El Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser, sndrome de (ausencia congnita de tero y vagina) - las manifestaciones fenotpicas y genticas enfoques

BioMed Central Daniel Guerrier (daniel.guerrier @ univ-rennes1.fr) [1], Thomas Mouchel (thomas.mouchel @ clubinternet.fr) [2], Laurent Pasquier (laurent.pasquier @ chu-rennes.fr) [3] , Isabelle Pellerin (isabelle.pellerin @ univ-rennes1.fr) [1] [1] CNRS UMR 6061, Gntique et Dveloppement, Universit de Rennes 1, Groupe IPD, IFR140 GFAS, Facult de Mdecine, Rennes, Francia [2] Unit de Gntique Mdicale, Hpital Sud, Rennes, Francia [3] Servicio de Gyncologie Obsttrique, CHU de Rennes, Rennes, Francia Copyright 2006 Guerrier et al; licenciatario BioMed Central Ltd Este es un artculo de acceso abierto distribuido bajo los trminos de la licencia Creative Commons License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0], que permite el uso irrestricto, la distribucin y reproduccin en cualquier medio, siempre que la obra original sea debidamente citada.

Resumen
El Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser (MRKH), sndrome afecta por lo menos a 1 de cada 4500 mujeres y durante mucho tiempo se consider como una anomala espordicos. Ausencia congnita de la parte superior de la vagina y el tero es la principal caracterstica de la enfermedad que, adems, se encuentra a menudo asociado con agenesia renal unilateral o adysplasia as como malformaciones esquelticas (asociacin MURCS). Las manifestaciones fenotpicas de la superposicin MRKH otros sndromes o asociaciones y por lo tanto exigen delimitacin precisa. Desde MRKH se manifiesta en los hombres, el trmino sndrome de GRES (genitales, renales, del odo, del esqueleto) podra ser ms apropiada cuando se aplica a ambos sexos. El sndrome de MRKH, cuando se describe en el familiar de los agregados, parece que se transmite como un rasgo autosmico dominante con un grado de penetrancia incompleta y expresividad variable. Esto sugiere la participacin de una de las grandes mutaciones en un gen o de un desarrollo limitado supresin cromosmica. Hasta hace poco progreso en la comprensin de la gentica de MRKH sndrome ha sido lento, sin embargo, ahora HOX genes se ha demostrado que desempean un papel clave en el cuerpo del patrn y de la organognesis, y en particular durante el desarrollo del tracto genital. Expresin y / o defectos de la funcin de uno o varios genes HOX puede dar cuenta de este sndrome.

Introduccin
Mlleriana y Wolffian conductos son los primordios de los sistemas internos reproductiva de las mujeres y los hombres, respectivamente, y co-existen en el embrin indiferenciado hasta genticos provoca la diferenciacin de sexo, ya sea de ovarios o testculos. Conductos de Mller que distinguir en Trompas de falopio, tero, el cuello uterino y la parte superior de la vagina mientras que el Wolffian conductos degenerar. En el testculo masculino produccin de la hormona anti-Mlleriana

