PROCESSO IRRADIADO POR MICRO-ONDAS PARA PRODUO DE CIDO ACETILSALICLICO (2 FASE) Karla Rene Mello Vidal1; Luiz Alberto

Jermolovicius2; Jos Thomaz Senise2.

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Aluna de Iniciao Cientifica da Escola de Engenharia Mau (EEM/CEUN-IMT); 2 Professor da Escola de Engenharia Mau (EEM/CEUN-IMT).

Resumo. No presente trabalho realizaram-se ensaios exploratrios com o objetivo de estabelecer uma regio de parmetros operacionais que permitam a sntese de cido acetilsaliclico, por acilao do cido saliclico, com aquecimento por micro-ondas. Com as curvas de aquecimento levantadas, foi possvel estabelecer uma primeira condio de operao, na qual o desempenho da acilao foi equivalente ao do processo convencional. Verificou-se que a substituio do catalisador tradicional, nas condies dos testes, por outro de pKa semelhante e associado com irradiao por micro-ondas no apresenta vantagem aparente. Introduo No sculo V a.C, Hipcrates, pai da medicina, escreveu sobre um p acido obtido da casca do salgueiro que aliviava dores e diminuia a febre. Esse remdio foi muito citado em textos do Oriente Mdio, Sumria, Egito e Assiria. Em 1828 os farmacuticos franceses Henri Leroux e Raffaele Piria conseguiram isolar esse pricipio ativo da casca, a salicilina ou cido salicilico. Sua sntese foi atribuida a Felix Hofmann e Arthur Eichengrun em 1897. Hofmann trabalhava na empresa alem Bayer, e isso fez com que a Aspirina fosse o primeiro frmaco a ser sintetizado e vendido em forma de tabletes. Hoje em dia um dos remdios mais produzidos no mundo, devido a sua grande versatilidade de aplicao terapeutica. O nome Aspirina vem de A acetil e a segunda silaba SPIR faz uma aluso a Spiraea ulmaria nome cientfico da planta de onde pode ser obtido o cido salicilico e por fim IN um sulfixo comumente utilizado naquela poca. Desde sua descoberta a Aspirina produzida por meio da acilao do cido saliclico com o anidrido actico como descrito na Figura 1.

Figura 1 Acilao do cido saliclico com anidrido actico. Em pleno sculo XXI, continua-se produzindo Aspirina do mesmo modo que em suas primeiras patentes, que por sua vez so a repetio do procedimento de sua descoberta. Hoje em dia h dezoito patentes sobre o processo de fabricao do cido acetilsalicilico e em todos elas a formulao a mesma, utiliza-se aquecimento eltrico e tradicionalmente o mesmo catalisador, cido sulfrico. Atualmente h muitas publicaes demonstrando que as reaes realizadas por microondas processam-se de forma mais rpida (Senise e Jermolovicius, 2004). As principais vantagens da utilizao de energia de micro-ondas sobre o aquecimento convencional so que as substncias em uma reao podem absorver energia sem a necessidade de gradientes trmicos com relao a uma fonte quente, pois o aquecimento pelas micro-ondas volumtrico. Isto , o calor gerado no volume em que as micro-ondas penetraram.

O aquecimento em micro-ondas, segundo as publicaes do estado da arte, pode resultar em maiores rendimentos, maiores seletividades e menor decomposio trmica do que no processamneto convencional (Sanseverino, 2002). Isto pode ser atribudo a um aquecimento mais rpido e homogneo, como tambm ao efeito no trmico de desemparelhamento de spins de tomos das molculas reagentes. Em vista destes fatos resolveu-se comparar o processo convencional de produo do cido acetilsalicilico com o processo de produo irradiado por micro-ondas. Em trabalhos anteriores foi identificada uma sinergia entre micro-ondas e catalisadores cidos (Senise, Jermolovicius, Schneiderman e Castro, 2003). Por este motivo, tambm foi verificado se a substituio do catalisador convencional, cido sulfrico, por outro menos forte, o cido tolueno sulfnico, associada com a irradiao por micro-ondas consegue igualar o desempenho do catalisador convencional. A vantagem buscada nesta substituio de obter um produto de melhor cor que o produzido com cido sulfrico. Materiais e Mtodos Processo convencional para produo de cido acetilsaliclico Um balo de 250 mL foi carregado com 10 g de cido saliclico, 15 mL de anidrido actico e 0,4 g de cido tolueno sulfnico. A temperatura foi mantida entre 50 C e 60 C, sob agitao constante (Jermolovicius e Castro, 1998). Foi utilizado um banho de gua com aquecimento eltrico, onde a temperatura foi mantida por meio de um termostato. Utilizou-se um condensador de refluxo total para evitar a perda de volteis. Processo com micro-ondas para produo de cido acetilsaliclico O equipamento utilizado para a sntese sob campo de micro-ondas foi constitudo por um balo em Pyrex de 250 mL ao qual se conectou um condensador de refluxo total. Este balo foi encerrado em uma cavidade mono modal, conectada a um gerador de micro-ondas de 2,45 GHz com potncia regulvel at 3 kW. Entre a cavidade e o gerador foram intercalados um circulador de micro-ondas com sua respectiva carga de dissipao, para proteo do gerador contra reflexo de energia, e um acoplador direcional para conexo de medidor de potncia de micro-ondas para medir o valor da potncia irradiada e refletida durante o processamento. A cavidade est conectada a um curto mvel que permite localizar o mximo do campo eltrico na regio do balo.

