TALLER EN INVESTIGACION EN MEDICINA PALIATIVA

Introduccin Lo primero que hay que establecer es Por qu es necesario investigar en Cuidados Paliativos (CP)?. Conviene sealar que la medicina paliativa se desarroll inicialmente como una especialidad clnica que se preocup ms en marcar sus diferencias respecto a otras reas de la medicina que de crear unas bases cientficas y una investigacin sobre la que desarrollarse y crecer. Es necesario recordar que el progreso mdico en cualquier rea est basado en la investigacin y, en una disciplina clnica, la investigacin involucra a los pacientes. Sin embargo, en Medicina Paliativa (MP) existen dos posturas contrarias a la investigacin: 1) la de los que piensan que el paciente subsidiario de cuidados paliativos est demasiado enfermo y vulnerable para permitir una investigacin clnica relevante y , 2) la de los que piensan que no existe mucho que investigar: el arsenal teraputico actual es capaz de aliviar el dolor y los sntomas fsicos, y para el manejo de los problemas psicolgicos y sociales es cuestin de desarrollar las aptitudes adecuadas para ello. El resultado es que en MP existe mucho de empirismo, muchos dogmas dictados desde los Hospices y pocos trabajos de investigacin verdadera y seria. Esta es una situacin que nos recuerda a lo que ha ocurrido en la medicina desde Hipcrates hasta principios del siglo XX. Hasta ese siglo, la manera de practicar la medicina evolucion gracias a las observaciones anecdticas o los dogmas que dictaban las grandes figuras de cada poca y que habitualmente eran seguidos ciegamente por el resto de sus contemporneos. El mtodo cientfico que se empleaba era el inductivo, del cual Galeno era un maestro consumado. Este procedimiento se basaba en generar una hiptesis y luego buscar evidencias o hechos que demuestren que esa hiptesis era cierta. Fruto de esa forma de entender la investigacin en medicina fueron 1900 aos de esterilidad cientfica, sangras y un largo etc de barbaridades. Frente a esta conducta generalizada, se alz a finales del siglo XIX William Osler. Cushing que fue su discpulo y bibligrafo cuenta que, cuando nombraron a Osler

responsable de una sala de hospital, ste retiro prcticamente todos los medicamentos a sus pacientes. Unos das despus, los enfermos mejoraban sorprendentemente y eran dados de alta, de forma que se qued vaca la sala del hospital. Algunas de las grandes personalidades de la MP han manifestado pblicamente que la MP va por ese camino y que existe una falta de investigacin en esta especialidad: Si t miras la literatura sobre MP, mucho de lo publicado no tiene ninguna investigacin detrs N. Strut JNCI 1996. Las enfermeras y los mdicos dedicados a CP deben superar no slo unos conocimientos inadecuados sino oponerse a los dogmas difundidos desde los hospices sobre cmo y qu tipo de tratamiento es el ms adecuado para el paciente moribundo. E, Bruero JNCI 1996; 88; 826-864. Y es que en CP existe mucho de experiencia clnica, de observaciones y Razonamiento (mtodo inductivsta), pero nada ms. No hay datos o resultados de investigaciones que avalen esas conclusiones. Por todo ello, es fundamental tener un espritu crtico y cuestionarnos todas aquellas afirmaciones que no nos convenzan. Por otra parte, tenemos la obligacin moral de ofrecer los mejores CP y para mejorarlos, es necesario investigar. La investigacin mdica tiene dos objetivos fundamentales: 1- Aumentar y mejorar el cuerpo de conocimientos relacionados con aquella parte de la ciencia mdica en la que se basa la prctica de la medicina 2- Explorar los caminos por los que este conocimiento puede aplicarse en la prevencin y el tratamiento de la enfermedad. El problema es que para la mayora de los tratamientos que se emplean habitualmente en CP nunca se ha investigado su eficacia, y su empleo est basado en ancdotas y en preferencias de los mdicos. Por ejemplo: el empleo de anticonvulsivantes en los dolores neuropticos, la administracin de antiemticos para las nuseas de los opiceos (por taquifilxia desapareceran), etc. Esta situacin, lgicamente, no slo es aplicable a los CP sino tambin a otras amplias parcelas de la medicina donde se estima que el 80-90% de los tratamientos no han sido adecuadamente evaluados en estudios controlados. Asumir que como un tratamiento lo emplea todo el mundo tiene que ser por fuerza beneficioso, es errneo. De hecho, existen numerosos ejemplos en sentido contrario (eufilina en los ataques de asma, corticoides en la neuritis ptica, suero fro

