UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MXICO CAMPUS CUIDAD UNIVERSITARIA FACULTAD DE MEDICINA EMBRIOLOGA HUMANA DR.

RICARDO ESCAMILLA PREGUNTA DE LOS CC. HIPOTIROIDISMO CONGENITO Y ACONDROPLASIA E.M.C. LOPEZ PARRA ELENA ALICIA

TAREA CASO CLINICO: HIPOTIROIDISMO CONGENITO 1. A partir de que estructura se desarrolla la tiroides? El primordio tiroideo comienza a la cuarta semana como un engrosamiento endodrmico en situacin inmediatamente caudal al tubrculo medio de la lengua. En la lnea media ventral entre la primera y la segunda bolsa farngea. La tiroides se desarrolla a partir del piso del segundo y tercer arco farngeo. El divertculo tiroideo se alarga longitudinalmente en sentido caudal y se bifurca para formar los 2 lbulos que permanecen conectados a la base de la lengua por el conducto tirogloso. Dicho conducto debe degenerar hasta la 7 semana a travs de un proceso de apoptosis cuando la tiroides ha alcanzado su localizacin final, de persistir ste en alguna porcin de su recorrido origina quistes tiroglosos que pueden infectarse cuando se fistulizan. 2. A qu edad gestacional se inicia la funcin de la glndula tiroides? La tiroides es la primera glndula endocrina que aparece en el desarrollo embrionario; es capaz de concentrar yodo desde la 10 semana cuando los folculos se hacen evidentes y desde la 12 inicia la sntesis y secrecin, progresivamente ascendente, de hormonas tiroideas bajo el estmulo creciente de TSH, a su vez regulado por la TRH hipotalmica. La retroalimentacin negativa de T4 sobre TSH, si bien comienza in tero al final del 4 mes, alcanza su madurez en los primeros meses posnatales. Los genes involucrados son los factores de transcripcin tiroidea TTF-1, TTF2 y Pax-8. 3. Cules son las principales anomalas congnitas del desarrollo de la glndula tiroides? Hipotiroidismo congnito: Puede ser consecuencia de la ausencia o falta de desarrollo de la glndula tiroides, la destruccin de esta glndula, la falta de estimulacin de la tiroides por la pituitaria y/o la sntesis defectuosa o anormal de las hormonas tiroideas. Glndulas tiroides Ectpica: Por la falta de emigracin de las clulas que constituirn la tiroides, o que en todo caso quede restos de ellas en cualquier parte del recorrido. Hipertiroidismo fetal y neonatal: Derivada de la enfermedad tiroidea autoinmune materna. Quistes y fistulas del conducto tirogloso: Si a la 10 semana no degenera el conducto tirogloso o alguna porcin de este persiste; se segrega un coloide originando una cavidad qustica: El quiste tirogloso. El quiste tirogloso es la tumoracin congnita ms frecuente; a pesar de ser congnita, rara vez se diagnostica en periodo neonatal, ms

frecuente se manifiesta en nios de 2-10 aos de edad y se presenta igualmente en hombres que en mujeres. Su localizacin ms frecuente es en la lnea media justo por arriba del hueso hioides aunque puede encontrarse submandibular o incluso supraesternal. Puede ser suave, no doloroso y asciende en el cuello cuando el paciente saca la lengua, dado su origen embrionario. Cuando existe una comunicacin entre el conducto tirogloso y la base de la lengua, el quiste tirogloso puede infectarse con la flora bacteriana de la boca, causando entonces una tumoracin dolorosa, hipertrmica e hipermica que puede incluso llegar a drenar hacia la lengua. Tejido tiroideo ectpico accesorio: Cuando es encontrado en localizaciones fuera de la va normal de descenso embrionario. Puede ser dividido en: o Tejido tiroideo accesorio lateral (cervical) o Tejido tiroideo accesorio inferior (intratorcico, medastinico e intrapericrdico) o Tejido tiroideo intratraqueal o Tejido tiroideo intraesofgico 4. Cmo est regulada la funcin de la glndula tiroides? Se encuentra regulada por el eje Hipotlamo-Hipfisis-Tiroides del feto que se desarrolla independientemente del eje materno, ya que la placenta es impermeable a TSH y slo parcialmente a T3 y T4.
Hipotlamo TRH (Hormona liberadora de Tirotropina) Hipfisis TSH (Hormona estimulante de Tiroides) Tiroides T3 (Triyodotironina) T4 (Tiroxina) rganos Blanco