Figura 2 Reator com irradiao por micro-ondas de 2,45 GHz. Nesta sntese o balo Pyrex de 250 ml foi carregado com a mesma quantidade de reagentes descrita na maneira convencional. A temperatura do processo foi controlada por um termmetro acoplado ao reator micro-ondas e mantida entre 50 C e 60 C, por variao da potncia de micro-ondas irradiada. Determinao da regio de operao com micro-ondas Seguindo o procedimento acima descrito, aplicaram-se sucessivos valores de potncia de micro-ondas e monitorou-se a elevao da temperatura do meio reagente. Este valor foi comparado com a faixa de 50 a 60 oC usualmente adotada para temperatura de processo desta acilao. A correo do valor da potncia era feito no teste seguinte, visando reduzir o tempo de aquecimento da carga pelo aumento da potncia e, simultaneamente, reduzir a temperatura mxima pela reduo da potncia aplicada. Assim, por tentativa e erro, estabeleceu-se a potncia necessria para processar a reao entre 50 e 60 oC. Dosagem de cido acetilsaliclico e cido saliclico Aps a sntese, em ambos os mtodos, feita a dosagem de cido saliclico e acido acetilsaliclico presente na amostra resultante. A dosagem de cido acetilsaliclico feita segundo procedimento desenvolvido no prprio laboratrio (Ruiz, 2009) no qual o produto de sntese dissolvido em lcool etlico absoluto, avolumando-se a 100 mL em um balo volumtrico. A 5 ml desta soluo, adiciona-se em um Erlenmeyer, algumas gotas de fenolftalena alcolica a 1 % e feita uma primeira titulao com hidrxido de sdio 0,1N at que a soluo fique levemente rsea. Aps anotar o volume de KOH consumido, adiciona-se mais 5 ml para excesso e leva-se o Erlenmeyer a uma chapa de aquecimento at sua ebulio. Resfria-se at a temperatura ambiente e titula-se, o liquido resultante, com cido clordrico 0,1N at a soluo voltar a ser incolor. Anota-se o volume de cido clordrico utilizado. E, com a equao 1 e 2 conseguimos obter a massa de cido saliclico e acido acetilsaliclico presente na amostra.

Onde: : massa de cido acetilsaliclico presente na amostra (g); : massa de cido salicilico presente na amostra (g); : volume de KOH gasto na titulao (L); : normalidade do KOH (0,1N); : volume de HCl gasto na titulao (L); : normalidade do HCl (0,1N). Dosagem de anidrido actico Trata-se de determinar a quantidade de anidrido puro presente no frasco a ser utilizado para a anlise. Pesa-se de 1 a 3 g de anidrido actico e completa com 50 ml de reagente de Morfolina. Este reagente feito diluindo-se 22 ml de Morfolina destilada em 500 ml de metanol. Essa soluo resultante titulada com uma mistura de cido clordrico e metanol. Esta mistura feita diluindo-se 21 ml de cido clordrico concentrado com 500 ml de metanol. O indicador desta titulao constitudo de uma mistura de 1,0g de amarelo de metil com 0,1 g de azul de metileno em 125 ml de metanol (Vogel, 1958). Clculo do rendimento O clculo do rendimento feito a partir das massas molares e da quantidade utilizada dos reagentes, como descrito na equao 3:

Onde: MMAAS: massa molar do cido acetilsaliclico (180 g.mol-1); GAAS: massa de cido acetilsaliclico pesada (10 g); MMAS: massa molar do cido saliclico (138,12 g.mol-1).

Onde: MT: massa de acido acetilsaliclico total (g); Resultados e Discusso

: massa da amostra produzida (g).