(AMH), y los andrgenos conduce al desarrollo de los conductos en Wolffian conductos deferentes y vesculas seminales. Diversas formas de Mlleriana anomalas van desde leves variaciones anatmicas hasta aplasia total, siendo este ltimo con diagnstico de Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser (MRKH), sndrome en el 90% de las mujeres afectadas. La frecuencia de la ausencia congnita de la vagina y el tero todava no est del todo clara, aunque inform de la incidencia vara de 1 en 4000 y 5000 los nacimientos de mujeres [1, 3]. En las mujeres que presentan amenorrea primaria, MRKH es bastante comn, siendo segundo a disgenesia gonadal como causa de la amenorrea [4, 5]. Aunque la gran mayora de los casos de MRKH parecen ser espordicos familiar [5] se ha informado de los agregados [1, 6, 8]. Las mujeres con agenesia Mlleriana mostrar normal 46, XX cariotipos [9 - 12], normal de los genitales externos y los ovarios funcionales [13, 14], sin embargo hay casos de ovarios poliqusticos [15, 16], y los tumores de ovario [17 - 20]. El examen revela una ausencia o grave hipoplasia de la parte superior de la vagina, as como frecuentes agenesia uterina. Debido a un diferente origen embrionario, el tercio inferior de la vagina est siempre presente, [21, 22]. Parece que hay dos subtipos de MRKH: el tpico (tambin llamado tipo I o aisladas), y la forma atpica (tipo II): la frecuencia de tipo II es mucho mayor [23]. La forma tpica se caracteriza por laparoscpica o laparotomic conclusiones de yemas muscular simtrica (la Mlleriana restos) y normal de enfermedades, lo que se conoce como la llamada secuencia de Rokitansky, en la que slo la parte caudal de los conductos Mlleriana (superior vagina y el tero ) Se ve afectada [24] (OMIM 277000 [25]]. La forma atpica muestra, adems, asimtrica hipoplasia de uno o dos yemas, con o sin displasia de las Trompas de falopio: es a menudo asociada con otras anomalas, incluyendo defectos principalmente renal (agenesia unilateral o ectopia de uno o ambos riones, un rin en herradura , En alrededor de 40-60% de los pacientes) [26], crvico-torcica (asimtrica, fusionados o wedged vrtebras, la escoliosis y Klippel-Feil anomala en alrededor del 20% de los pacientes) [26] y, a un menor que, defectos de audicin [27, 28] y digital de anomalas de diversa gravedad [1, 10, 29 - 33]. Por estas razones, los mdicos utilizan el trmino MURCS (Mllerian renal cervical Somite) asociacin [12, 34], que es la forma ms grave de la enfermedad (OMIM 148860 y 601076 [25]]. Puede ser atribuido a una alteracin de la blastema de la cervicothoracic somitas y la pronephric conductos que, a finales de la cuarta semana de vida fetal, en ltima instancia, tienen una relacin espacial [12]. Estas caractersticas generales diferenciar claramente la MRKH sndrome de otros defectos del tracto genital de desarrollo tales como la falta de sensibilidad perifrica de andrgenos (pacientes 46, XY) [6, 35] o el sndrome de Turner (pacientes 45, X) [36].

Tratamiento
El tratamiento suele ser retrasado hasta que el paciente est listo para iniciar la actividad sexual. Puede ser, ya sea quirrgico o no quirrgico, pero el mtodo elegido tiene que adaptarse a las necesidades individuales y de la motivacin del paciente y de las opciones disponibles [37]. Por ejemplo Vecchietti la operacin es una mezcla de quirrgicas y no quirrgicas mtodos de la creacin de una neovagina y se ha llevado a cabo con frecuencia en Europa durante los ltimos 20 aos [38]. Adems, es importante para la gestin de los sntomas psicolgicos en mujeres con agenesia Mlleriana. De hecho una mujer joven que descubre que tiene una malformacin congnita de sus rganos reproductivos pueden desarrollar extrema ansiedad acerca de su feminidad y la imagen fsica. El ajuste psicolgico y actitud general, por lo tanto, son tambin muy importantes al decidir qu procedimiento debe utilizarse y cuando [39].

Similitudes de MURCS asociacin con otros sndromes (Tabla 1]