Retroalimentacin negativa

5. Cmo se explica la alteracin del tamiz metablico? El tamiz metablico es un estudio realizado a recin nacidos, a partir de unas gotas de sangre, tomadas del cordn umbilical o del taln. Determina la concentracin srica de TSH, despus de las 48 horas de vida extrauterina

para evitar falsos positivos; ya que existe un incremento fisiolgico de TSH posterior al parto, que se recuperara despus de estas 48 horas. El valor de corte de la concentracin srica de TSH es de 20 mU/l. Resultados superiores requieren de confirmacin inmediata, determinando en sangre T4 libre y TSH. En el Hipotiroidismo congnito no se detecta T4 libre, ya que esta es secretada por la Tiroides; y al no haber Tiroides el eje Hipotlamo-HipfisisTiroides, no lleva a cabo la retroalimentacin negativa que ayuda a que los niveles sricos de TSH (secretada por el Hipotlamo), se mantengan estables en 20 mU/l; por lo cual se eleva y se mantiene elevada esperando la sntesis de T3 y T4 por parte de la Tiroides; para que estas lleven a cabo su funcin normal en el organismo. En condiciones normales intrauterinas, la placenta tiene una permeabilidad limitada a las hormonas tiroideas maternas y en los fetos con ausencia de tiroides se han encontrado niveles de T4 hasta el 50% de los niveles normales los cuales desaparecern de la circulacin del neonato aproximadamente a los 3-4 das despus de su nacimiento. Esto explica el aspecto normal en 90% de los neonatos con hipotiroidismo congnito. 6. Por qu es importante realizar el tamiz metablico a todos los recin nacidos? En Mxico se debe realizar el tamiz metablico a todos los recin nacidos por Norma Oficial Mexicana, para la deteccin de hipotiroidismo congnito, logrando tambin la deteccin oportuna de fenilcetonuria, entre otros padecimientos. Para as obtener un diagnstico y tratamiento temprano y oportuno que favorezcan el desarrollo biopsicosocial de nuestro paciente. 7. Por qu es importante dar tratamiento inmediatamente a los recin nacidos con hipotiroidismo congnito? Porque el Hipotiroidismo congnito, hay ausencia de hormonas tiroideas, las cuales son fundamentales en la embriognesis y maduracin fetal, particularmente en el crecimiento y desarrollo del sistema nervioso. Regulan la sntesis de protenas de la neurognesis, migracin neuronal, formacin de axones y dendritas, mielinizacin, estructuracin de sinapsis y regulacin de neurotransmisores especficos. La organizacin neuronal y la mielinizacin se extienden a la vida postnatal, de modo que si no hay un diagnstico oportuno y un tratamiento adecuado con Levotiroxina en el recin nacido provocara Retraso Mental.

CASO CLINICO: ACONDROPLASIA 1. Mencione los tipos de osificacin que conoce ENDOCONDRAL: o Molde de cartlago reemplazado por hueso autntico. o Para huesos largos y de las vrtebras. MEMBRANOSA: o Osificacin directa de las clulas mesenquimatosas, sin pasar por el estadio intermedio cartilaginoso. o Huesos superficiales de cara y crneo. 2. En este caso Cul proceso se encuentra alterado? Por qu? El proceso de tipo de osificacin Endocondral, ya que es un padecimiento que afecta principalmente a los huesos largos y a las vrtebras. 3. Qu factores moleculares intervienen en la morfognesis sea? Son varios los factores que intervienen entre ellos estn: HOX En el desarrollo de extremidades HOX B A nivel craneal FGF-10 Inicia la evaginacin de las extremidades BMP Induce la formacin de la CEA, el cual tambin induce por accin de MSX2. Engrailed 1 Radical Fringe FGF-4 FGF-8 SHH 4. Qu factores moleculares estn alterados en este padecimiento? El receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR3), el cual es un receptor transmembranal al que se unen los factores de crecimiento en el sitio extracelular activando el dominio de tirosina cinasa intracelular iniciando la cascada de seales. La activacin del FGFR3 inhibe la proliferacin de los condrocitos en la placa de crecimiento lo que ayuda a coordinar el crecimiento y diferenciacin de las clulas seas progenitoras, sin embargo en la acondroplasia existe una mutacin que ocasiona la sustitucin de un nucletido que cuando se traduce en la protena existe una arginina en lugar de glicina en la posicin 380 (Gli380Arg). Esta mutacin activa de forma permanente al receptor (mutacin de ganancia de funcin) provocando una inhibicin inapropiada de la proliferacin de condrocitos en la placa de crecimiento ocasionando el acortamiento de los huesos largos y la diferenciacin anormal de los otros huesos.