Foi desenvolvido o procedimento para realizar o processo com micro-ondas. A dificuldade inicial foi conseguir manter a temperatura na faixa prevista para esta anlise, pois a micro-ondas tem a tendncia de elevar a temperatura demais. Aps testes realizados descobriu-se que a potncia de 15 W era a ideal para este processo. Com a potncia em mos foi desenhado o perfil de aquecimento do reator irradiado por micro-ondas, como mostra a figura 3. Nota-se que a carga demora da ordem de oito minutos para atingir a temperatura de processamento. No aquecimento convencional, este tempo foi da mesma ordem de grandeza. Os resultados de rendimento obtidos comparando o aquecimento com e sem microondas so apresentados na tabela I e tabela II. Nota-se que em ambos os processos o rendimento foi equivalente. E que, para o caso do catalisador convencional, cido sulfrico, o rendimento do processo maior.

Figura 3 Evoluo da temperatura e da potncia de micro-ondas Tabela 1 Rendimento em AAS em funo do tipo de aquecimento. Rendimento (%) cido Sulfrico Aquecimento Convencional 52,9 53,4 52,8 Micro-ondas 54,7 49,1 54,7

Tabela 2 Rendimento em AAS em funo do tipo de aquecimento. Rendimento (%) cido p-Tolueno Sulfnico Aquecimento Convencional Micro-ondas 26,6 25,5 25,3 26,3 27,2 20,8 Concluses Os resultados mostram que h um tempo de aquecimento da carga muito prolongado, com relao ao tempo total de processamento. Isto no era algo previsvel, e impacta negativamente o processo em desenvolvimento, pois grande parte do tempo de processamento ocorre em condies diferentes das preconizadas para a acilao do cido saliclico com anidrido actico. Note-se que no processo convencional este retardo ocorre da mesma forma. Este perodo abaixo da temperatura de operao tende a diminuir o rendimento do processo. Isto indica a necessidade de estudar futuras estratgias para reduo deste transiente de temperatura. Ao contrrio do que o estado da arte apresenta, os rendimentos dos processos com e sem micro-ondas foram equivalentes. O que indica que, nas presentes condies de operao,

no se evidenciou uma melhoria pela aplicao das micro-ondas. Tambm, indica que a operao ocorreu em condies abaixo do limiar de energia para manifestao de efeito no trmico de micro-ondas, como observado em trabalhos anteriores (Jermolovicius, Schneiderman e Senise, 2006). Este fato traz a necessidade de expandir este estudo com o fim de identificar em quais condies de operao, especificamente a potncia de micro-ondas, em que se pode aumentar o rendimento do processo com o auxlio de micro-ondas. Em suma, com este trabalho preliminar confirmamos que a produo de acido acetilsaliclico permite a troca do aquecimento convencional por um processo irradiado por micro-ondas, sem apresentar ganho na produtividade do processo quando em condies equivalentes de aquecimento. Referncias Bibliogrficas ABOUT.COM. Aspirin. Disponvel em http://inventor.about.com/library/in ventors/blaspirin.htm. Aspirina. Disponvel em <http://www.aspirina.com.br> Acessado em agosto 2012. COUNCIL OF SCIENTIFIC AND INDUSTRIAL RESEARCH. Green Catalytic Process for the Synthesis of Acetylsalicylic Acid. US 0082592, 2009. Sanseverino, A. M., Microondas em sntese orgnica. 2002. pg 662. Disponvel em < http://www.scielo.br/pdf/%0D/qn/v25n4/10542.pdf>. Acesso em agosto 2012. EUROPEAN PATENT OFFICE. Disponvel em http://worldwide.espacenet. com/ . Acesso em: 04 agosto. 2012. Senise, J.T.; Jermolovicius, L.A. (2004) Microwave Chemistry A Fertile Field for Scientific Research and Industrial Applications. J. Microwave and Optoelectronics, 3, 97-112. Vogel,A.I. (1958) Elementary Practical Organic Chemistry. Part III: Quantitative Organic Analysis. London: Longmans Green. Ruiz, A. F. A. Mtodo de Dosagem Simultnea de cido Acetilsaliclico e cido Saliclico. Relatrio de Estgio. So Caetano do Sul, Escola de Engenharia Mau, 2009. Jermolovicius, L.A.; Schneiderman, B,; Senise, J.T. (2006) Alteration of Esterification Kinetics Under Microwaves Irradiation. in: Advances in Microwave & Radio Frequency Processing. Willert-Porada, M. (ed) Springer. Jermolovicius, L.A.; Castro, E.R. (1998) Material de Suporte das Aulas de Laboratrio de Qumica Orgnica I e II. So Caetano do Sul, Escola de Engenharia Mau. Jermolovicius, L. A., Schneiderman, B., Senise, J. T., Castro, E. R. (2003) Microwave Synergic Effect on Maleic Anhydride Catalytic Esterification with 2-Ethylhexanol-1. Anais do 2003 International Microwave And Optoelectronics Conference IMOC, Foz do Iguau PR, Brasil.