Rev. Arg.

Anest (2002), 60, 6: 387-390

Influencia del estrs sobre la distribucin de los leucocitos

Simposio sobre anestesia y estrs

Influencia del estrs anestsico-quirrgico sobre la distribucin y funcin de los leucocitos

RESUMEN: El nmero y la proporcin de leucocitos en la sangre proveen una importante representacin del estado de activacin del sistema inmune y del patrn de distribucin de las clulas inmunes en el cuerpo. Durante el estrs el aumento de los glucocorticoides en plasma se acompaa de un incremento en el nmero de neutrfilos en la sangre y un descenso significativo del nmero absoluto y relativo de linfocitos, afectando ms a los linfocitos T que a los B y ms a los LT CD4 que a los LT CD8. Estos cambios son inducidos por las modificaciones hormonales que se producen durante el estrs, tales como catecolaminas y principalmente glucocorticoides. Las drogas y procedimientos anestsicos no slo ejercen un efecto directo sobre los componentes del sistema inmune sino tambin un efecto indirecto a travs de los cambios inducidos en el sistema neuroendocrino, fundamentalmente sobre el sistema nervioso simptico y sobre el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal. Con anestesia peridural las modificaciones en el nmero de granulocitos son menos evidentes. En contraste, los anestsicos inhalatorios pueden afectar las funciones de quimiotaxis, fagocitosis y capacidad de destruccin de los neutrfilos. Los opiceos deprimen la actividad de las NK. Aunque faltan investigaciones para poder determinar la conveniencia del uso de determinadas droga anestsicas durante la ciruga de pacientes crticos, podemos afirmar que, independientemente de la droga utilizada, dichos pacientes se beneficiarn con tcnicas anestsicas que impidan la activacin exagerada del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal y del sistema nervioso simptico. Influence of anesthetic-surgical stress on the distribution and function of leukocytes SUMMARY: The quantity and proportion of leukocytes in blood provide an important representation of the state of activation of the immune system and the pattern of distribution of immune cells in the body. During stress, the increase of glucocorticoids in plasma goes together with an increase in the amount of neutrophil cells in blood and a significant decrease in the absolute and relative quantity of lymphocytes, affecting T-lymphocytes more than the B-lymphocytes and the LT CD4 more than the LT CD8. These changes are a result of the hormonal modifications brought about during stress, such as the liberation of catecholamines and mainly of glucocorticoids. Anesthetic drugs and procedures not only have a direct effect on the components of the immune system, but also an indirect effect due to the changes induced in the neuroendocrine system, fundamentally on the sympathetic nervous system and on the hypothalamushypophysis-adrenal axis. Changes in the amount of granulocytes are less evident

Dr. *Enzo D. Graziola

Palabras Clave Estrs anestsico-quirrgico Leucocitos Linfocitos Linfocitos helper (CD4+) Linfocitos citotxicos (CD8+)

*Mdico Anestesilogo del Hospital Italiano Garibaldi de Rosario. Doctorando de la Carrera de Doctorado en Ciencias Biomdicas de la Facultad de Ciencias Mdicas de la Universidad Nacional de Rosario.

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with epidural anesthesia. On the other hand, inhalation anesthetics may affect the functions of chemotaxis, phagocytosis and the capability to destroy neutrophyl cells. Opiates depress the activity of the NK. Although more research is necessary to determine the advantages of using certain anesthetic drugs during surgery of critical patients, we can state that, independently of the drug used, such patients will benefit from anesthetic techniques that avoid over-activating the hypothalamus-hypophysis-adrenal axis sympathetic nervous system. Influncia do stress anestsico-cirrgico sobre a distribuio e funo dos leuccitos RESUMO: O nmero e concentrao de leuccitos no sangue so indicativos do estado de ativao do sistema imunolgico e do padro de distribuio das clulas imunes no corpo. Durante o stress, o aumento dos glicocorticides no plasma est associado ao incremento do nmero de neutrfilos no sangue e diminuio significativa do nmero absoluto e relativo de linfcitos, atingindo em maior proporo os linfcitos T que os B e os LT CD4 que os LT CD8. Essas mudanas so induzidas pelas modificaes hormonais que acontecem durante o stress, tais como a liberao de catecolaminas e principalmente de glicocorticides. As drogas e procedimentos anestsicos no s exercem um efeito direto sobre os componentes do sistema imunolgico, mas tambm um efeito indireto por meio de mudanas induzidas no sistema neuroendcrino, fundamentalmente sobre o sistema nervoso simptico e sobre o eixo hipotlamohipfise-suprarrenal. As variaes do nmero de granulcitos so menos evidentes utilizando anestesia peridural. Em contraste, os anestsicos inalatrios podem afetar as funes de quimiotaxia, fagocitose e capacidade de destruio dos neutrfilos. Os opiceos deprimem a atividade das NK. Embora seja necessrio realizar pesquisas para poder determinar a convenincia do uso de determinadas drogas anestsicas durante a cirurgia de pacientes crticos, podemos afirmar que, independentemente da droga utilizada, esses pacientes se vero beneficiados com as tcnicas anestsicas que evitam a ativao exagerada do eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal e do sistema nervoso simptico.