Aunque el tero-vaginal aplasia debe ser el punto de partida obligatorio en el establecimiento de MRKH sndrome, malformaciones asociadas (ver introduccin) puede inducir a error y dirigir los clnicos hacia un falso diagnstico. Por otro lado, la bsqueda de Mlleriana anomalas en una paciente que muestra las caractersticas de un sndrome de otros predominante tambin puede ser confuso. Por lo tanto, el uso del trmino general "Mlleriana anomalas / anomalas" debe ser desterrado, ya que se refiere a la variable de malformaciones anatmicas que van desde leves variaciones hasta aplasia total [21, 30]. Adems, precisa delimitacin de las malformaciones asociadas puede ser de gran ayuda en el establecimiento de un MRKH sndrome [22]. De hecho, la mayora de los defectos que forman parte de la asociacin MURCS [12] se puede observar, opcionalmente, y en varias combinaciones al igual que las que se describen en la asociacin VATER (defectos vertebrales, atresia anal, fstula TracheoEsophageal y / o atresia esofgica, displasia radial, Defectos renales) [40, 42], ambos sndromes comparten en comn varios de estos defectos, principalmente renal, vertebral y extremidades superiores, pero estn clnica entidades [12, 30, 43]. Aunque la frecuencia de defectos renales es aproximadamente la misma en ambos sndromes [1, 44], el tero-vaginal displasia, la principal caracterstica de la asociacin MURCS, es sin embargo una rara caracterstica de los pacientes VATER. Por ltimo, la discrepancia puede ser formulada en el momento de las caractersticas que no se encuentran en la MURCS pero frecuente en VATER, tales como TE atresia esofgica con fstula (70%) y atresia anal (80%) [43, 45]. Otra fuente de confusin es el del sndrome de Invierno [46], comnmente descritos en la literatura como un "sndrome de insuficiencia renal, genital y medianos odos anomalas" [46 - 49]. Los pacientes que inicialmente se determin que la estenosis bilateral de los canales auditivo, en su juventud, pero el diagnstico se realiza slo despus de la amenorrea primaria ha dado lugar a la atresia vaginal agenesia renal unilateral y que se puso de manifiesto despus de un nuevo examen [49]. En los informes antes citada, el anomalas genitales son, sin embargo, limitarse a una atresia vaginal distal, que es muy diferente de la aplasia Mlleriana observado en el sndrome de MRKH, incluso en su forma ms leve, en la que slo la parte superior de la vagina est ausente. Adems, si bien parcial o total Mlleriana aplasia confiere esterilidad irreversible, atresia vaginal puede ser corregida quirrgicamente para permitir el embarazo [49]. MRKH tambin se ha descrito en asociacin con otros sndromes, especialmente renal hereditaria adysplasia (Defensores de los Derechos Humanos) [50, 53] y facio-auriculo-vertebral (Goldenhar) espectro (FAVS) [54, 58] en la mujer de otro modo normal de presentacin de cariotipos normales y femenino Caractersticas sexuales secundarias. En Defensores de los Derechos Humanos, donde uni y bilaterales agenesia renal (URA y BRA) puede observarse en la misma familia, Mlleriana Rara vez se encuentran anomalas y parece ser una manifestacin secundaria ocasional del sndrome. Consisten en pequeas anomalas como didelphic tero [50] o unicornate tero [51] de que a menudo puede ser corregido quirrgicamente para permitir el embarazo. Por ltimo, ninguna de las otras malformaciones que forman parte de la asociacin MURCS, como vertebral o defectos auditivos, cada vez se encuentran en Defensores de los Derechos Humanos [50, 53]. La investigacin de los antecedentes familiares, si estn disponibles, entonces debera permitir una distincin que hacer, de acuerdo a si URA y / o BRA es la nica malformacin visto en la familia (familiar Defensores de los Derechos Humanos) o si otras anomalas especficas de los MRKH, como vertebral o aisladas Aplasia Mller que se pone de manifiesto. Concurso de MURCS y FAVS es desconcertante. De hecho algunos informes sobre MURCS incluyen todas las combinaciones de odo, vertebrales y de los defectos faciales que son las principales caractersticas del FAVS. Esto lleva a la consiguiente pregunta de si MURCS y FAVS son dos entidades distintas o diversas manifestaciones de la misma, sndrome de / asociacin. La mayora de los informes estn a favor de las asociaciones independientes malformativo como la

gran mayora de cada MURCS o FAVS se produce sin ninguna caracterstica de la otra (vase el cuadro 1].

