Anti-epileptica Inleiding Imbalace between excitatory neurotransmission ( -> glutamaat) and inhibitory neurotransmission ( -> GABA) -> focus

of neuronal instability. Normaal -> Golvend patroon van elektrische activiteit tussen de verschillende delen v/h cerebrum Gegeneraliseerde epilepsie -> Abnormaal gesynchroniseerde activiteit tussen grootschalige neuronale netwerken. Bevatten voornamelijk de cortex en subcorticale structuren (o.a. thalamus) Bij mensen met epilepsie -> structurele veranderingen in neuronale netwerken in de hersenen. Normaal; Activatie glutamaatreceptoren -> depolarisatie -> Na+ en Ca2+ instroom Activatie van GABABreceptoren -> repolarisatie -> K+ uitstroom Activatie van GABAAreceptoren -> hyperpolarisatie -> Cl- instroom Membraan gebonden ATPase pompen zorgen ervoor dat het juiste restpotentiaal behouden blijft. Een defect in n van deze stromen dat resulteert in incomplete repolarisatie zal er voor zorgen dat het neuron dichter bij zijn treshold potentiaal voor vuren ligt -> hyperexcitable state. Partile (focale) aanvallen; Eenvoudige partile seizure Complexe partile seizure Secundaire gegeneraliseerde seizure Motorische, somatosensorische of psychische symptomen; bewusteloosheid hoort hier niet bij. Lobus temporalis, psychomotorisch, bewusteloosheid hoort hier bij. Heeft effect op het hele cerebrum met bewustzijnsverlies

Gegeneraliseerde aanval ( heeft effect op het hele cerebrum met bewustzijnsverlies) Clonisch, tonisch or tonisch-clonisch Eerst rigide ext. spasmen, ademhaling stopt, defaecatie, mictie en speekselafscheiding (tonische fase; ~1min) Geweldadige synchrone stoten/trekkingen (clonische fase; 2-4min) Seizures in een spier of in een groep spieren Abrupt verlies van besef wat er in de omgeving gebeurt, little motor disturbance (bij kinderen) Verlies van tonus/spierkracht

Myoclonisch Absence (afwezigheid) Atonisch Unclassified seizures

Carbamazepine & Oxcarbazepine W/ Kan niet voorgeschreven worden bij myoclonische epilepsie en absences. Werkingsmechanisme berust waarschijnlijk vooral op blockade van de Na+-kanalen wat repetitive neuronal firing remt. Remt de werking en release van glutamaat. Wordt ook gebruikt bij trigemial neuralgia. F/ Carbamazepine heeft een t1/2 van 1,5 dagen. Hoge plasmaconcentraties kunnen leiden tot unwanted neurological effects. B/ Oxarbazepine heeft minder ernstige bijw. dan carbamazepine. MD-klachten (vooral aan het begin van de behandeling) Huiduitslag. Stevens-Johnson syndroom (huis- en slijmvliesloslating). Test aziaten op HLAB1502 (verhoogd risico op SJS) CZS-toxiciteit Tijdelijke leukopenie Hyponatrimie -> confusion en controle over seizures Teratogeen Inductie van CYP3A4 -> drugsinteraction. Pas op met OAC, warfarin en ciclosporine.

Benzodiazepinen Voorbeeld; diazepam W/ Stimuleren de werking van GABA. Diazepam kan IV of rectaal worden toegediend. Worden ook voorgeschreven als anxolytica (tegen angst en spanning), kortdurende behandeling van slaapstoornissen, acute onthoudingsverschijnselen van alcoholgebruik, tetanus, anesthesie en bij (pre)eclampsie. B/ Meest frequent: slaperigheid overdag. Spierzwakte Duizeligheid Anterograde amnesie Maag-darmstoornissen Verminderde libido Huidreacties Ataxia Hypotensie Incontinentie Vooral bij kinderen en ouderen kunnen zich paradoxale reacties met acute opwinding, verwarring en verandering van de psychische toestand voordoen. Tolerantie en afhankelijkheid Na injectie: incidenteel urineretentie, droge mond, pijnlijkheid en tromboflebitis op de injectieplaats alsmede ademhalingsdepressie.