5. Describe el proceso de formacin de la extremidad El desarrollo de la extremidad se produce como resultado de las interacciones continuas entre los componentes mesodrmicos y ectodrmicos de la yema del miembro. Su formacin comienza a finales de la 4 semana de gestacin en el ser humano, con la activacin de un grupo de clulas mesenquimatosas del mesodermo somtico de la placa lateral. Evidencias experimentales sugieren que una seal originada en el mesodermo paraaxial inicia una expresin especfica de nivel de 2 factores de transcripcin T-box en el mesodermo de la placa lateral: Tbx5: Miembro anterior o superior en el adulto. Tbx4: Miembro posterior o inferior en el adulto. Los cuales a su vez en su regin estimulan la expresin y secrecin de FGF10 por las clulas mesodrmicas locales, que a su vez estimula el ectodermo suprayacente que produce FGF-8.Poco despus se establece un sistema de retroalimentacin que envuelve a FGF-10 y a FGF-8; y comienza el desarrollo del miembro. Poco despus del establecimiento de la yema del miembro, el primordio del miembro comienza a hacer relieve en la pared el tronco (al final del 1er. Mes en las extremidades superiores). En esta etapa, la yema del miembro es una masa de clulas mesodrmicas de aspecto similar, cubiertas por una capa de ectodermo. Un aspecto caracterstico es la presencia de una Cresta de Ectodermo Engrosado (Cresta Ectodrmica Apical-CEA) a lo largo del plano anteroposterior del vrtice de la yema del miembro. La CEA: Se forma por engrosamiento del ectodermo lateral que expresa FGF-8. Acta como centro organizador del eje proximodistal del miembro al estimular la proliferacin de clulas subyacentes. Interacciona con el mesodermo subyacente de la yema del miembro para promover el crecimiento de la extremidad aunque este tambin es estimulado por el Ectodermo Apical que promueve la mitosis e impide la diferenciacin de las clulas del mesodermo distal de la misma. Cuando la yema del miembro empieza a sobresalir, produce FGF-4 en su mitad posterior. Separa los ectodermos dorsal (expresa Radical Fringe) y ventral (expresa Engrailed 1) de la extremidad. Su existencia est sometida a un control recproco por parte del mesodermo.

No puede mantenerse sin la yuxtaposicin de un ectodermo con propiedades dorsales y ventrales. Su eliminacin da lugar a una interrupcin del desarrollo de las extremidades que provocan un acortamiento distal del miembro. Justo por debajo de ella se encuentra una regin de mesodermo distal, llamada zona de progreso. A medida que se desarrolla el miembro, se evidencian cambios en la CEA. En lugar de mantener su continuidad alrededor de todo el vrtice, la cresta comienza a fragmentarse y deja segmentos intactos de epitelio engrosado de la misma, que cubren los rayos digitales emergentes (modelos cartilaginosos para los huesos digitales). Entre los dedos la cresta retrocede. A medida que los primordios digitales continan creciendo hacia fuera, la muerte celular esculpe los espacios interdigitales. BMP-2, BMP-4, BMP-7 y los factores de transcripcin Msx-1 y Msx-2 sufren una intensa expresin en los espacios interdigitales. Los FGF promovidos por la CEA parecen desempear un doble papel en la muerte celular interdigital. Por otro lado FGF-2 antagoniza el efecto inductor de muerte de las BMP, pero por otro, los FGF promueven la produccin de Msx-2, que colabora con las BMP en la induccin de muerte celular digital. ZONA DE PROGRESO: Justo por debajo de la CEA en una regin de mesodermo distal. Sus clulas se dividen de forma activa y, de acuerdo con un modelo de desarrollo del miembro, no estn determinadas morfognicamente. Las clulas mesodrmicas proximales a la CEA alcanzan su predeterminacin morfognica final, a medida que la yema del miembro crece; de modo que si abandonan la zona de progreso de manera precoz terminan produciendo los elementos esquelticos proximales y si lo hacen ms tarde forman los componentes del antebrazo o la mano en la extremidad superior. Sus clulas expresan el gen Msx-1, y cuando las clulas abandonan la zona de progreso dejan de expresarlo. La ZAP (Zona de Actividad Polarizante): Se encuentra ya constituida al momento en que la yema del miembro comienza a sobresalir de la pared corporal. Su posicin es determinada en los miembros anteriores por las regiones cuya expresin de Hoxb-8 (estimulada por cido retinoico) Acta como centro de transmisin de seales a lo largo del eje anteroposterior del miembro.