Gentica del sndrome de MRKH

Aunque la patogenia de la aplasia Mlleriana con o sin malformaciones asociadas ya est bien descrito, su etiologa sigue siendo desconocida [59] y, por lo tanto, su familiar es de gran inters. La aparente falta de transmisin familiar inicialmente sugiri la participacin de los factores no genticos [21], como la talidomida-como teratogens [12, 60] Sin embargo el embarazo historias, si estn disponibles, nunca han revelado ninguna asociacin con ningn registro de consumo de drogas, la enfermedad, O la exposicin a la conocida teratogens. En casi todos los informes, cariotipos de los pacientes que son de normal 46, XX mujer. Raras anomalas cromosmicas se han encontrado asociados con aplasia Mlleriana, como mosaicisms [61, 62], reordenamientos / supresiones [11], a menudo asociados con disgenesia gonadal [63, 65], o de ambos [66]. Cabe sealar que, en estos casos poco frecuentes, slo el cromosoma X parece estar implicado y, por tanto, parece llevar un gen involucrado (s) a principios de la diferenciacin de, al menos, dos Mlleriana gnadas y conductos. La mayora de los informes de Mlleriana displasia o aplasia se han centrado en los pacientes y sus defectos tratamiento quirrgico, sin antecedentes familiares de presentacin de informes. Esto puede explicar por qu la mayora de los casos se han asumido a ser espordica. Sin embargo, la obra de referencia de Griffin y compaeros de trabajo [1] mostr una incidencia significativa (> 20%) de casos familiares, que se describe una trada de las principales caractersticas de MRKH Mlleriana aplasia, columna vertebral y de la participacin de los riones, estos dos ltimos se observ opcionalmente En combinacin con la primera y curiosamente, que se producen en parientes ms lejanos, as como las madres. Esto ha sido confirmado por otros informes [7, 53, 67] y plante la cuestin de si o no el MRKH se manifiesta en el varn. De hecho, las combinaciones de Wolffian conducto agenesia o hipoplasia severa, con o sin insuficiencia renal y / o anomalas esquelticas se han descrito, tanto congnitas como agenesia renal unilateral ipsilateral asociado con agenesia del conducto deferente [68, 69], y como debido a la infertilidad primaria Azoospermia asociada a la deformidad de Klippel-Feil [70] o las anomalas de la segmentacin crvico-torcica y la columna vertebral auditiva [71, 72]. En pacientes azoosprmico, la infertilidad parece ser atribuible a uni o bilateral de conductos deferentes defecto de desarrollo que van desde la hipoplasia [70] a agenesia [69, 72, 73], dando lugar a las denominadas azoospermia obstructiva. Teniendo en cuenta que las siglas MURCS no puede aplicarse a los hombres, se ha sugerido que el homlogo masculino ARCS (Azoospermia, anomalas renales, Cervicothoracic Spine displasia) sera ms adecuado para designar esta condicin [71, 72] aunque GRES (genital renal seos del odo) Que se aplica a ambos sexos [23] sera ms apropiado. Como se esperaba, por lo tanto, existen casos en que ambas MURCS ARCS y se han encontrado en la misma familia [73]. A partir de los datos citados ms arriba, parece que Mlleriana aplasia puede representar slo una manifestacin de un defecto gentico expresado de diversas formas, y desde la deteccin y definicin de las caractersticas de MRKH tener una cierta falta de fiabilidad, es probable que la verdadera frecuencia de ocurrencia familiar Ha sido subestimado. Por otra parte, una contribucin a la enfermedad gentica que puede ser transmitido claramente, ya sea por el padre o la madre, ninguno de los cuales pueden expresar cualquiera de los defectos o, al menos, los que no son perjudiciales para la reproduccin (por ejemplo, agenesia renal unilateral, anomalas esquelticas o sordera). En consecuencia, aunque en general estos datos son en general compatibles con un modelo clsico de multifactorial y polignica herencia, como a menudo sugerido [5, 8, 21, 74, 75], parece ms probable que un modo de transmisin es la de un rasgo autosmico dominante Con un grado de penetrancia incompleta, junto con una expresividad muy variable de un solo gen mutante

como anteriormente la hiptesis de [1, 53, 73] o la supresin de un limitado nivel indetectable en cariotipos.