para las lceras gstricas, etc), prohibir el aceite de oliva y las sardinas porque suba el colesterol etc. Por otra parte, no debe olvidarse que muchas veces, lo que interpretamos como efecto beneficioso de un frmaco puede deberse simplemente al efecto placebo. Este efecto placebo puede afectar tanto al mdico como al enfermo: - El dolor responde al placebo, como mnimo, en un 30%. Este efecto placebo se ve afectado tanto por la actitud del enfermo como por la del mdico. El efecto placebo es mayor si el enfermo confa en la eficacia del tratamiento, si el paciente est ansioso, es dependiente y que no est en estado crtico. - Si el mdico tiene confianza en el tratamiento, aunque sea ineficaz, tiende a percibirlo como eficaz. Esto tiene una gran importancia al valorar la respuesta en ensayos clnicos con valoracin subjetiva. As pues, una vez ms no debemos dejar los avances en C.P. a la intuicin, sino que tenemos la obligacin de investigar, ya que moralmente debemos ofrecer los mejores cuidados paliativos y para lograrlo, el nico camino es la investigacin. Tan til es desarrollar un tratamiento eficaz como demostrar la ineficacia de otro. Y habitualmente, los tratamientos menos eficaces suelen ser los ms caros y engorrosos. Desde una perspectiva terica, debemos distinguir: La intencin primaria de la investigacin mdica es avanzar en el conocimiento, de manera que los pacientes en general puedan beneficiarse. Sin embargo, un paciente en particular puede o no beneficiarse directamente con su participacin en el estudio. En contraposicin, en la prctica mdica, la intencin es beneficiar a un paciente en particular, y no el conseguir conocimientos que beneficien al global de los enfermos, aunque tal conocimiento pueda surgir gracias a la experiencia clnica alcanzada. La medicina paliativa requiere la generacin de un cuerpo de conocimientos slidos. Esto slo se obtiene mediante una investigacin seria. Sin embargo, en comparacin con otras reas, existen pocos trabajos de investigacin. Muchas de las medidas de valoracin utilizadas habitualmente son poco slidas y de carcter subjetivo. Cuales seran los objetivos a investigar?. En principio, cualquier pregunta que nos hagamos puede representar un objetivo para investigar. De hecho, la pregunta cientfica habitualmente surge de los problemas

vividos en la prctica asistencial. Sin embargo, si nos atenemos a la definicin de cuidados paliativos de la OMS: Es un cuidado activo de los pacientes cuya enfermedad no responde a un tratamiento curativo, inmediatamente surgen 5 posibles temas: 1 El cuidado total del enfermo cuya enfermedad no responde a un tratamiento curativo requiere: - Investigar si los C.P. permiten afrontar con menos ansiedad la muerte. - Investigar si lo C.P. permiten mejorar la calidad de vida del paciente terminal. 2 El alivio del dolor y otros sntomas asociados - Alivio de sntomas - Prevalencia de sntomas 3 Integracin de aspectos psicolgicos, sociales, espirituales y fsicos. - Prevalencia de la patologa psicolgica en el enfermo terminal - Problemas y preocupaciones espirituales y como resolverlas. - Investigaciones sobre las necesidades de la familia 4 Investigacin sobre el sufrimiento que causa la enfermedad 5 Problemas de comunicacin de informacin 6 El desarrollo y la organizacin de los C.P. - Organizacin y eficacia de los cuidados paliativos para ayudar a los enfermos - Expectativas de los cuidados - Frustracin de los profesionales. Aunque, en principio, se podran atender todos estos aspectos, la investigacin se ha centrado en el alivio de los sntomas, problemas psicolgicos o aspectos organizativos y, apenas, se han abordado otros problemas como los sociales, espirituales, la muerte o las necesidades de los que mueren por enfermedades diferentes al cncer. Si echamos un vistazo a lo que se ha investigado en M.P. vemos que en los primeros trabajos estaban ms preocupados por narrar las experiencias de los pacientes moribundos, la naturaleza de la especialidad, las necesidades y actitudes de los receptores de los C.P. y muy poco interesados por la realizacin de ensayos clnicos. No por ello, debe de restarse importancia a estos estudios, ya que contribuyeron a establecer el sentimiento de especialidad y ayudaron a que se despertara el inters por la atencin del enfermo terminal.

