CURVA DE KAPLAN-MEIER

Paulo R. Margotto Professor do Curso de Medicina da Escola Superior de Cincias da Sade (ESCS)/SES/DF www.paulomargotto.com.br pmargotto@gmail.com
Muitos estudos, em medicina, so planejados para determinar se uma droga, tratamento ou procedimento novo tem melhor desempenho do que outro normalmente usado, ou seja, so feitas avaliaes dos efeitos de curto prazo. No entanto tambm importante a avaliao dos resultados a longo prazo, incluindo a morbimortalidade. Nos estudos de avaliao das taxas de sobrevivncia entre pacientes submetidos a certos tratamentos ou a certos procedimentos, o resultado ser binrio-sobrevivncia ou morte do paciente e o objetivo ser estimar o intervalo de tempo que os pacientes sobrevivem com tipos especficos de tratamento ou em condies especficas. Na anlise de sobrevivncia, a varivel dependente (resultado) sempre o tempo at a ocorrncia de determinado evento (j na anlise estatstica clssica, a varivel dependente a ocorrncia de determinado evento, como cura, desenvolvimento da doena, efeito colateral). Vejam assim que na anlise de sobrevivncia compara-se a rapidez com que os participantes desenvolvem determinado evento, ao contrrio de comparar as percentagens de doentes que desenvolvem o evento, ao fim de um determinado perodo de tempo. O evento final da anlise de sobrevivncia pode no ser somente a morte, podendo ser outro evento, como recidiva, progresso da doena, efeito colateral. Quando se fala em tempo de sobrevida na anlise de sobrevivncia no significa que seja necessariamente o tempo at a morte e sim o tempo at a ocorrncia de determinado evento. Assim, devido diferena do tipo de varivel dependente usada, todos os mtodos estatsticos que usamos normalmente na anlise clssica, no podem ser usados quando realizamos anlise de sobrevivncia, devido diferena do tipo de varivel dependente que utilizada. A anlise clssica e a de sobrevivncia tem mtodos prprios (consulte a tabela)

Tabela 1. Tcnicas estatsticas usadas na anlise clssica e na anlise de sobrevivncia (Botelho F et al)

Nos estudos de seguimento, principalmente aqueles de longa durao, os pacientes que no atingem o tempo total de seguimento previsto, so excludos. J na anlise de sobrevivncia, os dados destes pacientes so aproveitados na anlise final, mesmo que no desenvolvam o evento em estudo. Quando isto ocorre, designa-se o indivduo como censurado. Portanto, a anlise de sobrevivncia permite usar a informao de todos os participantes at o momento em que desenvolveram o evento ou foram censurados, constituindo uma tcnica ideal para analisar respostas binrias (ter ou no ter o evento) em estudos longitudinais que se caracterizam por tempo de seguimento diferente entre os indivduos e perdas de segmento. Como feita a anlise dos dados na anlise de sobrevivncia/aparecimento de eventos? O mtodo de Kaplan-Meier consiste em dividir o tempo de seguimento em intervalos, cujos limites correspondem ao tempo de seguimento em que houve eventos. Este mtodo calcula a sobrevivncia cada vez que um paciente morre, o mtodo mais usado. Observem a Curva de Kaplan-Meier do estudo de Been JV et al sobre o Papel da corioamnionite na resposta ao surfactante nos recm-nascidos pr-termos (Chorioamnionitis Alters the Response to Surfactant in Preterm Infants. J Pediatr 2010;156:10-5) (Figura 1)

Fig. 1. Curvas de Kaplan-Meier analisando o tempo at a extubao aps primeira dose (A) e segunda (B) dose de surfactante exgeno para os grupos com base na histologia da placenta Observamos pela Curva de Kaplan-Meier apresentada, que com 12 horas aps o uso da primeira dose do surfactante pulmonar exgeno, no havia diferena entre os 3 grupos estudados (corioamnionite fetal, corioamnionite sem envolvimento fetal e sem corioamnionite) quanto ao tempo de extubao, o que no ocorreu com 24, 36 e 48 horas de vida, em que se observa o prolongamento do tempo de extubao com a gravidade da