Lamatrogine W/ Is effectief bij partile en gegeneraliseerde seizures. Het veroorzaakt gebruiks-afhankelijke remming van de neuronale spannings-afhankelijke Na+-kanalen. Het werkt selectief (itt carbamazepine) op dendrieten van de piramidale neuronen die glutamaat en aspartaat synthetiseren verminderde glutamaat-release. Wordt teven toegepast bij neuropathische pijn. F/ Lange t1/2; 15-60h B/ Hypersensitiviteitssyndroom (koorts, rash, lymfadenopathie en leverdysfunctie) Huiduitslag (incl. Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse) MD-klachten CZS-effecten Beenmergdepressie

Valpronezuur W/ Heeft een wijd spectrum van anti-epileptische activiteit. Remt de initile seizure discharge en de verspreiding van seizure activiteit. Effectief voor alle vormen van epilepsie. Werkingsmechanismen is niet geheel bekend; combi van stimulatie van GABA, use-dependent Na+-kanaalblockade, remming van de werking van glutamaat en activatie van neuroprotective/neurotrophic intracellulaire protenen. Wordt ook gebruikt bij bipolaire stoornissen, migraine-profylaxe, behandeling van neuropathische pijn. F/ Wordt oraal toegediend. Plasmaconcentratie correleert slecht met therapeutisch effect. Lange halfwaardetijd. Kan ook IV gegeven worden voor snelle seizure-controle. B/ MD-klachten; Cave pancreatitis. Tijdelijk haarverlies Ataxie, tremor, verwardheid. Zeldzaam; encephalopathie en coma. Thrombocytopenie Zeldzaam; hepatotoxiciteit Teratogeen Remt cytochroom P450 interactie met andere anti-epileptica

Fenytone W/ Is effectief tegen alle vormen van epilepsie, behalve tegen absences. Werking berust o.a. op blockade van Na+ en Ca2+ kanalen en stimulatie van GABA. F/ Kan oraal of IV gegeven worden. Fenytone wordt gelimineerd door levermetabolisme, maar het enzym is gemakkelijk verzadigbaar eleminatie veranders van First-order (lineair) kinetiek naar zero-order (non-lineair) kinetiek snelle stijging van t1/2 . Gebruik plasmaconcentratie om klinisch effect te voorspellen (sterke correlatie tussen concentratie en effect). Fenytone is sterk gebonden aan plasma-eiwitten salicylaten kunnnen ook op deze bindingssite gaan zitten waardoor plasmaconcentratie actieve stof. Meet de ongebonden drugs-concentratie in het speeksel. B/ Dosisgerelateerd MD-klachten CZS-effecten Chronische bindweefsel effecten (dus liever niet geven aan jonge vrouwen of adolescenten) Rashes Vit. D deficintie Teratogeen Inductie van cytochroom P450 (metabolisme warfarin en ciclosporine)

Drugs-interactie tussen anti-epileptica Veel anti-epileptica hebben effect op lever-enzymen (voornamelijk cytochroom P450). Belangrijke interacties; 1) Carbamazepine; is een enzym-inducer. Kan de plasmaconcentraties verlagen van; - Lamatrogine - Valpronezuur - Oxcarbazepine 2) Fenobarbital en primidone; zijn enzym-inducers. Kunnen de plasmaconc. verlagen van; - Carbamazepine - Lamotrogine - Valpronezuur - Oxcarbazepine 3) Fenytone; is een enzym-inducer. Kan de plasmaconc. verlagen van; - Carbamazepine - Lamotrogine - Valpronezuur - Oxcarbazepine 4) Valpronezuur; Remt de levermetabolisme. Verhoogt de plasmaconc. van; - Lamotrogine - Carbamazepine

Daarnaast kan valpronezuur de bindingssite van fenytone innemen en remt het, het metabolisme van fenytone.