Que procedimientos utilizamos para investigar en C.P.? Cul es la metodologa?. Debemos partir de la base de que los investigadores necesitan adoptar la metodologa de investigacin ms adecuada para alcanzar los objetivos del estudio, y para ello existen dos grandes mtodos en C.P. - Investigacin cualitativa - Investigacin cuantitativa Investigacin cualitativa Son procedimientos que habitualmente utilizan la sociologa y la Psicologa: - Entrevistas en profundidad, a menudo con grabaciones orales - Observaciones, a menudo mediante grabaciones en vdeo (til para estudiar la comunicacin no verbal) - Cuestionarios - Entrevista a grupos - Estudio de casos particulares -Anlisis de documentos Conviene tener en cuenta que en las entrevistas, tanto los familiares como los enfermos, tienden a informar favorablemente sobre los cuidadores. Por su parte, si entrevistamos a profesionales sanitarios, stos expresan difcilmente sus sentimientos por miedo a que se les considere dbiles. Este tipo de investigacin consume mucho tiempo y su desarrollo es lento. Tiene la ventaja de trabajar con muestras pequeas .Requiere tcnicas estadsticas muy sofisticadas para dotar de rigor a sus conclusiones. Sin embargo, permite superar los problemas de reclutamiento que existen en los estudios de C.P .y por eso, se ha puesto de moda en esta especialidad. Se utiliza clsicamente para estudios sobre: Narraciones de los enfermos sobre cmo viven o experimentan su enfermedad. Como expresan sus experiencias Cmo se comunica la gente, en hospices, en el hospital de da Longitudinal: se siguen los grupos a lo largo del tiempo en diferentes intervalos para estudiar su evolucin. Tiene un elevado porcentaje de prdidas. Transversal: estudia grupos diferentes de enfermos en distintas etapas. Es menos riguroso que el anterior, pero permite reclutar un nmero suficiente de enfermos en poco tiempo.

El diseo puede ser: longitudinal o transversal, prospectivo y retrospectivo.

Prospectivo: sigue un cohorte de enfermos y a su familia en el tiempo. Es algo lento. Retrospectivo: recoge los datos de hechos ya acontecidos. Es ms rpido y fcil, pero menos preciso, ya que el tiempo y las experiencias distorsionan los recuerdos. Investigacin Cuantitativa Pueden ser estudios retrospectivos o prospectivos. Los retrospectivos analizan la

