LEVOFLOXACINA EN LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS

Material elaborado en coordinacin con el Centro de Infectologa de Buenos Aires

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Material elaborado en coordinacin con el Centro de Infectologa de Buenos Aires

Neumona adquirida en la comunidad (NAC)

Levofloxacina fue una de las primeras fluoroquinolonas utilizadas en las infecciones respiratorias, que demostr tener adecuada actividad antineumocccica. Disponible desde 1993 en Japn y desde 1997 en los Estados Unidos, se han comercializado ms de 300.000 tratamientos que han demostrado su seguridad y eficacia, para el tratamiento de las infecciones respiratorias. Presenta excelente actividad bactericida para los microorganismos claves involucrados en la NAC. Estos incluyen al neumococo, tanto sensible como resistente a betalactmicos y macrlidos, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y a los microorganismos atpicos como especies de Legionella, Mycoplasma pneumoniae y C. pneumoniae. A su vez, posee actividad contra enterobacterias, P.aeruginosa y S. aureus meticilino u oxacilino sensible. Se caracteriza por presentar excelente penetracin en los tejidos del aparato respiratorio y alcanza altas concentraciones tanto en el fluido epitelial como en los macrfagos alveolares. Ambos compartimentos son claves para tratar a los microorganismos extracelulares e intracelulares. En diferentes estudios, los esquemas de levofloxacina 750 mg cada 24 horas durante 5 das han confirmado su seguridad y eficacia en el tratamiento de la NAC.

Parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos de levofloxacina. Su utilidad en NAC.

En los ltimos aos se ha jerarquizado para una adecuada seleccin de los tratamientos, la mejor comprensin de la compleja interaccin entre el husped, el microorganismo y el antibitico. Antes, se consideraba slo a los parmetros estticos tales como la sensibilidad in vitro, para evaluar la eficacia o la falla en los tratamientos. Actualmente, se han incorporado los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos. Las fluoroquinolonas tienen una actividad dependiente de la concentracin. La lisis bacteriana depende de la concentracin alcanzada. A mayor concentracin de la droga mayor muerte bacteriana. En esta clase de antibiticos se consideran como parmetros importantes para predecir la respuesta antimicrobiana y el xito clnico, el cociente entre la concentracin mxima alcanzada por el antibitico en el suero y la concentracin inhibitoria mnima (Cmx/CIM) y el cociente del rea bajo la curva, que mide la concentracin srica en el tiempo y la CIM (ABC/CIM). Para lograr la efectiva erradicacin bacteriana y buena respuesta clnica, la relacin del ABC/CIM tiene que ser mayor de 30 en el caso de los microorganismos gram positivos. El anlisis farmacodinmico de la actividad de levofloxacina 750 mg contra S. pneumoniae demostr que, en el 99% de las veces, se alcanza concentraciones ABC/CIM mayores a 30. Las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de levofloxacina 750 mg sustentan su indicacin en el tratamiento de la NAC. Asimismo, levofloxacina 750 mg erradica las cepas mutantes resistentes de S.pneumoniae (single parC y dual parC/parE mutants). Levofloxacina se absorbe rpida y completamente despus de su administracin por va oral. La concentracin plasmtica mxima (Cmx) se alcanza en 1 2 hs. Se caracteriza por tener una biodisponibilidad del 99 %. La unin a protenas plasmticas es independiente de la concentracin del frmaco y vara entre el 24% y 38%. Levofloxacina se distribuye extensamente en los tejidos y se acumula en

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los macrfagos. El metabolismo heptico es menor del 5%, por lo que el frmaco es eliminado fundamentalmente por excrecin renal como molcula intacta. La vida media plasmtica es de 7.5 a 8.8 horas. En los pacientes con insuficiencia renal, el tiempo medio de eliminacin se prolonga, por lo cual se recomienda ajustar la dosis

Adems, en el grupo que recibi 750 mg/d, por 5 das, se observ desfervescencia de la fiebre al 3er da, mayor resolucin de las caractersticas purulentas del esputo (relacionado a una ms rpida erradicacin bacteriana). La dosis de 750mg diarios posibilit adems, pasar prontamente al tratamiento por va oral permitiendo la rpida externacin del paciente y un considerable ahorro en los costos hospitalarios. En otro estudio, se compar la eficacia y seguridad de tratamientos cortos de levoflloxacina 750 mg y de 500 mg durante 10 das en pacientes con NAC para PSI clase III/IV (ver anexo I ). Se evaluaron 219 enfermos, la respuesta clnica fue del 90.8% para levofloxacina 750 mg y de 85.5% para la dosis de 500 mg (95% IC,- 15.9 a 5.4). La tasa de erradicacin microbiolgica fue comparable par ambas dosis (88.9% vs 87.5%, respectivamente; 95% IC,- 18.3 to 15.6) y la seguridad de ambos regimenes fue similar. A su vez, se llev a cabo un anlisis en el tratamiento de la NAC en los pacientes mayores de 65 aos para evaluar la eficacia y tolerabilidad de levofloxacina 750 mg por 5 das, comparada con la dosis de 500 mg durante 10 das. Se incluyeron 177 pacientes (80 y 97 en cada rama de tratamiento, respectivamente). La cura clnica (89% vs. 91,9%) y la erradicacin microbiana fueron similares en ambos grupos. La incidencia de eventos adversos fue comparable en las dos ramas de tratamiento. La mayora de ellos fueron leves y transitorios (insomnio, constipacin y cefalea). En conclusin, levofloxacina 750 mg por 5 das para NAC resulta ser una eleccin de tratamiento adecuada. Favorece la adherencia de los pacientes, disminuye los eventos adversos y previene la emergencia de la resistencia antimicrobiana.

