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2012;3:16-20
LA OPININ DE
BORJA G. COSO PIQUERAS
Servicio de Neumologa.
Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca.
Corticoides inhalados en la enfermedad pulmonar
obstructiva crnica
Introduccin
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(EPOC) se caracteriza por una obstruccin crni-
ca y progresiva al flujo areo que no es completa-
mente reversible con tratamiento broncodilatador y
que se asocia a un proceso inflamatorio de las peque-
as vas areas y del parnquima pulmonar en res-
puesta a la inhalacin de diversas sustancias nocivas,
especialmente humo del tabaco
1
.
Dado que, por una parte, la respuesta inflamato-
ria parece ser responsable de la lesin de las vas
respiratorias y del parnquima pulmonar que carac-
teriza la EPOC y, por otra, que los corticoides inha-
lados (CI) disminuyen la inflamacin bronquial en
el asma
2
, diversos estudios han tratado de evaluar el
papel de los CI en el tratamiento crnico de la
EPOC. Hay que sealar aqu que el papel de los cor-
ticoides sistmicos en el tratamiento de los episodios
de agudizacin de la EPOC est bien establecido
3,4
.
Respuesta a los corticoides
en la enfermedad pulmonar
obstructiva crnica
En la EPOC, a diferencia del asma, la utilizacin de
CI en monoterapia aporta pocos beneficios clnicos
y no puede prevenir el deterioro de la funcin res-
piratoria. En ese sentido, conocer los mecanismos
moleculares de actuacin de los glucocorticoides
(GC), as como las posibles causas de insensibilidad
a stos, tiene un gran inters cientfico y probable-
mente importantes implicaciones clnicas.
Los GC son poco efectivos en controlar la infla-
macin crnica que subyace en la etiopatogenia de
la EPOC. Varios estudios han demostrado que ni las
clulas ni las citocinas ni las proteasas implicadas en
su desarrollo son suprimidas por los GC
5
. El efec-
to demostrado del humo del tabaco sobre la dismi-
nucin de la actividad de las histonas desacetilasas
podra explicar, al menos en parte, la resistencia a los
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efectos antiinflamatorios de los GC en pacientes con
EPOC y asmticos fumadores.
Estudios clnicos con corticoides
inhalados en la enfermedad
pulmonar obstructiva crnica
El empleo de CI en la EPOC ha sido motivo de
debate desde sus inicios, existiendo dos corrientes
antagnicas sobre su utilizacin como frmaco
modulador de la inflamacin en la EPOC. A fi-
nales de la dcada de 1990, cuatro megaestudios
(ISOLDE, LungHealthStudy, EUROSCOP y Es-
tudio Pulmonar de la Ciudad de Copenhage) inves-
tigaron si el tratamiento con CI poda detener la pr-
dida progresiva de FEV
1
(volumen mximo espirado
en el primer segundo de una espiracin forzada) que
caracteriza a la EPOC
6-9
. Todos ellos englobaban un
nmero elevado de pacientes y tenan un mnimo
de 3 aos de duracin, pero existan algunas dife-
rencias en su metodologa, criterios de inclusin y
dosis de CI que se exponen en la tabla 1. A pesar de
estas diferencias, ninguno de ellos demostr que el
empleo crnico de CI redujera el ritmo de prdida
de funcin pulmonar en pacientes con EPOC, aun-
que en el estudio ISOLDE
6
, que fue el que inclu-
y pacientes ms graves y dosis ms altas de CI, se
hall una reduccin del 25% en el ndice de exacer-
baciones y una mejor calidad de vida relacionada
con la salud. El LungHealthStudy
9
tambin mostr
que el tratamiento con triamcinolona se asociaba
con una pequea reduccin en sntomas, nmero
de visitas mdicas no programadas de causa respira-
toria e hiperreactividad bronquial (HRB).
No obstante, existen algunos casos de pacientes
con EPOC que muestran mejora tras el tratamien-
TABLA 1. Caractersticas de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los corticoides inhalados en la
enfermedad pulmonar obstructiva crnica
Estudio Nm. de Dosis de CI FEV
1
Reversibilidad Cada de FEV
1
Diferencia p
pacientes; (g/da) y medio post-BD (ml/ao) (IC del 95%)
abandonos; mecanismo (% pred.) en mililitros
media de edad; post-BD (% sobre Activo Placebo
duracin del basal)
estudio (aos)
Burgue 751; Fluticasona 50 130 50 59 9 0,16
et al.