Opiode analgetica Voorbeeld; codene, tramadol, morfine Hebben een agonistische werking op opiode receptoren. W/ De hersenen produceren verschillende endogene opioid peptides (neurotransmitters). Deze grijpen aan op opiode receptoren -> zitten op het pre- en post-synaptisch membraan van neuronen in de pijn-pathway van het CZS en ook in het PZS. 3 typen opiod-receptoren; Mu () Analgetisch (supraspinaal; 1, spinale; 2) Respiratoir (2) Euforie Kappa () Analgetisch (spinaal en perifeer) Sedatie Miosis Dysforie

Miosis Psychische afhankelijkheid Sedatie Inhibitie van GI-modiliteit Non-neuronal -receptoren zijn betrokken bij ontstekingsrespons en worden gevonden op endotheelcellen, T-lymfos en macros

Delta () Analgetisch (spinaal) Respiratoire depressie Inhibitie GI-modiliteit

Er is een karakteristieke regionale distributie van opoide peptides en hun receptoren in het CZS (hoge conc. In limbische systeem en ruggenmerg). -endorfines binden vooral aan - en -receptoren Endomorfines binden vooral aan -receptoren Dynorfines binden vooral aan -receptoren Enkephalines binden vooral aan -receptoren

Alle opiode receptoren zijn gekoppeld aan inhibitory G-protene. Activatie van de receptoren leidt tot neurotransmitterrelease en postsynaptische impulse generatie. Full agonists; bijv. morfine en codeine. Werken vooral op -receptoren, maar hebben ook een werking op andere receptoren. Mixed agonist-antagonist Mixed partile agonist-antagonist

Tramadol is een -receptor agonist dat ook de neuronale noradrenaline en serotonine reuptake remt.

Naloxen is een opioid-receptor-antagonist (geven bij overdosis). Effecten en gebruik in de kliniek Effecten op het CZS Analgetisch; Morfine heeft de meest effectieve analgetische werking. Volle receptoragonisten zijn de meest effectieve opiode analgetica (geldt niet voor codde -> een weak agonist). Euforie; Vooral bij morfine Respiratoire depressie; sensitiviteit van het respiratoire centrum voor CO2 tgv morfine (bij analgetische dosis). Kan lethaal zijn. Kan ook klinisch een voordeel zijn. Tramadol leidt tot minder ademdepressie. Suppressie van het hoestcentrum; vooral codene. Braken; Sterke opioden (zoals morfine) worden vaak gecombineerd met anti-mimetica. Miosis Endocriene effecten; remming van de hypothalamische-hypofyse-bijnier-as -> cortisollevels in plasma. prolactine en LH (-> testosteren bij mannen en oestrogenen bij vrouwen.

Effecten op het PZS GI-tractus; rusttonus van de darmwand en sfincters tgv stimulatie v/d - en -receptoren. Gevolgen; galkolieken, anorexia, misselijkheid en braken. 80% heeft gebruikt laxeermiddelen bij langdurig gebruik. Tramadol heeft minder bijwerkingen op de GI-tractus. Cardiovasculair; Hypotensie kan ontstaan bij parenteraal gebruik van morfine.

Tolerantie en afhankelijkheid Oorzaak = veranderingen in de functie van opiodreceptoren bij continue opiod administratie. Tolerantie; Associatieve (aangeleerde) tolerantie bevat een groot psychisch aspect. Non-associatieve (adaptieve) tolerantie wordt veroorzaakt door down-regulatie of desensitivatie van de opiodreceptoren. Tolerantie voor analgesia, euforie, respiratoire depressie en misselijkheid treedt veel sneller op dan tolerantie voor obstipatie of miosis. Hoog gehalte van cross-tolerantie (tolerantie voor de ene opiod = vaak tolerantie voor de andere opiod). Opiod-genduceerde NMDA receptoractivatie kan ook abnormale pijnsensitiviteit veroorzaken (kan worden verward met tolerantie!). Geef hiervoor methadone.

Afhankelijkheid; Middel Codene Eerste 12h na stoppen; nerveusheid, zweten, gedilateerde pupillen, anorexia, weekhied, depressie, insomnia, GI- en spierkrampen, respiratoire rate, pilo-erectie en diarree. Geef methadon om afkickverschijnselen te bestrijden. Detoxificatie kan aangenamer worden gemaakt door toevoeging van 2-receptor agonisten. Analgetische potentie + Tolerantie en afhankelijkheid + Gebruik in de kliniek en comments
Wordt tevens gebruikt als antihoestmiddel en antidiarreemiddel. Leidt tot lichte respiratoire depressie. Wordt gebruikt in de verloskunde. Minder respiratoire insufficintie. WHO-geclassificeerde stap 2 agent. Tevens een mono-amine reuptake inhibitor.