Key Words Anesthetic-surgical stress Leukocytes Lymphocytes Helper Lymphocytes (CD4+) Cytotoxic Lymphocytes (CD8+)

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Palavras-chave Stress anestsico-cirrgico Leuccitos Linfcitos Linfcitos helper (CD4+) Linfcitos citotxicos (CD8+)

Con el objetivo de esbozar una visin sobre la interaccin del estrs anestsico-quirrgico sobre los leucocitos, abordaremos el tema a modo de una revisin sinttica. Quien desee ampliar su informacin puede consultar la bibliografa adjunta. El nmero y la proporcin de leucocitos en la sangre proveen una importante representacin del estado de activacin del sistema inmune y del patrn de distribucin de las clulas inmunes en el cuerpo. La llegada de los neutrfilos al sitio de la lesin es fundamental y constituye una primera y efectiva lnea de defensa del organismo. La migracin y recirculacin de leucocitos permite que clulas de diferente especificidad, funcin y experiencia inmune puedan repoblar continuamente diferentes tejidos, informarse en el sitio de la lesin, desarrollar la respuesta en los rganos linfoides que drenan el sitio de la lesin quirrgica para luego migrar con el fin de neutralizar el antgeno extrao y participar en las reacciones de reparacin tisular. El estrs induce un descenso del nmero de leucocitos en sangre en ratas, ratones, conejos, caballos, primates y hu-

manos, sugiriendo que este fenmeno de la redistribucin leucocitaria se ha conservado a travs de la evolucin, y que por s esta redistribucin tiene gran importancia adaptativa y funcional. El aumento de los glucocorticoides en plasma durante el estrs se acompaa de un descenso significativo del nmero absoluto y relativo de linfocitos y un incremento en el nmero de neutrfilos en la sangre. Con respecto a los linfocitos, no todas las poblaciones se afectan por igual durante el estrs. Dentro de los 30 minutos de aplicado el agente estresor se produce una disminucin en sangre del nmero de linfocitos T helper, linfocitos T citotxicos, linfocitos B, natural killer y monocitos del 40 al 70% de los valores basales. Dentro de las 3 horas del cese del estmulo se recuperan lo valores basales1. Estos cambios son inducidos por las modificaciones hormonales que se producen durante el estrs, tales como catecolaminas y principalmente glucocorticoides, como lo demuestra la disminucin de las alteraciones en el nmero de leucocitos en sangre durante el estrs inducido en ani-

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males adrenalectomizados2. Asimismo, en humanos, la infusin de glucocorticoides produce cambios en la circulacin de los linfocitos a minutos de iniciada. Dichos cambios son proporcionales a las dosis administradas, afectando ms a los linfocitos T que a los B y ms a los LT CD4 que a los LT CD83. Los cambios en los leucocitos relatados hasta este punto se refieren a voluntarios despiertos. Sin embargo, otros factores deben tambin ser considerados durante el estrs anestsico-quirrgico, pues en esa situacin estn ejerciendo influencia, adems, las modificaciones provocadas por la anestesia. Las drogas y procedimientos anestsicos no solo ejercen un efecto directo sobre los componentes del sistema inmune, sino tambin un efecto indirecto a travs de los cambios inducidos en el sistema neuroendocrino, fundamentalmente sobre el sistema nervioso simptico y sobre el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal4. En la prctica es muy difcil separar los efectos directos de los indirectos, salvo que se trate de experimentos in vitro. Sin embargo, existen trabajos in vivo que son ilustrativos. En 1980, Rem y col.5 demostraron que el hemograma intraquirrgico de pacientes que reciban anestesia inhalatoria presentaba una elevacin de neutrfilos y monocitos circulantes. Con anestesia peridural las modificaciones en el nmero de granulocitos fueron menos evidentes, lo que se correlacion con la menor elevacin de los niveles de cortisol en plasma en los pacientes que reciban peridural. Nuestro equipo de investigacin, comparando dos tcnicas anestsicas -TIVA vs inhalatoria- en pacientes sometidos a colecistectoma por videolaparoscopa, observ que el cortisol se elev en el intraoperatorio slo en el grupo que recibi anestesia inhalatoria, no superando el doble del valor normal. No se observaron diferencias estadstica-mente significativas entre ambos grupos en los valores de leucocitos, neutrfilos y linfocitos T y B. Tampoco hubo diferencias significativas entre los valores de leucocitos y subpoblaciones de la muestra basal (previa a la induccin) y la muestra intraoperatoria, tomada una hora despus del inicio de la anestesia6. Sin embargo, a las 24 horas se verificaron aumentos significativos en el nmero de neutrfilos y de LB para ambos tipos de anestsicos. Diversos estudios demostraron adems que los anestsicos pueden afectar la funcin de los leucocitos. Estudios in vitro e in vivo demostraron que el halotano al 2% disminuye la movilidad de los linfocitos pulmonares. Un efecto similar ocurri con los linfocitos tmicos cultivados en cmaras que contenan halotano, los cuales retornaban a su actividad normal una vez eliminado el anestsico7. Otros anestsicos como el isoflurano actan sobre los leucocitos aumentando algunas propiedades celulares como la quimiotaxis de los neutrfilos8. En contraste, la clonidina, la dexmetomidina y la xylazina -agonistas 2 adrenrgicosno afectan la quimiotaxis, fagocitosis y capacidad de destruccin de los neutrfilos9.