Su seal en cuestin es Shh, una molcula que no solo organiza los tejidos a lo largo del eje anteroposterior, sino que tambin mantiene la estructura y la funcin de la CEA. Shh induce la expresin de gremlin, que se localiza en la porcin posterior de la yema del miembro y que posee dos funciones inhibitorias: o Inhibe la accin de la BMP-2, que es capaz de inhibir la expresin de FGF-4 en la CEA. o Inhibe la accin de Gli-3, de tal modo que Gli-3 slo funciona en la porcin anterior. En el interior de la parte anterior de la yema del miembro Gli-3 inhibe la expresin de Shh. En su ausencia o la de Shh, la cresta apical retrocede. Alcanzan una mayor concentracin a lo largo del eje corporal. Se desplaza distalmente cuando la yema del miembro se elonga, quedando rodeada por una zona ancha formada por clulas productoras de Shh, que a su vez derivan de la ZAP. Ms adelante estas clulas se ven envueltas en la formacin de los dedos y en los eventos principales de la terminacin del desarrollo del miembro.

La organizacin del miembro suele darse como un sistema de coordenadas cartesianas, donde se fijan 3 EJES: ANTEROPOSTERIOR: o Discurre desde el primer dedo (anterior) hasta el quinto (posterior). o Su fijacin temprana puede ser debida a la expresin de los factores de transcripcin que tienen acciones opuestas: Gli-3 en la porcin anterior Hand-2 en la porcin posterior o A lo largo de su plano se encuentra la CEA. o Su centro de transmisin de seales es la ZAP y su molcula sealizadora es Shh. Aunque Shh es difusible, sus funciones se producen a travs de sus efectos sobre BMP-2 y el inhibidor de BMP-2, gremlin. DORSO-VENTRAL: o Palmas y plantas son ventrales. o Partes opuestas de los pies y manos son dorsales o Su organizacin comienza cuando: El ectodermo dorsal produce una molcula de seal Wnt-7a, que estimula al mesnquima subyacente de la yema del miembro para que exprese el factor de

transcripcin Lmx-1b, una molcula que confiere carcter dorsal al mesodermo situado bajo el ectodermo dorsal. El ectodermo ventral produce En-1, que inhibe la formacin de Wnt-7a y en consecuencia la de Lmx.1b en lo que llegar a ser el mesodermo ventral de la extremidad, posiblemente por omisin. o CEA seala el borde entre los ectodermos dorsal y ventral de la yema del miembro, y dicho borde se caracteriza por ser el lmite entre la expresin de otro factor de seal, Radical Fringe, secretado por ectodermo dorsal, y la de En-1, producido por el ectodermo ventral. PROXIMODISTAL: o Se extiende desde la base del miembro hasta las puntas de los dedos. Est, en su mayor parte, bajo el control de la CEA y de los FGF que est produce. FGF-8 se produce a lo largo de toda la longitud de la CEA y FGF-4 se produce solo en su mitad posterior. FGF-4, en particular, es parte integrante de un circuito de retroalimentacin entre el centro de crecimiento en la CEA y la ZAP. 6. Cul es el pronstico del paciente a corto y a largo plazo? Al ser una enfermedad gnica no existe un tratamiento definitivo, por lo que el mismo es slo para evitar complicaciones, consiste en terapias fsicas y de rehabilitacin, ya que los afectados tienen un ligero retraso motor inicialmente ya que la cabeza es muy grande para sostenerla, en muchas ocasiones todos son hipotnicos. Tambin dentro del tratamiento est el evitar infecciones de vas respiratorias recurrentes, ya que tienen hipoplasia medio facial lo que condiciona complicaciones como otitis media. La terapia fsica est encaminada a evitar los defectos mecanoposturales, como Xifosis, hiperlordosis lumbar, inestabilidad de la rodilla y deformacin en varo; sin embargo, no es de esperar alteraciones de otro nivel, el desarrollo intelectual es normal. Tambin se les da apoyo psicolgico a ellos y sus familiares, para la mejor aceptacin de su talla.