Tramadol

Morfine

+++

+++

F/ Middel Codene Halfwaardetijd en kinetiek T1/2 = 3-4h [M+R] Wordt o.a afgebroken door CYP3A4 T1/2 = 5-6h [M+R] Comments Wordt oraal gegeven bij mide tot gemiddelde pijn of dmv intramusculaire injectie. Gedraagt zich als een opiod agonist (via -receptoren) en heeft ook een analgetische werking tgv serotoninerge en noradrenerge pathway. Toont een verschillend spectrum van activiteit bij IV-, oraal- of IMtoediening. Kan oraal gegeven worden, maar ook mbt subcutane-, intramusculaire- of IV-injectie

Tramadol

Morfine

T1/2 = 1-5h [M]

Medicatie voor parkinson-patinten Targets voor drugtherapie bij parkinson; Stimulatie van de dopaminerge activiteit Remming van de cholinerge activiteit

Voornamelijk een centraal tekort aan dopamine (en daarnaast aan serotonine, adrenaline en acetylcholine). Tussen de nuclei van de basale ganglia zitten vele complexe interne neuronale loopcircuits die gebruik maken van glutamaat, dopamine, Ach of GABA. Daarnaast zijn er ook externe neuronale loopcircuits die de basale ganglia verbinden met andere hersenstructuren (zoals bv de cortex). Twee klinische subtypes van parkinson; 1) Akinetische-rigide vorm 2) Tremor-dominante vorm Pathologie; verlies van neuronen in de substantia nigra pars compacta en depositie van intracytoplasmatische Lewy-lichaampjes (complexe structuren die functionele veranderingen produceren in de dopaminerge neuronen). degeneratie van de nigrostriatum-pathway. Er ontstaan pas symptomen als 50-60% van de dopaminerge neuronen ten onder is gegaan.

Denervatie van de substantia nigra

stimulatie van D1 en D2 receptoren in het corpus striatum

Overactieve GABAerge stimulatie in de thalamus

- Glutaminerge activatie van het corticale systeem - Hyperactiviteit van de glutaminerge pathway die de cortex met de basale ganglia verbindt - cholinerge transmissie in de basale ganglia wat leidt tot bewegingsstoornissen en tremor

Genduceerd parkinsonisme; - Beschadiging van de dopaminerge neuronen (frozen addicts) - Depletie van catecholamines ( (nor)adrenaline en dopamine); reserpine - Dopamine-receptor antagonisme: antipsychotica

Wordt geremd door benserazide en carbidopa Tyrosine hydroxylase Dopadecarboxylase

Tyrosine

(L)-dopa

Dopamine
MAO-D
3,4dihydroxyfenylaz ijnzuur

COMT
homovanillinezuur

Dopamine kan niet door de BHB. L-Dopa passeert de bloed-hersenbarrire wel en wordt omgezet in dopaminemaar ook in de periferie. Levodopa W/ Een dopaminerge drug. Dopamine-suppletie is niet mogelijk -> gaat niet door de BHB. F/ Geef levodopa in combinatie met een perifere dopa-decarboxylase-inhibitor ( = carbidopa of benserazide). Dit voorkomt dat onvoldoende levodopa de hersenen bereikt tgv teveel opname door darmwand, lever en nieren. Deze dopa-decarboxylase-inhibitor gaat niet door de BHB. Daarnaast voorkomt dopa-decarboxylase-inhibitor een hoop bijwerkingen. Ook blokkade van perifere dopamine-receptoren kan bijwerkingen van L-Dopa verminderen (domperidon = dopamineantagonist). B/ Onstaan voornamelijke tgv perifere dopamine-werking. Misselijkheid, braken (tgv stimulatie van de chemoreceptor triggerzone of de medullaire braakcentrum), arrytmin en posturale hypotensie en flushing tgv vasodilatatie. Tgv van werking op het CZS; dyskinetische onvrijwillige bewegingen (vooral van aangezicht), akathisia (rusteloosheid). Psychische stoornissen (hallucinaties, opwinding, verwardheid, nachtmerries). Rode verkleuring van lichaamsvloeistoffen Sedatie, plotseling in slaap vallen. Na 2-3 jaar oraal levodopagebruik krijgen steeds meer patinten last van motorische complicaties; na vijf jaar heeft ongeveer de helft motorische responsfluctuaties. Verder is na circa vijf jaar bij 60% van de patinten de werkingsduur van de levodopa verminderd. Bij 50% van hen zijn hierdoor de klachten weer even ernstig of zelfs ernstiger dan bij de start van de therapie. de therapeutische breedte van de dopaminerge stoffen neemt af in de loop van de jaren waardoor minimale veranderingen in de beschikbaarheid van levodopa al tot dramatische wijzigingen van de motoriek kunnen leiden motorische complicaties