Eficacia clnica y microbiolgica de levofloxacina en NAC

Existen numerosos trabajos que demuestran la excelente actividad de levofloxacina en la NAC. En 1997, un estudio compar la eficacia clnica y bacteriolgica entre dosis estndar de levofloxacina y ceftriaxona con y sin macrlidos, demostrando 96% vs. 90% de cura clnica y 98% vs. 85% de erradicacin bacteriana, respectivamente. Estos hallazgos fueron confirmados posteriormente en diferentes estudios. Nuevas publicaciones reforzaron la eficacia de levofloxacina en la NAC. Un importante estudio multicntrico fase IV evalu a 1730 pacientes con NAC. La eficacia clnica se observ en el 94% de los pacientes, la cura bacteriolgica en el 95.6% y la erradicacin en el 100%, de los casos de NAC por neumococos resistentes a penicilina. A su vez, se observ baja tasa de eventos adversos (<4,5%) tales como nuseas, rash y diarrea. El primer estudio publicado de levofloxacina como monoterapia, comparado al tratamiento combinado (ceftriaxona/eritromicina) en las NAC severas (ver anexo 2), demostr que la eficacia clnica fue de 89% vs. 83% y la cura bacteriolgica 87.7% vs. 81%, respectivamente. Posteriormente, se public el anlisis de un subgrupo de pacientes con NAC bacterimica por neumococo. En 9 ensayos clnicos se evaluaron 108 episodios de NAC bacterimica, siendo la respuesta clnica para levofloxacina, similar a la de las terapia combinada. En las guas de la Asociacin Americana del Trax y de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (ATS/IDSA), levofloxacina es considerada como uno de los tratamientos de eleccin para las NAC, tanto de manejo ambulatorio como en la internacin. En especial para aquellos pacientes que puedan tener riesgo de resistencia a los antibiticos como por ejemplo, aquellos que recibieron tratamientos en los ltimos tres meses y los que padecen comorbilidades (diabetes, EPOC, cardacos, renales, cncer). Estas guas adems, recomiendan su utilizacin como terapia combinada con un beta lactmico en los pacientes con NAC no pseudomnicas, que requieren internacin en la Unidad de Cuidados Intensivos. Para aquellos enfermos con sospecha de NAC que tengan criterios de infeccin por P.aeruginosa, consideran el uso de levofloxacina 750 mg en combinacin con un antipseudomnico betalactmico. Anexo III.

Anexo I - Evaluacin de riesgo de los pacientes con NAC PSI

Caractersticas de los pacientes Edad Hombre Mujer Asilo de ancianos Comorbilidades Neoplasia Enf. Heptica Isuficiencia Cardaca Congestiva E. Cererovascular E. Renal Examen Fsico Estado mental alterado FR > 30 / min TAs < 90 mm Hg o o To < 35 C o > 40 C FC > 125 / min Laboratorio o hallazgos radiolgicos PH arterial < 7.35 Nitrgeno ureico > 30 mg/dL Sodio < 130 mEq/L Glucosa > 250 mg/dL Hto < 30% PO2 < 60 mm Hg SATO2 < 30 % Derrame pleural Puntaje Edad Aos Edad Aos - 10 + 10 + 30 + 20 + 10 + 10 + 10 + 20 + 20 + 20 + 15 + 10 + 30 + 20 + 20 + 10 + 10 + 10 + 10 Clase I II III Puntaje SP < 70 71-90 0,1-2,8% Ambulatorio Tratamiento ambulatorio o corta internacin para observacin Mortalidad Tratamiento