prevalencia o no de sntomas, tipo de tratamiento, factores pronsticos, etc. Los estudios prospectivos, en forma de ensayo clnico (fase I, fase II, fase III), son los ms interesantes. Los datos obtenidos de la investigacin cuantitativa tienen ms aceptacin y son ms slidos que los de la investigacin cualitativa. De ellos el ms aceptado y riguroso son los ensayos en fase III, especialmente si son aleatorizados (doble ciego placebocontrol). Actualmente es necesario demostrar que los tratamientos son eficaces, son costeefectivos, y adems, que estn basados en evidencias cientficas. Por otra parte, cada vez es mayor el inters de la industria farmacutica por realizar este tipo de ensayo en pacientes de C.P. con el fin de demostrar la eficacia de sus nuevos productos. Por ello, es necesario estar familiarizados con su metodologa. Una investigacin rigurosa, a menudo, requiere el empleo de grandes muestras con grupo control, tcnicas invasivas y modelos de medidas precisos y vlidos. El reclutamiento resulta ms dificultoso en el caso de los C.P. por: Son enfermos muy agotados Demasiado mayores Mltiples sntomas Enfermedad multiorgnica Polifarmacia Falta de tiempo de los mdicos Influencia de factores ambientales y psicosociales. Sin embargo, se sabe que los enfermos incluidos en los ensayos clnicos suelen evolucionar mejor, probablemente debido a una mayor supervisin. La eleccin del diseo prospectivo depender de las caractersticas de la poblacin de enfermos y el objetivo del estudio. Este objetivo, a menudo, es difcil de

definir. Las medidas que no se basan en datos llamados duros como supervivencia o medidas analticas, si no en cambios de sntomas o calidad de vida, que son ms difciles de medir. El diseo tambin depende de la necesidad de asegurar que todos los procedimientos son adecuados para conseguir un nmero suficiente de enfermos. Los estudios retrospectivos son tiles para ver: Caractersticas de los tratamientos empleados Prevalencia de los sntomas Sin embargo, resulta difcil comparar los resultados obtenidos en los distintos centros, debido al empleo de escalas de medida diferentes. Actualmente, se acepta que una de las herramientas ms slidas para avanzar en medicina son los ensayos clnicos. Sin embargo, esto es algo que se hace comparativamente con poca frecuencia en M.P., pero no en otras ramas de la medicina. El Ensayo Clnico El ensayo clnico es un experimento cientfico, realizado en humanos, que da lugar a unos resultados que permitirn evaluar la eficacia, la toxicidad y la farmacocintica de los tratamientos aplicados a una determinada poblacin. Desde que se desarrolla un producto hasta que se aplica en clnica, debe de pasar por una serie de fases: - Etapa preclnica, en donde se comprueba su actividad y su toxicidad en modelos celulares y animales. Dura de 2-5 aos. - Ensayo en fase I. Su objetivo es determinar la dosis mxima tolerada en humanos. En esta fase de estudio nunca se incluyen pacientes terminales. - Ensayo en fase II. Su objetivo es determinar la actividad del frmaco, duracin de sus efectos y toxicidad en una serie de enfermos. Requiere unos criterios de valoracin de la respuesta que sean objetivos y generalizables. Este estudio sirve para demostrar que un frmaco a unas dosis determinadas y administrado mediante una va concreta es o no eficaz. Sin embargo, para otras dosis, otras vas o tcnicas de administracin requiere un nuevo estudio. El nmero de enfermos que necesita el ensayo se suele establecer a priori y depende de la eficacia prevista. Habitualmente, se realiza un anlisis de respuesta con los primeros 14 enfermos, y si no hay ninguna respuesta puede afirmarse que la posibilidad de que ese frmaco

obtenga una tasa de respuestas del 20% o ms, es inferior al 5%, y por tanto, es poco activo. En los ensayos en fase II, pueden surgir dos problemas: 1) Puede ser que el frmaco no sea activo debido a que se ha empleado en pacientes politratados o con mal estado general (como los enfermos terminales). Esto tendra como consecuencia la exclusin de un frmaco potencialmente til del arsenal teraputico (error tipo 2 o o falso negativo). 2) Si la seleccin de enfermos y la valoracin de respuesta es poco rigurosa, pueden aparecer ms respuestas que las reales y por consiguiente pasara el frmaco a un ensayo fase III (error tipo 1 o o falsos positivos). Es ms grave el primer problema que el segundo, ya que supondra desechar un frmaco potencialmente til. Para evitarlo, se ha sugerido la realizacin de ensayos en fase II aleatorizados con grupos control tratados con un frmaco de conocida eficacia. Por el contrario, la consecuencia de un falso positivo, es que pasara a estudiarse en un ensayo en fase III donde se terminara demostrando su ineficacia. ENSAYOS EN FASE III