Problemen bij progressie van de ziekte Motorische complicaties: Wearing off; Voorspelbare 'off'-fasen waarin de werkingsduur van het anti-parkinsoneffect geleidelijk afneemt. On-off; Onvoorspelbare fasen van optreden en uitblijven van resultaat. Hierdoor kan een patint in de 'off'-fase ('freezings') plotseling een minuten tot uren durende verstarring doormaken, die dan plotseling kan omslaan in een 'on'-fase, waarbij dan sprake kan zijn van hyperkinesie. Dyskinesien ongewilde bewegingen in de 'on-fase'. Dosisgerelateerd en treden bij het voortschrijden van de ziekte bij steeds lagere doseringen op. Na n tot drie jaar

behandeling krijgt circa 30% van de jongere en 15% van de oudere patinten last van deze dyskinesien zoals dystonie, choreatiforme bewegingen, myoklonien en grimassen. Treden bij vrijwel alle patinten met M. Parkinson op na jaren behandeling (meestal gebruiken patinten dan levodopa) Aanvankelijk gedeeltelijk te behandelen door toevoegen dopamine-agonisten of remmers van de afbraak van dopamine of uitspreiden levodopa over de dag waarborgen continue stimulatie dopaminereceptoren. Dopamine-agonisten W/ Dopamine-agonisten kunnen als monotherapie of in combinatie met levodopa gebruikt worden. B/ Als levodopa: misselijkheid, braken, anorexie, hallucinatie, psychosen, verwardheid Zeldzaam: retroperitoneale fibrose (bromocriptine, pergolide), hartklepafwijkingen (pergolide). Remming dopamine-afbraak Remming van de afbraak van dopamine in de hersenen kan de behandeling met levodopa soms verbeteren. Middelen die de afbraak remmen grijpen aan op MAO (MAO-A zit perifeer en MAO-B zit in het CZS) en op COMT.

Tremorklachten Centraal werkende anticholinergica kunnen effectief zijn bij het behandelen van de klachten van tremor. B/ M.n. centrale bijwerkingen (verwardheid, cognitief functioneren, psychose) Niet bij ouderen met verminderd cognitief functioneren!

Behandeling van m. Parkinson in de praktijk Doel: zo optimaal mogelijk functioneren patint Door: herstel dopaminerge prikkeling in hersenen Effectiviteit: levodopa > dopamine-agonisten > MAO-B-remmers > anticholinergica, amantadine Bijwerkingen: dopamine-agonisten > levodopa > MAO-B-remmers > anticholinergica, amantadine Effect dopaminerge therapie: op traagheid & rigiditeit > rusttremor > gestoorde houdingsreflexen Start met monotherapie: < 65 jaar, met hinderlijke tremor als belangrijkste symptoom (zonder klachten over geheugen en aandacht): - anticholinergicum < 40 jaar, hypokinetisch rigide beeld: - Amantadine of - dopamine-agonist of - MAO-B remmer > 40 jaar, hypokinetisch rigide beeld: - MAO-B remmer - dopamine-agonist of - levodopa > 40 jaar, hypokinetisch rigide beeld + comorbiditeit (autonome dysfunctie, slaapstoornissen, impulscontrolestoornis, cognitieve dysfunctie): - levodopa

Samenvattend

Middel
L-Dopa

Aangrijppunt
Dopaminereceptoren

Functie
Vervanging van de vermindering van dopaminerge neuronen Zorgt voor minder perifere bijwerkingen van de dopamine en zorgt dat er meer dopamine door de BHB gaat. ~ Blokkade van perifere dopamine-receptoren om bijwerkingen van L-Dopa verminderen Dopamine-agonisten kunnen als monotherapie of in combinatie met levodopa gebruikt worden. Remming van de afbraak van dopamine in de hersenen kan de behandeling met levodopa soms verbeteren. ~ Centraal werkende anticholinergica kunnen effectief zijn bij het behandelen van de klachten van tremor Remming ionenkanaal afname activiteit van cholinerge neuronen