corioamnionite, ou seja, aquela com envolvimento fetal (com 486 horas, aqueles com grave corioamnionite, 85% estavam intubados, versus 60% daqueles aqueles com corioamnionite menos grave ou ausncia de corioamnionite) (p<0,047, determinado pela estatstica do logrank de Cox-Mantel-veja adiante). Vejam ento que esta anlise de Kaplan-Meier permite avaliar corretamente o ritmo em que os eventos vo ocorrendo nos diferentes grupos em estudo. Dos grficos com as curvas de Kaplan-Meier pode-se estimar diretamente o percentual de evento ao final de qualquer intervalo temporal, Para isto, trace uma linha vertical ao nvel temporal que se pretende apurar o nvel de ocorrncia de evento, que no nosso caso a extubao. Vejam que no exemplo anterior, com 42 horas aps o uso do surfactante exgeno, 65% dos RN nos grupos com corioamnionite leve e sem corioamnionite estavam intubados, versus 85% dos RN com histria de mes com corioamnionite severa. Para avaliar a significncia estatstica procedemos tal como na anlise clssica, analisando o valor de p ou o intervalo de confiana. Para o clculo deste p, o teste de significncia mais utilizado o Logrank test (tambm conhecido por estatstica do logrank de Mantel, estatstica do logrank de Cox-Mantel). Este teste compara o nmero de eventos observados em cada grupo com o nmero de eventos que seria esperado com base no nmero de eventos dos dois grupos combinados, ou seja, no importa a que grupo pertence o indivduo. Um teste do qui-quadrado aproximado usado para testar a significncia de uma expresso matemtica envolvendo o nmero de eventos esperados e observados. Para a determinao de um efeito independente de um fator, temos que realizar uma anlise multivariada, que no caso de anlise de sobrevida geralmente implica na utilizao da Regresso de Cox; uma tcnica estatstica que utilizada para determinar a relao entre sobrevivncia e vrias variveis independentes exploratrias; fornece uma estimativa do tratamento sobre a taxa de sobrevivncia, aps o ajuste da varivel exploratria. Esta regresso permite obter resultados ajustados para possveis variveis de confundimento. No estudo assinalado anteriormente a respeito da alterao da resposta ao surfactante nos RN cujas mes tiveram corioamnionite com envolvimento fetal, os autores tambm realizaram uma anlise de regresso de Cox para anlise multivariada para identificar se a idade gestacional poderia explicar a menor chance de extubao aps corioamnionite. A regresso de Cox foi realizada com ajuste para a idade gestacional e peso. Os autores evidenciaram assim, que os RN do grupo corioamnionite com comprometimento fetal teve significativamente menor probabilidade de extubao 48 horas aps o uso da primeira dose surfactante exgeno (hazard rate-HR- de 0,12 com intervalo de confiana de 0,01-0,06 p=0,46), demonstrando um efeito independente da corioamnionite no prolongamento da intubao destes RN com corioamnionite grave.

Fig. 3. Regresso de Cox estimando o tempo de extubao aps a segunda dose de surfactante exgeno, ajustado para a idade gestacional e peso nos grupos de acordo com a histologia da placenta, p <0,05 HC+F VS HCPodemos observar que o tamanho da amostra diminui ao longo do tempo de observao e assim, as estimativas nos perodos finais de observao (parte direita da curva) so bastante imprecisas. Tambm vale a pena ressaltar que a censura dos participantes (aqueles que no completaram o estudo ou porque abandonaram o estudo, ou foram perdidos no seguimento). no est relacionada com o seu prognstico e que semelhante para os participantes recrutados no incio e no fim do estudo. Quando o nmero total de censurados antes do trmino do estudo pequeno, evidentemente o vis de seguimento ser pequeno. Anlise de Sobrevivncia usando o SPSS para Windows, usando o mtodo de Kaplan-Meier e obteno de Curvas de Sobrevivncia e compar-las mediante a realizao do teste logrank Para fazer este tipo de estudo necessrio que se defina a data de incio (diagnstico da doena, internao no hospital, incio do tratamento) e a data de finalizao do seguimento (determinado pelo investigador), para que se possa calcular posteriormente os tempos de sobrevivncia (data do incio do seguimento at a data do ltimo contato) dos pacientes. No seguimento, pode ser que os pacientes ou morram, continuem com vida na data da finalizao do estudo ou so perdidos (casos censurados, como discutido anteriormente). O mtodo de Kaplan-Meier um mtodo no paramtrico, sendo o nico