6
48%; 1000 g (10%) (20 a 3)
64; 3 MDI + cmara
Pauwels 1277; Budesnida 80 92 57 69 12 0,39
et al.
8
29%; 800 g (3,6%) (Sin IC
52; 3 turbohaler del 95%)
Vestbo 290; Budesnida 86 182 46 49 3 0,7
et al.
7
30%; 1200 g 0,5 (7,7%) (19 a 13)
59; 3 al ao, 800 g
2 aos
turbohaler
Lung- 1116; Triamcinolona 68 120 44 47 3 0,5
Health- 6%; a 1200 g (6,65%) (11 a 5)
Study
9
56; 3,3 MDI
CI: corticoides inhalados; IC: intervalo de confianza; MDI: metereddoseinhaler; post-BD: posbroncodilatador.
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to con CI, y que presentan un proceso inflamatorio
caracterizado por mayor presencia de eosinfilos y
xido ntrico exhalado (FENO) elevado, similar al
encontrado en pacientes asmticos. Estos pacientes
no estn generalmente representados en las guas de
tratamiento, ya que la mayora de ensayos clnicos
realizados con CI solos o en combinacin con bron-
codilatadores de efecto prolongado excluyeron de
manera sistemtica a pacientes con diagnstico
de asma, atopia, individuos con aumento del 12%
o ms de 200 ml del FEV
1
posbroncodilatadores,
y por supuesto no realizaron test de broncoprovoca-
cin.
Combinacin de glucocorticoide
y agonista de accin prolongada
inhalados
Varios estudios importantes han demostrado que la
combinacin de agonistas de accin prolongada
(LABA) y CI tiene utilidad en el tratamiento crni-
co de la EPOC
10,11
. As, el estudio TRISTAN
10
obje-
tiv una mejora significativa del grado de obstruc-
cin al flujo areo tras un ao de tratamiento
combinado frente a LABA (salmeterol) o CI (fluti-
casona) en solitario, as como una reduccin en los
sntomas diarios con mejora del estado de salud.
Los pacientes con obstruccin grave (FEV
1
< 50%)
experimentaron una reduccin del ndice de exacer-
baciones del 30%. Las razones de la mayor efectivi-
dad del tratamiento combinado son todava especu-
lativas, pero se han propuesto que la sobrerregulacin
de receptores producida por los CI y la potencia-
cin del efecto antiinflamatorio de los GC produci-
da por LABA pueda explicar los efectos observados
10
.
El estudio TORCH (TOwards a Revolution in
COPD Health), el mayor estudio que se ha hecho
sobre la EPOC, incluy a 6000 pacientes proceden-
tes de 444 centros de un total de 42 pases de todo
el mundo, incluidas las Amricas, Europa, Oceana,
Asia y frica
12
. La variable principal de valoracin
en el estudio TORCH fue el efecto de la combina-
cin SFC (salmeterol/fluticasona) 50/500 g fren-
te a placebo sobre la mortalidad por todas las causas
durante 3 aos en pacientes con EPOC entre mode-
rada y grave. Los resultados del estudio TORCH han
sido motivo de debate cientfico por su gran trascen-
dencia clnica y comercial. No hubo diferencias esta-
dsticamente significativas (el valor de p fue 0,052)
entre la combinacin SFC y placebo, pero se ha con-
siderado que esta diferencia es clnicamente signi-
ficativa, ya que hubo una diferencia del 17% en la
disminucin del riesgo relativo; la reduccin abso-
luta fue del 2,6%. Sin embargo, sus efectos sobre la
funcin pulmonar, con una reduccin de 16 ml/ao
en el descenso anual del FEV
1
respecto al placebo
(39 ml/ao), la mejora de los sntomas y de la cali-
dad de vida relacionada con la salud, y la reduccin
del 25% en la frecuencia global de exacerbaciones y
un 17% en el nmero de hospitalizaciones han posi-
cionado a la terapia combinada como tratamiento
de primera eleccin en los pacientes graves y con
riesgo de exacerbaciones, con independencia de los
sntomas (GOLD C y/o D).