Benserazide

Dopa-decarboxylase remmer

Carbidopa Domperidon

~ Dopamine-antagonist

bromocriptine pramipexol ropinirol pergolide

Dopamine-agonisten

Entacapone

Remt COMT

selegiline rasagiline biperideen dexetimide trihexyfenidyl Amantadine

Remt MAO Cholinerge antagonisten

NMDA-receptor antagonist

Medicatie die worden gebruikt in de anaesthesie Intraveneuze opioden Voorbeeld; fentanyl W/ Worden gegeven voorafgaand aan de intra-operatieve analgetica om de dosis anaestetica te kunnen verlagen. In hoge dosis stimuleren ze de n. vagus bradycardie (kan zinvol zijn om het activatie van het sympathische ZS te onderdrukken tijdens chirurgie). F/ Werkt na inspuiten binnen 1-2min. Injecties moeten herhaald worden toegediend om het effect te behouden. Na langdurig gebruik wordt de t1/2 langer (4h) houdt hier rekening mee! B/ Spierrigiditeit; Geef daarom tijdens de operatie spierrelaxantia. Myoclonus en rigiditeit kunnen persisteren na herstel (geef opiod-antagonist naloxone). Ademdepressie; beademen tijdens chirurgie

Lokaal anaestheticum Voorbeeld; Lidocane/epinefrine W/ Lokale anaesthesie zorgen voor een reversibele blockade van de zenuwgeleiding blokkeren van de spanningsafhankelijke Na+-kanalen die zorgen voor depolarisatie van de cel. Hebben een breed werkingsspectrum, maar grijpen vooral aan op zenuwen met een kleine diameter en zenuwen die niet gemyeliniseerd zijn (dus voornamelijk nociceptieve zenuwen en minder op druken motorische zenuwen). Werkingsduur is afhankelijk van bindingsaffiniteit en associatie met het Na+-kanaal. De effectiveit van de meeste lokale anaesthetica is afhankelijk van de frequentie van vuren door het neuron (usedependency); snel vurende neuronen = sneller onset van lokale anaesthetica. F/ De werkingsduur is afhankelijk van de mate van receptorbinding en minder van de systemische eliminatie. De werkingsduur kan worden verlengd door do-administratie van een vasoconstrictor (zoals epinefrine). T1/2 is kort. B/ Lokaal; - Site of administration; irritatie en inflammatie of zelfs weefselschade - Lokale ischemie wanneer gecombineerd met vasoconstrictors Systemisch; - Hoge plasmaconcentraties kunnen leiden tot cardiovasculaire collaps tgv systemische vasodilatie en een negatief inotroop effect. - CZS; licht in het hoofd, sedatie, bewustzijnsverlies. Ernstig; convulsie. Lidocane kan leiden tot seizures.

Behandeling van migraine Diagnostiche criteria voor migraine 2 van de volgende criteria; Unilaterale pijn Kloppende pijn Verergering bij bewegen Pijn van gemiddelde of ernstige intensiteit 1 van de volgende criteria; Misselijkheid en/of braken Licht- of geluidssensitiviteit

Behandeling van hoofdpijn Spanningshoofdpijn; Aanvalsbehandeling met kortdurend paracetamol (eerste keus) of NSAID. Migraine Aanvalsbehandeling Stap 1 Metoclopramide of domperidon oraal of rectaal Tegelijk 1000 mg paracetamol of 1200 mg carbasalaatcalcium. Of een combinatiepreparaat (900 mg acetylsalicylzuur/10 mg metoclopramide). Metoclopramide of domperidon en een NSAID bijvoorbeeld 600 mg ibuprofen of 50mg of 50-100 mg diclofenac. Een triptaan. Bij misselijkheid of braken of wanneer orale medicatie onvoldoende werkt een triptaan per neusspray, zetpil of injectie.

Stap 2

Stap 3

Preventieve behandeling bij 2 of meer aanvallen per maand: btablokker 100 mg metoprolol 1-2dd Of 80 mg propranolol 1-2dd Minimaal 6 maanden Eventueel additioneel aanvalsmedicatie.