Este tipo de ensayo tiene alguno de los siguientes objetivos: estudiar si un tratamiento puede modificar la evolucin natural de una enfermedad, comparar la actividad de un nuevo frmaco con la de otros ya conocidos y determinar si dos tratamientos con una eficacia similar son diferentes en lo referente a los efectos secundarios. Los ensayos en fase III pueden ser de dos clases 1) Ensayos de confirmacin, cuando se intenta comprobar en un gran nmero de pacientes unos resultados previamente positivos. 2) Ensayos de exploracin: intentan modificar un rgimen ya establecido para mejorar los resultados o reducir la toxicidad. Este tipo de ensayo es el ms complejo de los ensayos clnicos, ya que tanto en la planificacin como a lo largo de su desarrollo e, incluso, cuando se analizan los resultados, pueden surgir numerosos problemas metodolgicos que resten validez a las conclusiones del estudio.

A continuacin vamos a exponer los principales puntos que hay que tener presentes a la hora de planificar y desarrollar un ensayo clnico en fase III, a) Seleccin de los enfermos La seleccin de enfermos es un factor muy importante a tener en cuenta a la hora de conceder validez a un estudio. Va a influir en el tamao de la muestra, en el poder estadstico del estudio y, sobre todo, en la posible generalizacin de los resultados. La seleccin de enfermos se puede realizar desde tres perspectivas diferentes: desde el punto de vista del paciente, del mdico y el de la institucin que lo atiende. Con respecto al primero, las caractersticas que hacen que un paciente entre o no en un ensayo clnico vienen determinadas por los criterios de inclusin / exclusin del protocolo. Algunos autores se han detenido a analizar los criterios de exclusin de los protocolos de los ensayos clnicos. En el caso concreto de los ensayos sobre tratamientos adyuvantes para el cncer mama se ha observado que existe un elevado nmero de criterios de exclusin (la media fue de 23) y que adems variaban ampliamente de unos ensayos a otros. Estas observaciones probablemente sean generalizables a todos los ensayos clnicos que se realizan en Oncologa. La consecuencia de ello es que los enfermos que se incluyen en los ensayos clnicos suelen ser ms jvenes y con mejor estado general por lo que los ensayos clnicos se suelen realizar en una muestra de pacientes que no representa al global de la poblacin de enfermos. Este aspecto adquiere una especial relevancia en C.P. donde las caractersticas restrictivas de los enfermos incluidos en el estudio puede cuestionar la posible generalizacin de los resultados. En lo que se refiere a los factores institucionales debemos comentar que cada vez es ms frecuente la participacin en los ensayos clnicos de pequeos hospitales comarcales. Las caractersticas de estos enfermos es diferente a la de los grandes hospitales, ya que tienen menos pluripatologa y son menos complejos. Finalmente, con respecto al tercer punto, es evidente que el enfermo puede preferir ser visto en un centro o en un servicio determinado en virtud de su prestigio. De la misma forma, los mdicos pueden tener inclinaciones por una patologa determinada o por un esquema teraputico concreto, lo que puede influir en la randomizacin de los enfermos.