IV V

91 -130 >130

8,2% 29,2% Internado

Levofloxacina 750 mg para el tratamiento de la NAC

La racionalidad para la eleccin de esta dosis se basa en la mayor bactericidia que se logra y se relaciona, con el incremento de la concentracin de la droga. Esto permite el tratamiento de microorganismos de difcil manejo, as como incrementar la penetracin dentro de diferentes fluidos y tejidos corporales, prevenir la emergencia de resistencia y reducir el tiempo de tratamiento con resolucin de los sntomas, ms rpidamente. Con la dosis de 750 mg se permite aumentar la relacin Cmx/CIM a 11.5 y la ABC/CIM a 110. Estos parmetros farmacodinmicos demostraron ser buenos predictores de respuesta clnica, erradicacin bacteriana y riesgo de resistencia. En un estudio multicntrico, doble ciego, se compar en los pacientes con NAC levofloxacina 750 mg/d por 5 das vs. levofloxacina 500 mg/d durante 10 das. Se evaluaron 390 pacientes (198 y 192 en cada rama de tratamiento, respectivamente). La respuesta clnica fue de 92,4% en el grupo con altas dosis, comparado a 91,1% en el grupo con tratamiento convencional. Al comparar la respuesta clnica, segn el microorganismo involucrado, se demostr que la eficacia fue mayor del 90%.

SP: paciente menor a 50 aos de edad con ausencia de todos los dems predictores de riesgo. FR: frecuencia respiratoria. TAs: Tensin arterial sistlica. To: temperatura. FC: frecuencia cardaca. Nitrgeno ureico: urea/ 2,14. PO2: presin arterial de oxgeno SATO2: saturacin de oxgeno.

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CURB-65
Factores Confusin mental Urea en sangre > 42mg/dL

Nmero de Factores 0 1 2

Mortalidad 0,7 %

Tratamiento

Ambulatorio 2,1 % 9,2 % 14,5 % 40 % 57 % Internacin en UCI Internacin en piso

Frecuencia respiratoria > 30 x minuto Presin sangunea (TAs < 90 mmHg o Tad < 60 mmHg) Edad > 65 aos
TAs: Tensin arterial sistlica TAd: Tensin arterial diastlica

3 4 5

Diferencias entre el score PSI y CURB-65

PSI Ventajas Reconoce rpida y claramente a los pacientes de bajo riesgo de morir (riesgo clase I) Utiliza numerosas variables Asigna puntajes fijos avariables cuyos valores implican distintos niveles de severidad No considera a los factores sociales, el deterioro cognitivo ni la incapacidad para la ingesta oral CURB 65 Son ms simples y permiten identificar a pacientes con alto riesgo de muerte o de necesidad de internacin en terapia intensiva. No considera las enfermedades coexistentes No considera los factores sociales y la incapacidad para la ingesta oral.

Desventajas

Anexo II - Criterios de Severidad de NAC

Criterios mayores:
Al menos uno de los siguientes: Requerimiento de ventilacin mecnica. Shock sptico con necesidad de vasopresores.

Criterios menores:
Al menos tres de los siguientes: Frecuencia respiratoria > 30. Falla respiratoria severa (PaO2/FIO2) < 250. Compromiso radiolgico de ms de 1 lbulo. Leucopenia (< 4000 mm3) Hipotensin con requerimiento de expansin Trombocitopenia (< 100.000 mm3) Nitrgeno ureico > 20 mg/dL. Hipotermia (temperatura central < 36oC.) Confusin/ Desorientacin.

PARA CURAR EN EL PRIMER INTENTO, NO TODOS SON IGUALES.

INDICACIONES - POSOLOGA

* *

* nica quinolona con aprobacin de la FDA para tratamientos abreviados con dosis de 750 mg.

PRESENTACIONES:

Complejo Urbana: Int. Cnel. Amaro Avalos 2829 - Edif. 1 - 3 piso (B1605 EBQ) Munro - Pdo. Vte. Lpez - Pcia. de Buenos Aires - Tel. (011) 4509-7100

00537

Anexo III - Tratamiento de la NAC: Gua ATS/IDSAC

Ambulatorio Paciente sano y sin antibiticos en los 3 meses previos Paciente con comorbilidades o con antibiticos en los 3 meses previos Internado en Sala General Levofloxacina 750/ moxifloxacina o B-lactmico + Macrlido Internado en UCI B-lactmico + Azitromicina o Levofloxacina 750/ moxifloxacina o FQR (Levofloxacina 750, moxifloxacina) + Aztreonam Situaciones especiales Con riesgo para Pseudomonas aeruginosa Tratamiento recomendado B-lactmico antineumoccico y antipseudomnico (PTZ, cefepima, imipenem o meropenem) +Ciprofloxacina o Levofloxacina 750 o B-lactmico + aminogucsido + azitromicina Adicionar vancomicina o linezolid Tratamiento recomendado Macrlidos o Doxiciclina Levofloxacina 750/moxifloxacina o B-lactmico + Macrlido

Con riesgo de SAMR de la comunidad PTZ: piperacilina-tazobactam

Bibliografa
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