Algunos autores, como Decker y col.10, consideran que la determinacin de citoquinas, hormonas y protenas en la fase aguda no son suficientes para cuantificar el impacto producido por el procedimiento quirrgico, y aconsejan focalizar el anlisis en los cambios en el balance Th1/Th2. Al respecto, en ciruga laparoscpica observaron un corrimiento hacia la respuesta de tipo Th2. Las citoquinas de los tejidos daados por la ciruga (IL-1, IL-6 y TNF-) pueden estimular el eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal (HPA) conduciendo a un aumento en la produccin de corticoides (GC) y andrgenos. Los GC mejoran la actividad de los linfocitos Th2 y sinrgicamente con la IL-4 atenan la actividad de los linfocitos Th1. Los opiceos deprimen la actividad de las clulas natural killer (NK)11. En voluntarios sometidos a dosis IV de morfina por infusin se estableci que a dosis analgsicas los opiceos causan depresin de algunos componentes del sistema inmunitario, con una significativa supresin de la citotoxicidad mediada por clulas NK (NKCC) a partir de las 2 a 24 horas de comenzada la infusin, persistiendo por 24 horas luego de terminada la misma12. De manera similar, el fentanilo, tanto en altas dosis (10g/kg) como en bajas dosis (1g/kg), deprime la funcin NKCC, que alcanza valores mnimos a las 24 horas. Hacia el segundo da postoperatorio, el grupo tratado con dosis bajas recuper la funcin NKCC, que continu significativamente disminuida en el grupo con altas dosis. Las muestras se tomaron antes de la induccin, a los 60 minutos de comenzar la ciruga, a las 24 horas y a las 48 hs13. De estos hallazgos surgen algunos interrogantes: ya que ciertos anestsicos disminuyen la funcin de las clulas involucradas en la respuesta contra tumores, debera evitarse el uso de grandes dosis de fentanilo u otros opiceos en la anestesia de pacientes con cncer?; el remifentanilo, por metabolizarse rpidamente puede no deprimir la NKCC?; la administracin de citoquinas en el preoperatorio puede disminuir los efectos depresores de los opiceos sobre la NKCC? Respecto al ltimo interrogante, Brivio y col.14 comprobaron que pacientes sometidos a ciruga colnica por cncer, tratados en el preoperatorio con IL-2, no presentaron la depresin del nmero de linfocitos y de clulas NK que se produce en el grupo control. Es evidente que todava faltan muchas investigaciones para poder determinar la conveniencia o no de determinada droga anestsica durante la ciruga de pacientes crticos. Sin embargo, por lo expuesto, podemos afirmar que, independientemente de la droga utilizada, dichos pacientes se beneficiarn con tcnicas anestsicas que impidan la activacin exagerada del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal y del sistema nervioso simptico. Esto implica un plano anestsico que asegure una correcta analgesia, acorde con la magnitud del trauma quirrgico y la correcta oxigenacin, ventilacin, hidratacin, control de la volemia, control de

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la temperatura corporal, etc. (ver anestesia libre de estrs en Caractersticas del estrs anestsico-quirrgico).

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Direccin Postal: Enzo D. Graziola. French 1322 (2000) Rosario. Santa Fe. Argentina E-mail: graziola@xlnet.com.ar

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