Estos tres puntos influyen en el nmero de enfermos que entran en el ensayo. As p. ej. se ha visto que en los estudios de la Administracin de Veteranos de EEUU, slo participan del 6 al 41%. de los enfermos a los que se les propone entrar en un ensayo clnico. A la hora de seleccionar a los enfermos de un ensayo clnico existen dos actitudes diferentes: 1) La de aquellos que defienden que los enfermos deben tener unas caractersticas lo ms homogneas pasibles, con unos criterios de seleccin muy estrictos. Esto, evidentemente, facilita el anlisis de los resultados. 2) La de los que sostienen que los enfermos deben tener unas caractersticas heterogneas y que los criterios de seleccin deben ser lo ms escasos posibles. Esta actitud dificulta el anlisis de los resultados, pero permite que las conclusiones sean ms extrapolables. b) Centro donde se realiza el ensayo El ensayo clnico debe completarse en un periodo de tiempo que tiene que ser lo ms breve posible con objeto de que no pierda actualidad. Habitualmente se considera que la entrada de enfermos no se debe prolongar ms all de los dos aos. Por ello, es frecuente que un slo hospital no reciba un volumen de enfermos suficiente como para poder finalizarlo en ese tiempo y que se requiera la ayuda de otros centros para su ejecucin. Sin embargo, tanto el ensayo multicntrico como el que se realiza en un solo hospital (unicntrico) tienen sus ventajas e inconvenientes. 1) Ensayo unicntrico Sus principales ventajas son que el protocolo de investigacin se suele cumplir mejor y el seguimiento es ms estrecho, de modo que si se detecta una toxicidad superior a la esperada o aparecen diferencias antes de lo previsto se puede interrumpir inmediatamente el ensayo. Sin embargo, presenta importantes desventajas como son la lenta incorporacin de enfermos la ausencia de fuentes de financiacin y que la generalizacin de los resultados suele ser ms difcil, ya que proceden de una poblacin ms homognea. 2) Ensayo multicntrico: Sus principales ventajas son la rpida incorporacin de enfermos y secundariamente, la menor duracin del ensayo. As mismo, debido al elevado volumen que se puede reclutar, es posible analizar algunos problemas clnicos colaterales. Finalmente, la obtencin de fuentes de financiacin es ms fcil. Su principal inconveniente reside en la dificultad que supone organizarlo, coordinar los diferentes centros participantes y que se cumplimenten correctamente todos los

apartados del protocolo. Adems, el manejo de los datos es ms complicado, la comunicacin entre los diferentes investigadores suele ser ms problemtica y el control de la calidad del ensayo resulta ms difcil. Como es lgico, en funcin de los medios con los que contemos, deberemos inclinarnos por uno u otro tipo de ensayo, teniendo en cuenta, sobre todo, que los ensayos se deben completar en un tiempo prudencialmente corto. c) La aleatorizacin o randomizacin en los ensayos clnicos El ncleo central de los ensayos clnicos en fase III reside en la distribucin aleatorizada de los enfermos entre los diferentes tratamientos. Existen tres razones fundamentales para proceder de esta forma: 1) La randomizacin es una garanta de que los resultados del tratamiento son independientes de los factores pronsticos y de que si hay diferencias en las respuestas stas se deben exclusivamente al tratamiento. 2) En el supuesto de que el investigador no haya estratificado el tratamiento correctamente en funcin de los factores pronsticos, la randomizacin tambin disminuye la importancia de ese posible factor. 3) Disminuye la posibilidad de obtener falsos resultados positivos. Lgicamente a la hora de efectuar la aleatorizacin se deben evitar las posibles subjetividades que puedan existir en la adjudicacin del tratamiento. Por ello, no deben utilizarse las randomizaciones que sean predecibles, como los das de la semana, etc. Para evitar este problema existen tablas de randomizacin y cada vez es ms frecuente la asignacin del tratamiento mediante la llamada por telfono al sitio donde est centralizado el seguimiento del ensayo. La randomizacin puede ser: 1) Ciega: cuando el enfermo desconoce el tratamiento que recibe. 2) Randomizacin a doble ciego: cuando desconocen el tratamiento aplicado tanto el enfermo como el mdico. 3) Randomizacin a triple ciego: cuando el tratamiento aplicado no lo conoce ni el enfermo, ni el mdico ni el comit que supervisa el ensayo. La aleatorizacin debe hacerse lo ms prxima posible a la fecha en la que va a comenzar el tratamiento. As por ejemplo, si primero se realiza la ciruga, la randomizacin se har despus de haber completado el tratamiento quirrgico, ya que de esta forma se disminuye la influencia de la ciruga con su riesgo de mortalidad. El proceso de aleatorizacin tiene sus inconvenientes tanto para el mdico como para el