Triptanen Voorbeeld; sumatriptan Specifieke drugs voor de acute migraine aanval

W/ Serotonine 5HT1B/1D receptor-agonist (en tevens activiteit op de 5HT1F receptor). Werkingsmechanisme; - Intracranile vasoconstrictie (5HT1B) - Remming van neurotransmissie in de trigemino-cervicale complex en remming van antidromische (impulsen die de verkeerde weg nemen langs de zenuwvezel) release van pro-inflammatoire en vaso-actieve mediatoren.

Bloedvaten dilateren bij migraine

Middelen die zorgen voor vasoconstrictie;

Triptanen

Hersenstam; TCC (trigeminocervicale complex) is rijk aan 5HT1B/1D receptoren. Stimulatie door triptanen remt neurotransmissie naar de thalamus en cortex

Thalamus en cortex; pijn en misselijkhei

F/ Effectieve plasmaconcentraties worden 30min na inname bereikt. Sumatriptan is ook verkrijgbaar als subcutane injectie en neusspray ( om het hoge first-pass metabolisme door MAO-A en cytochroom P450 te ontlopen). Eliminatie door MAO-A en cytochroom P450. B/ De meeste bijwerkingen ontstaan bij subcutaangebruik van sumatriptanen. Sensibele sensaties Duizeligheid of vertigo Angina pectoris bij mensen met coronairvaatleiden Irritatie op injectieplek

Dilatatie en inflammatie van de vaten in de dura

Serotonine overactiviteit Parasympathische overactiviteit Sympathische onderactiviteit

Autonome zenuwdisfunctie

Trigeminuspathway

Intense corticale depolarisatie

TCC in hersenstam.

Pij n
Thalamocortical pathway

Medicatie bij MS

De ziekte MS Auto-immuunactiviteit tegen myeline Axonen verval Risico MS te krijgen na optische neuritis: -na 10 jaar: 39% - na 20 jaar: 49% - na 30 jaar: 54% - na 40 jaar: 60% Medicatie Verminderen auto-immuunactiviteit: Onderdrukken/verkorten exacerbatie (schub) corticosteroden

Voorkomen progressie immunomodulatie immuunsuppressiva cytostatica

Natuurlijk beloop van de ziekte;

Daarom is het van belang dat onderzoek placebo-gecontroleerd is!

Corticosteroden W/ Activatie van genen voor immuunsuppressieve eiwitten (o.a. lipocortin-1). Remming van de expressie van genen voor inflammatoire eiwitten. Genregulatie: acetylering van histonen maakt DNA toegankelijk voor transcriptie. Hoge dosis corticosterod activeert genen van ontstekingsremmende eiwitten via glucocorticod response element. Lage dosis corticosterod inactiveert genen van ontstekingseiwitten door deacetylering van histonen. Corticosteroden hebben soms zowel gluco- als mineralocorticode eigenschappen; Glucocorticode werking 1 4 5 30 30 Mineralocorticode werking 1 0,8 0,5 0,000 0,000

Hydrocortison Prednisolon Methylprednisolon Dexamethason Betamethason

Corticosteroden verkorten exacerbaties MS. Voorkomen van progressie Immunomodulatie o interferon- (1a, 1b) o glatiramer o monoclonale antistoffen: natalizumab (anti-4-integrine) o Fingolimid Immuunsuppressiva Cytostatica

Interferon--1a of -1b W/ Reduceert de ontstekingsreactie in een acute aanval en kan het aantal excarcerbaties in frequentie verminderen. Het zijn transcriptiefactoren. Heeft invloed op APCs, T-lymfos en cytokinen. Indicatie; 'Relapsing remitting multiple sclerose' (RRMS); 2 exacerbaties in de voorafgaande 3 jaar, zonder aanwijzingen voor continue progressie tussen de exacerbaties in. Een enkele periode van demyelinisatie met een actief ontstekingsproces, dat ernstig genoeg is om behandeling met intraveneuze corticosteroden te rechtvaardigen, waarbij alternatieve diagnosen zijn uitgesloten en wanneer is vastgesteld dat een vergroot risico van de ontwikkeling van klinisch definitieve multiple sclerose bestaat (interfero- reduceert het risico op het krijgen van MS). Effecten bij chronische behandeling RRMS: Afname van aantal exacerbaties (ongeveer 30%). Afname van progressie invaliditeit. Afname aantal nieuwe lesies op MRI-scan. F/ Interferon--1a = identiek aan humaan IFN- Interferon--1b = recombinant Toedieningswijze; IFN -1a: eenmaal per week intramusculair of driemaal per week subcutaan IFN -1b: om de dag subcutaan