Predictores de respuesta
a los corticoides en la enfermedad
pulmonar obstructiva crnica
La presencia de pacientes con EPOC y asma con res-
puestas diferentes a los CI refleja probablemente la
existencia de una variedad de fenotipos de enferme-
dad de las vas respiratorias que se caracterizan por
procesos patognicos, expresin clnica y respuesta
teraputica diferenciados
13
. En este contexto se han
explorado algunos biomarcadores potencialmente
capaces de predecir la respuesta al tratamiento con
CI. Una serie de estudios demuestran que la mayo-
ra de los pacientes que responden a los corticoides
presentan inflamacin eosinoflica de las vas respi-
ratorias. Ampliamente demostrado en el asma, tam-
bin en la EPOC la eosinofilia en el esputo induci-
do est asociada a la respuesta a corticoides sistmicos
e inhalados a corto plazo
14,15
. En el estudio de Leigh
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et al.
16
, que incluy 40 sujetos con EPOC entre
moderada y grave, hubo un 38% de pacientes con
esputo eosinoflico (definido con eosinfilos 3%).
En este grupo, el tratamiento con budesnida a dosis
altas normaliz el porcentaje de eosinfilos, dismi-
nuy la disnea y produjo un incremento pequeo
pero estadsticamente significativo del FEV
1
com-
parado con placebo. Los pacientes sin eosinofilia no
mostraron beneficios.
El FENO, que se correlaciona con la inflamacin
eosinoflica de la va respiratoria, no ha demostrado
ser un biomarcador eficiente en predecir la respues-
ta favorable en EPOC
17
, aunque los pacientes con
EPOC y niveles elevados de FENO bronquial pre-
sentaron disminucin de sntomas y mejora de fun-
cin pulmonar tras 4 semanas de tratamiento con
fluticasona inhalada
18
.
Tratamiento de la EPOC hiperreactiva
La HRB es otro componente posible de la enferme-
dad de las vas respiratorias. El estudio de mayor
envergadura que evalu la reactividad bronquial a la
metacolina como un objetivo secundario del trata-
miento fue llevado a cabo por el LungHealthStudy-
Group
9
con triamcinolona inhalada. El grupo tra-
tado no evidenci cambios en la tasa de cada de la
funcin pulmonar, aunque s disminuy la HRB,
los sntomas y la utilizacin de servicios mdicos.
De todas maneras, otros estudios con menor nme-
ro de pacientes no mostraron cambios en la reacti-
vidad bronquial usando otros CI. Un estudio recien-
te que evalu la efectividad de la combinacin
budesnida-formoterol ms tiotropio o placebo y
que no excluy a pacientes hiperreactivos demostr
importantes efectos sobre la funcin pulmonar, sn-
tomas y sobre todo, exacerbaciones, lo cual puede
indicar un camino a seguir a la hora de seleccionar
pacientes para este tipo de ensayos
19
.
Efectos adversos
Los CI en los pacientes con EPOC no estn exen-
tos de efectos secundarios. Los ms frecuentes son
leves, como la disfona, la fragilidad vascular y la can-
didiasis. Otros efectos son ms cuestionados, debi-
do a la comorbilidad y multitratamientos de estos
enfermos, como las cataratas, la disminucin de la
densidad sea o la supresin del eje hipotlamo-hipo-
fisario.
Neumona
Los resultados del estudio TORCH son inequvo-
cos en demostrar un aumento en la incidencia de
neumona en los pacientes tratados con CI
12
con
una tasa de neumona del 19% a lo largo de 3 aos
de seguimiento, sin que hubiera un aumento de mor-
talidad. En un metaanlisis
20
se confirma que los CI
se asociaron a mayor riesgo de neumona respecto a
los controles, pero no a un aumento de la mortali-
dad.
Conclusiones
Los CI en combinacin con LABA son eficaces en
la prevencin de exacerbaciones y mejora en la cali-
dad de vida y funcin pulmonar, lo que justifica su
utilizacin en los pacientes con EPOC ms graves y
con frecuentes exacerbaciones. No obstante, debe-
ra optimizarse el perfil de paciente candidato a bene-
ficiarse ms de este tratamiento, buscando un perfil
de pacientes con ms hiperreactividad o mayor infla-
macin eosinoflica, para evitar efectos adversos y
mejorar la eficiencia.