que supe que os indivduos censurados comportaram do mesmo modo dos indivduos seguidos at que ocorra o evento. Para cada perodo de tempo se calcula a probabilidade de sobreviver. O tempo de seguimento uma varivel quantitativa (expressa em dias, meses, anos) e expressa a diferena entre as datas de incio e de finalizao do estudo. O estado do paciente ao final do seguimento uma varivel categrica dicotmica (1: evento que pode ser morte, recada, etc e 0: no ocorreu evento, casos censurados ou apresentaram um evento aps o trmino do estudo). Vejamos como proceder no SPSS (vamos usar uma base de dados de Aguayo Canela M e Lora Monge E, do Hospital Universitrio Virgem Macarena, Sevilla, com informao de 56 pacientes com cncer coloretal, includos no seguimento (data de entrada ou inicial) no momento de ser submetidos radioterapia pr-operatria e seguidos at o seu falecimento. Da mesma base de dados, vamos calcular o teste estatstico logrank para comparar duas curvas de sobrevivncia (dois grupos de pacientes, um grupo que recebeu menos de 5000 rads e outro grupo que recebeu >=5000 rads no pr-operatrio). H diferenas na sobrevivncia de ambos os grupos ou a dose de radioterapia pr-operatria influenciou significativamente na sobrevivncia destes pacientes? Analyze>Survival e selecionar Kaplan-Meier (Figura 5)

Figura; Menu Analyse>Survival>Kaplan-Meier

Fig. 5. Analyse>Survival>Kaplan-Meier E ser aberto uma nova caixa de dilogo (Kaplan-Meyer) (Figura 6)

Figura 6. Caixa de dilogo Kaplan-Meier Selecionar a varivel que mede o tempo de seguimento e coloc-la em Time (Tempo). Em Status (Estado) colocar a varivel categrica dicotmica que define o estado individual durante o seguimento; esta varivel tem duas opes: valor censurado/valor morte ou outro evento que se avalia). O programa pede para definir o evento (Define Event), devendo especificar o valor que mostra o resultado que se avalia (neste caso, o valor 1=morte) (Figuras 7 e 8)

Figura 7. Caixa de dilogo Kaplan-Meier

Fig. 8. Kaplan-Meier:Define Event A seguir, clicar em Options e marcar Survival table(s) (tabela(s) de sobrevivncia) e Mean and median survival (mdia e mediana de sobrevivncia) e Quartilies (Figura 9). Em Plots, marcar Survival (sobrevivncia) para gerar a Curva de Kaplan-Meier

Figura 9- Kaplan-Meier : Options A seguir, clicar em [OK] e o Output Viewer (sada do SPSS), mostrar uma tabela (Tabela 2-reproduo parcial) que contm na primeira coluna da esquerda (Time) o tempo durante o qual diferentes indivduos esto em seguimento, ordenados por tempos crescentes. A segunda coluna (Status) indica se tem produzido o efeito avaliado ou no (morte, censurado). A coluna seguinte (Cumulative survival) a sobrevivncia acumulada, ou a proporo de casos para os quais no ocorreu o evento em cada tempo. A coluna seguinte (Standard Error) o erro padro correspondente a estimao pontual de KaplanMeier em cada tempo. A quinta coluna (Cumulative events) contem os eventos acumulados, isto , os que morreram at este tempo. A ltima coluna (Number remaining) o nmero de

pessoas que permanecem em cada momento sem que haja ocorrido com eles o evento final ou o desenlace avaliado e representa os indivduos que esto em risco no prximo perodo.

Figura 4- Tabela de sobrevivncia A sada do SPSS tambm mostra a Curva de Sobrevivncia (Figura 5). Na ordenada, est a sobrevivncia acumulada em termos de probabilidade (0 a 1 ) e na abscissa, o tempo de sobrevivncia.

Tabela 2. Tabela de sobrevivncia O SPSS tambm informa o nmero total de pacientes avaliados (Number of cases), o nmero de censurados (Censored) e o nmero de eventos ocorridos (Events). Vamos observar os valores do tempo de sobrevivncia (Survival Time) e a mediana (Median) da sobrevivncia (o tempo em que 50% dos pacientes seguem sem apresentar o evento), com os seus correspondentes erros padres (Standard Error) e os intervalos de confiana a 95% (95% Confidence Interval) (Figura 10)

Fig. 10. Mdias e mediana da sobrevivncia e percentis. A seguir o programa mostra a Curva de Sobrevivncia de Kaplan-Meyer (Figura 11).