B/ Griep-achtige verschijnselen (koorts, malaise) Lokale huidreacties (vooral bij s.c. toediening) Depressieve gevoelens Leverfunctiestoornissen (4-7% mild/matig, 1-2% ernstig) Neutraliserende antilichamen (meer bij IFN-1b dan bij IFN-1a)

Glatiramer W/ Polymeren van 4 aminozuren, lijkend op myeline. Inductie van specifieke T-suppressor-cellen die mogelijk auto-immuunactiviteit onderdrukken. Dagelijkse subcutane toediening. Effecten; Vermindering aantal exacerbaties Vermindering progressie invaliditeit Vermindering nieuwe lesies op MRI

Monoclonale anti-lichamen Voorbeeld; Natalizumab: anti-4-integrine op lymfocyten Alemtuzumab: anti-CD52 op lymfocyten en monocyten

W/ Natalizumab vermindert migratie van T-lymfos naar hersenen. Alemtuzumab depletie T-lymfos. Effect: immuunsuppressie! B/ Immuunsuppressie: reactivatie latente virusinfecties of tuberculose Progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML) (natalizumab) Bij alemtuzumab: M. Graves (33%!) Fingolimid W/ Antagonist op sphingosine-1-fosfaat (S1P) receptor. Vermindering aantal geactiveerde lymfocyten in de circulatie. Functie lymfocyten niet beperkt.

Spasticiteit Spasticiteit = staat van blijvende spiertonus/tensie vaak icm een in peesreflexen. Verhoogde tonus kan ontstaan door continue spinale reflex activiteit die niet wordt geremd door de motor-cortex. Medicatie die voor spasticiteit wordt gebruikt is skeletspierrelaxantia grijpen aan op de spinale reflexen of op de Ca2+-kanalen in spiervezels. Neurotransmitters op spinaal niveau; Inhiberend glycine gamma aminoboterzuur (GABA) Exciterend aspartaat (NMDA) glutamaat Klinische kenmerken; Toegenomen weerstand tegen passief bewegen knipmesfenomeen Onwillekeurige spiercontracties Hyperreflexie

Leidend tot; Bewegingssynergie: massale respons op specifieke of aspecifieke prikkels Verlies van vermogen tot selectief bewegen houdings- en balansproblemen kwantificeren: (modified) Ashworth Scale objectiveren effect op lopen: Gangbeeldanalyse

Behandeling Prikkels opsporen en elimineren Fysiotherapie (op lengte houden spieren & pezen, mobiel houden van gewrichten) Medicamenteus ( baclofen, tizanidine, dantroleen, diazepam) Lokaal medicamenteus (fenol, BTX) Chirurgisch

Baclofen W/ GABA-analoog F/ Is met een intrathecale pomp toe te dienen.

Spasmolyica Stof Dantroleen Aangrijppunt De skeletspier Wat doet het Grijpt waarschijnlijk in op de afgifte van calcium uit het sarcoplasmatisch reticulum Na binding aan de presynaptische membraan blokkeert botuline A-toxine het vrijkomen van acetylcholine en verhindert zo de neuromusculaire prikkeloverdracht. Remt de polysynaptische signaaltransmissie, die zorgt voor de verhoogde skeletspiertonus. Remt op spinaal niveau de mono- en polysynaptische reflexoverdracht in de afferente terminale zenuwen, waarschijnlijk door stimulering van de GABA-B-receptoren, die het vrijkomen van glutaminezuur en asparaginezuur belemmert. Het heeft een anti-nociceptief effect. Stimuleert GABA-gemedieerde opening van Cl- kanalen

Botox Toxine

De skeletspier

Tizanidine

Spinaal niveau

Baclofen

Spinaal niveau

Diazepam

Spinaal niveau

Diazepam W/ Stimuleren remmende spinale pathways GABA-gemedieerde opening van Cl- -kanalen. B/ Sedatie