a la OCT con un descenso del 50% de su dbito, aunque siempre es requerida la correccin de su obstruccin224. La administracin de OCT ha conseguido el cierre parcial de un importante cortocircuito pulmonar en 2 pacientes cirrticos que requeran oxigenoterapia, permitiendo un mejor manejo de los mismos durante el trasplante heptico y no requirieron oxigenoterapia durante el postoperatorio231. Una limitacin del empleo de la OCT en este tipo de pacientes es su interaccin con la ciclosporina oral produciendo una disminucin del 50% de los niveles de ciclosporina en sangre227,232, se piensa que dicha interaccin se debe al disolvente aceitoso de la misma, dado que no se observa dicho fenmeno con el empleo de la ciclosporina intravenosa229.

indicada su administracin en las hemorragias debidas a lcera pptica. Con OCT se han obtenido excelentes resultados en diversos procesos diarreicos, y su eficacia est comprobada en la diarrea asociada al sndrome de inmunodeficiencia adquirida. La OCT es eficaz en el control del sndrome de dumping, pero se requieren ms estudios para valorar la seguridad del tratamiento prolongado con este frmaco. Despierta especial inters el empleo del anlogo de la SS como procedimiento diagnstico en tumores con un elevado nmero de receptores de SS mediante gammagrafa con 111 In-DTPA-OCT y queda abierto un amplio campo de investigacin sobre el papel de los diferentes anlogos de la SS en el tratamiento de los tumores que expresan dichos receptores.

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Otras aplicaciones
El control de la hipercalcemia observada en pacientes con feocromocitoma, hiperparatiroidismo y carcinoma de pulmn de clulas pequeas se ha conseguido con OCT233-235. Aunque este frmaco puede inhibir la secrecin de hormona paratiroidea, interferir la absorcin de calcio o promover su excrecin233, su mecanismo de accin es desconocido. Incluso la OCT tiene un efecto inhibidor sobre la sntesis y secrecin de la calcitonina y sobre el crecimiento de las clulas C236. La OCT tambin ha sido utilizada en otras entidades patolgicas como en la enfermedad de Mntrir237, hemorragia secundaria a angiodisplasia del intestino delgado238, polipeptidioma pancretico diseminado239, con resultados variables. Conclusin Numerosos trabajos apuntan que la OCT puede ser til como tratamiento de un mayor nmero de entidades patolgicas que las estrictamente aprobadas en nuestro pas, las cuales son los tumores neuroendocrinos y los tumores gastroenteropancreticos. La OCT puede constituir un complemento teraputico en la diabetes mellitus insulinodependiente para estabilizar el control metablico; tendra gran trascendencia si se confirmase su eficacia en el control de la microangiopata diabtica. En los nios con neisidioblastosis parece razonable el empleo de OCT antes de adoptar una decisin quirrgica. La administracin de OCT en pacientes afectados de pancreatitis (aguda o crnica) es controvertida, aunque puede disminuir tanto sus complicaciones como la incidencia del dolor. Queda por demostrar su utilidad en el tratamiento de fstulas enterocutneas, aunque los buenos resultados obtenidos por distintos investigadores animan a continuar el estudio de su eficacia. Estudios multicntricos demuestran la utilidad de la OCT en la profilaxis de fstulas tras reseccin pancretica. En cambio, no est indicada su administracin en la profilaxis de las complicaciones derivadas de la realizacin de la colangiopancreatografa retrgrada endoscpica. Cabe resaltar la utilizacin de la OCT en las hemorragias digestivas altas por rotura de varices esofgicas, no estando

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