Gen candidato enfoques

Hasta ahora, la falta de las familias con informacin gentica historia no ha permitido la identificacin de cualquier lugar de anlisis de ligamiento gentico estndar. Un enfoque alternativo basado tanto en una aparente asociacin con otras enfermedades genticas o pleiotrpica en accin durante la embriognesis y la consiguiente manifestaciones como defectos de los campos de desarrollo, ha dado lugar a varios genes investigacin. Asociacin gentica de MRKH con galactosemia [76] o con fibrosis qustica [4] se ha analizado, pero ni el gen de la galactosa-1-fosfato uridyl transferasa (GALT) [77], ni el gen que codifica el canal de cloruro CFTR [4] mostr ninguna Mutacin y / o polimorfismo asociado con aplasia Mlleriana. Los genes que actan durante las primeras etapas del desarrollo, como WT1 y PAX 2 tambin han sido propuestos como candidatos, aunque hasta el momento sin la demostracin de su papel en el sndrome de MRKH [78, 79]. Adems, la hormona anti-Mlleriana o de su receptor, junto Mlleriana responsable de la regresin del conducto en fetos de sexo masculino [80] y, por tanto, buenos candidatos, no tienen ningn papel etiolgico en el sndrome [81]. Cabe destacar que las mutaciones en el factor nuclear de hepatocitos (HNF) -1 gen, que originalmente se encuentra asociada con la diabetes de tipo MODY [82] y con la diabetes mellitus, disfuncin renal y malformaciones genitales [83], se sospecha que cuenta para un MRKH - Como fenotipo [83, 84] (OMIM 158330 [25]]. Sin embargo, la ausencia de fenotipo / genotipo correlacin adems de no MRKH malformaciones uterinas [84] no es coherente con una recta relacin entre el sndrome de MRKH y HNF-1 gen defectos. Por ltimo, la investigacin que hemos realizado a un paciente que muestra uterovaginal agenesia renal unilateral combinada con aplasia y de la diabetes de tipo MODY y no encontr ninguna mutacin en el HNF-1 gen (resultados no publicados).

El caso particular de los genes Wnt

Wnt genes codifican glicoprotenas secretadas que regulan el crecimiento de clulas y tejidos durante la embriognesis y la diferenciacin [85]. Tres miembros de la familia de genes Wnt, Wnt4, Wnt5a y Wnt7a, se expresan en altos niveles en el desarrollo de genitales femeninos, en el modelo de ratn [86]. Homocigotos inactivacin de los genes de cada uno de estos resultados, en todos los casos, de graves defectos Mlleriana conductos, que van desde la exposicin DES-como malformacin [87] con el total fracaso de la formacin del conducto Mlleriana letal entre numerosos defectos en el momento del nacimiento [88]. Una prdida de la funcin de la mutacin en el gen Wnt4 fue recientemente descrito en asociacin con la ausencia de Mlleriana derivados de las estructuras, agenesia renal unilateral, y los signos clnicos de exceso de andrgenos en un 18 aos de la mujer [89]. Las malformaciones congnitas observadas en este grupo de pacientes sugiere una MRKH-como fenotipo, aunque no se evidenci anomala sea. Sin embargo, la ausencia total de estructura Mlleriana parece ser debido a la expresin ectpica de AMH masculinizadas por los ovarios durante la vida fetal, tal y como se explica por los autores. Adems, la masculinizacin de ovario no es nunca observados en el sndrome de MRKH bien diagnosticada y, por tanto, la prdida de la funcin de la mutacin de Wnt4 no es muy probable que la causa del sndrome. Wnt4 secuenciacin del gen en 19 pacientes MRKH [90] apoya esta idea. Wnt4 es una de las principales de genes necesarios para el desarrollo normal de los riones y las gnadas femeninas diferenciacin y su funcin se lleva a cabo en la embriognesis temprana, antes de Mlleriana diferenciacin [88]. Es posible, adems, juegan un papel importante en la diferenciacin del conducto Mlleriana. Si es as, orientada por conducto Mlleriana perturbacin de la Wnt4 gen en el ratn puede dar una respuesta. Por ejemplo, el papel de Bmpr1 en Mlleriana conducto de regresin fue probada usando este tejido-especficos dirigidos a la estrategia [91].

La participacin de Wnt5a y Wnt7a durante el desarrollo del tracto genital femenina se ha demostrado [92, 93]: las malformaciones del tracto genital femenino en Wnt5a y Wnt7a ratones mutantes son similares a las descritas en el HOXA11 y HOXA13 ratones transgnicos teniendo homocigotos alelos null [94, 95 ]. Curiosamente, las malformaciones uterinas observado en estos ltimos ratones-out golpe fuertemente asemejan a los descritos para los animales expuestos al DES en el tero y en el que HOXA10, HOXA11 [96], as como Wnt7a la expresin de genes se altera [87]. Por tanto, parece que algunos genes Wnt y HOX productos cooperar para patrn de genitales femeninos durante la embriognesis del ratn como postulado recientemente [92]. Los datos examinados anteriormente tienden a demostrar que Wnt4, Wnt5A y Wnt7A genes no son buenos candidatos para los genes que contribuyen al sndrome de MRKH: Pero esta generalizacin no es aplicable a los genes HOX.