Bibliografa
1. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA,
Calverley P, et al. Global strategy for the diagnosis,
management, and prevention of chronic obstructive
pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J
Respir Crit Care Med. 2007;176(6):532-55.
PubEPOC. 2012;3:16-20 19
Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el mbito acadmico o docente segn lo previsto por la Ley de Propiedad ntelectual.

PUBEPOC - CORTICOIDES INHALADOS EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA

20 PubEPOC. 2012;3:16-20
2. Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl
J Med. 1995;332(13):868-75.
3. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, Collins
D, Gross NJ, Light RW, et al. Effect of systemic gluco-
corticoids on exacerbations of chronic obstructive pul-
monary disease. Department of Veterans Affairs
Cooperative Study Group. N Engl J Med. 1999;340
(25):1941-7.
4. Davies L, Angus RM, Calverley PM. Oral corticoste-
roids in patients admitted to hospital with exacerba-
tions of chronic obstructive pulmonary disease: a pros-
pective randomised controlled trial. Lancet 1999;354
(9177):456-60.
5. Barnes PJ, Ito K, Adcock IM. Corticosteroid resistance
in chronic obstructive pulmonary disease: inactivation
of histone deacetylase. Lancet. 2004;363(9410):731-3.
6. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S,
Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind,
placebo controlled study of fluticasone propionate in
patients with moderate to severe chronic obstructive
pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ. 2000;320
(7245):1297-303.
7. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum
K. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and
moderate chronic obstructive pulmonary disease: a ran-
domised controlled trial. Lancet. 1999;353(9167):1819-
23.
8. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP,
Postma DS, Pride NB, et al. Long-term treatment with
inhaled budesonide in persons with mild chronic obs-
tructive pulmonary disease who continue smoking.
European Respiratory Society Study on Chronic
Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 1999;
340(25):1948-53.
9. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled
triamcinolone on the decline in pulmonary function in
chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med.
2000;343(26):1902-9.
10. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N,
Gulsvik A, et al. Combined salmeterol and fluticasone
in the treatment of chronic obstructive pulmonary dise-
ase: a randomised controlled trial. Lancet. 2003;361
(9356):449-56.
11. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, Menga G, Sansores
R, Nahabedian S, et al. Efficacy and safety of budesoni-
de/formoterol in the management of chronic obstructi-
ve pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;21(1):74-81.
12. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT,
Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone
propionate and survival in chronic obstructive pulmo-
nary disease. N Engl J Med. 2007;356(8):775-89.
13. Weatherall M, Travers J, Shirtcliffe PM, Marsh SE,
Williams MV, Nowitz MR, et al. Distinct clinical phe-
notypes of airways disease defined by cluster analysis.
Eur Respir J. 2009;34(4):812-8.
14. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, Parker D,
Morgan MD, Wardlaw AJ, et al. Sputum eosinophilia
and short-term response to prednisolone in chronic
obstructive pulmonary disease: a randomised controlled
trial. Lancet. 2000;356(9240):1480-5.
15. Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Birring S,
Green R, Siva R, et al. Sputum eosinophilia and the
short term response to inhaled mometasone in chronic
obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60(3):
193-8.
16. Leigh R, Pizzichini MM, Morris MM, Maltais F,
Hargreave FE, Pizzichini E. Stable COPD: predicting
benefit from high-dose inhaled corticosteroid treat-
ment. Eur Respir J. 2006;27(5):964-71.
17. Dummer JF, Epton MJ, Cowan JO, Cook JM,
Condliffe R, Landhuis CE, et al. Predicting corticoste-
roid response in chronic obstructive pulmonary disease
using exhaled nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med.
2009;180(9):846-52.
18. Lehtimaki L, Kankaanranta H, Saarelainen S, Annila I,
Aine T, Nieminen R, et al. Bronchial nitric oxide is rela-
ted to symptom relief during fluticasone treatment in
COPD. Eur Respir J. 2010;35(1):72-8.
19. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, Eriksson G,
Peterson S, Polanowski T, et al. Efficacy and tolerability
of budesonide/formoterol added to tiotropium in
patients with chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(8):741-50.
20. Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled
corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic
obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Arch
Intern Med. 2009;169(3):219-29.
Editorial Glosa, S.L. Autorizado el uso en el mbito acadmico o docente segn lo previsto por la Ley de Propiedad ntelectual.