Fig.11. Curva de Sobrevivncia (Curva de Kaplan-Meier).

Observamos que na ordenada, fica a Sobrevivncia Acumulada (Cum Survival) em termos de probabilidade (entre 0 e 1) e no eixo da abscissa, o tempo de sobrevivncia. Este grfico pode ser editado clicando sobre ele com o boto esquerdo do mouse (Editar). Assim, podemos responder a seguinte pergunta: quantos pacientes com cncer coloretal sobrevivem mais de dois anos?. Traando uma linha vertical no tempo de 25 meses, vamos observar que a sobrevivncia seriam aproximadamente 75% (Figura 12)

Figura 12. Curva de Kaplan-Meier editada. Passos para comparar duas ou mais curvas de sobrevivncia. A seguir, vamos comparar duas ou mais curvas de sobrevivncia. A hiptese nula que os grupos que se compararam tem uma sobrevivncia igual, sendo o teste de hiptese mais empregado, como j vimos o logrank test que leva em conta as diferenas de sobrevivncia entre os grupos em todos os pontos que dura o seguimento. No exemplo a seguir, usando a mesma base de dados do exemplo anterior, vamos responder a pergunta: a sobrevivncia foi diferente entre os que receberam o tratamento radioterpico com menos de 5000 rads e os que 5000 ou mais rads? Ou o mesmo, h diferena significativa na sobrevivncia entre os que receberam menos e mais radioterapia pr-operatria?

Na caixa de dilogo Kaplan-Meier da Figura 7, selecionamos a varivel que vai separar os grupos de pacientes e colocar em Factor uma varivel categrica (no presente exemplo, vamos colocar a varivel dose de radioterapia pr-operatria.). (Figura 13).

Figura 13. Caixa de dilogo Kaplan-Meier Clicar em Compare Factor... (Comparar Fator...), selecionar o estatstico Logrank e logo se ativar a opo Pooled trend factor levels (Combinada sobre os estratos) (Figura 14)

Fig. 14. Kaplan-Meier: Compare Factor Levels Clicar em [Continue] e em [OK] e o Output Viewer mostrar (Figura 15 e 16).

Fig. 15. Resultado do teste estatstico Logrank, mostrando no haver diferena entre os grupos (p<0.102).

Fig. 16. Curva de sobrevivncia de Kaplan-Meier de ambos os grupos Interpretao: como podemos observar o valor do estatstico logrank foi de 2,67, com 1 grau de liberdade (neste exemplo se compararam dois grupos) e o valor p associado foi de 0,10, o que NO nos permiti afastar a hiptese nula, isto , NO H DIFERENA ESTATISTICAMENTE SIGNIFICATIVA NA SOBREVIVNCIA ENTRE OS DOIS GRUPOS. Observando as curvas de sobrevivncia de ambos os grupos (Figura 16), o grupo de maior dose de radioterapia parece sobreviver mais, porm o estatstico logrank no alcana valor crtico que nos permite afastar a hiptese nula.

Referncias consultadas 1-Botelho F, Silva C, Cruz F. Epidemiologia explicada-anlise de sobrevivncia. Acta Urolgica 2009;26:4:33-38. Disponvel em Epidemiologia explicada Anlise de Sobrevivncia (acessado em 14 de maio de 2010) 2-Aguayo Canela M, Lora Monge E. Cmo hacer paso a paso um anlisis de supervivncia com SPSS para Windows. Fabis (Fundacion Andaluza Beturia para La investigation em salud). Disponvel em Cmo hacer paso a paso un Anlisis de Supervivencia con SPSS ... (acessado em 15 de maio de 2010) 3-Dawson B, Trapp RG. Anlise dos temas de pesquisa sobre sobrevivncia. In. Dawson B, Trapp RG Bioestatstica Bsica e Clnica, McGrawHill, Rio de Janeiro, 3 Edio, 2003, p.187-205 4-Bee JV, Rours IG et al. Chorioamnionitis alters the response to surfactant in preterm infants. J Pediatr 2010;156:10-5 Paulo R. Margotto Braslia, 23 de maio de 2010