La hiptesis de los genes HOX

En 1999, Simpson JL [21] deplora la falta de progresos molecular "potencialmente atractiva a pesar de genes candidatos" genes "- tambin seal que" un gran inters reside en los genes de desarrollo, como los de la serie HOX "serie". El punto que se ha hecho de nuevo recientemente [59, 97]. De hecho hay muy pocos claramente genes que se sabe estn involucrados en la diferenciacin de Mlleriana del conducto, as como los riones y el esqueleto: son principalmente la HOX genes que han sido estudiados a travs de su patrn de expresin y de la base segmentally por inactivacin in vivo (knock-out ) En el modelo murino. Se desprende de estos experimentos que HOXA10 [98], HOXA11 [94] y HOXA13 [95] parecen ser necesarios para la correcta diferenciacin de conductos Mlleriana. Adems, estos ltimos tambin se expresan los genes en el desarrollo de los riones [99] y el patrn del esqueleto requiere tanto HOXA10 y HOXA11 [100]. En humanos, las mutaciones en genes HOXA13 o supresin de la HOXA grupo de genes afectan principalmente a uro-esqueleto y tracto genital. Las mutaciones en la regin de codificacin HOXA13 causa handfoot-genital sndrome (HFGS) que se caracteriza por malformaciones lado, hipospadias en varones, Mlleriana conducto de fusin defectos de las mujeres (que van desde septum vaginal longitudinal de doble crvix con doble tero) y malformaciones del tracto urinario en ambos sexos [101, 102]. Sorprendentemente, la supresin de todo el grupo HOXA no causa ms uro-genital anomalas que solo mono-allica HOXA13 mutaciones [103]. Esto sugiere que, o bien mono-allica mutaciones dominantes dentro de HOXA9, A10-A11-o puede dar cuenta de la MRKH sndrome o esto puede ser debido a otros mecanismos tales como la mala regulacin de los genes HOXA, ya sea que afecten a la tasa de transcripcin o espacio-temporales de expresin: El reciente hallazgo de una mutacin en el promotor del gen HOXA13 [104] refuerza esta hiptesis.

Conclusin
La incidencia de sndrome de la MRKH / MURCS asociacin ha sido probablemente underevaluated principalmente porque tiene, hasta hace poco, ha visto como una mujer-trastorno especfico y espordico. Aislado caractersticas de la trada de las principales malformaciones, incluida la agenesia renal y / o defectos seos, en consecuencia, no se investig en todos los probands los familiares, incluidos los hombres, que tambin pueden verse afectadas. Esto es comprensible dado el grado de penetrancia incompleta, expresividad variable y similitudes de este sndrome con otros trastornos genticos. El tratamiento que consiste en la creacin de una neovagina es generalmente ofrecen a los pacientes cuando estn listos para iniciar la actividad sexual. Adems, todos los das mejora de las

tecnologas mdicas permite, en muchos pases, las mujeres a recurrir a la fertilizacin in vitro y de sustitucin, el embarazo de pasar por alto la falta de tracto genital interior. El nmero de estas mujeres probablemente aumente con el tiempo. Esta es la razn por la caracterizacin de los eventos genticos responsables de este sndrome es de gran importancia.

Contribuciones de los autores

-- Direccin General de iniciado el estudio en el grupo de IP y est en condiciones de conducir este programa de investigacin desde entonces. -- TM co-iniciado este programa y delineado MRKH sndromes -- LP contribuido al diagnstico y estaba a cargo de la gentica mdica -- IP creado un nuevo grupo de investigacin se centr en los eventos moleculares de activacin normal y patolgica Mlleriana diferenciacin de los conductos. Por lo tanto, que ofrece la oportunidad a la DG de establecer un adecuado programa de investigacin clnica destinada a la comprensin de la gentica MRKH sndrome.