enfermo. En el caso del mdico son: 1) El mdico puede tener preferencias por uno de los brazos del tratamiento por considerarlo ms eficaz prctico o menos txico. 2) La obligatoriedad de tener que explicar al enfermo las posibles alternativas de tratamiento, lo que a menudo implica reconocer de una forma ms o menos velada que se ignora cul de ellas es la ms eficaz. El principal inconveniente para el enfermo es que puede aumentar su ansiedad al ser informado exhaustivamente sobre las alternativas teraputicas, posibles complicaciones del tratamiento y al tener que firmar su consentimiento par escrito. Todos estos inconvenientes son la causa de que muchos centros rehsen a participar en este tipo de ensayo. De hecho, se ha llegado a comunicar que hasta el 40% de los centros con los que se contacta pueden declinar su participacin por estos motivos. Existen diversas formas de aleatorizacin: 1) Randomizacin estratificada: Se realiza cuando se conoce la existencia de factores que influyen notablemente en la evolucin de la enfermedad. P. ej.: en el tratamiento adyuvante del cncer de colon, la aleatorizacin se hara independientemente para el estadio B2 y el C. Sin embargo, no conviene exagerar la estratificacin, ya que cuantos ms estratos se hagan, se necesitar un mayor nmero de enfermos. Por ello, debe limitarse a aquellos factores que afecten de un modo importante a la supervivencia y que sean independientes de la respuesta. Por el contrario, algunos autores sostienen que la estratificacin es innecesaria, ya que siempre es posible ajustar los factores pronstico a la hora de analizar los resultados. 2) Diseos cruzados: Se suelen utilizar en la valoracin de analgsicos y antiemticos. Consiste en que cada enfermo sirva como su propio control. En un primer momento se administra un tratamiento, y ms adelante se aplica el otro. De esta forma se logra reducir el nmero de enfermos necesarios. Los inconvenientes de este mtodo son:1 ) las condiciones del paciente pueden variar con el tiempo, y el efecto del tratamiento puede verse influido por la evolucin de la enfermedad. Por ello, deben ser estudios de corta duracin, y ms en pacientes en cuidados paliativos. 2) La retirada de enfermos en estos estudios es ms perjudicial que en los otros. 3) Cualquier tratamiento previo puede modificar la eficacia o la tolerancia al nuevo tratamiento. Este diseo se utiliza con frecuencia en cuidados paliativos ya que tiene algunas ventajas interesantes: a) Evita los problemas ticos que supone dejar a un grupo control

sin tratamiento. b) Evita la variabilidad entre los pacientes, ya que el propio sujeto es control de s mismo. Esto permite generalizar los resultados con menos casos. c) Evita la necesidad de incluir muchos enfermos. d) Pueden conocerse las preferencias del enfermo, ya que recibe los dos tratamientos. e) Permite analizar en cada paciente la relacin entre la intervencin teraputica y sus efectos. Finalmente, cabe sealar que no se pueden utilizar los diseos cruzados cuando se investigan frmacos con un largo periodo de latencia (antidepresivos tricclicos), frmacos que pueden inducir resistencia (antibiticos), o frmacos que inducen tolerancia (opiceos). 3) Diseos factoriales: Se realiza cuando el experimento involucra a dos o ms factores y en cada uno de ellos se pueden observar, al menos, dos niveles diferentes de efectos. P.ej.: Aleatorizo a pacientes con dolor neuroptico, que estn siento tratados con opiceos a recibir un antidepresivo o no y a su vez, a cada brazo lo aleatorizo a recibir o no un anticonvulsivante. 4) Aleatorizacin por grupos: Habitualmente se emplea en epidemiologa en programas de prevencin o deteccin precoz del cncer. Consiste en aleatorizar grupos enteros de personas. P. ej.: cuando se modifica un hbito alimenticio en una poblacin para valorar su efecto sobre el desarrollo de neoplasias. d) El empleo de las series histricas en el Ensayo Clnico El empleo de las series histricas como controles en los ensayos clnicos es muy controvertido. Se sabe que los estudios que se realizan con series histricas favorecen la aparicin de resultados falsamente positivos. No obstante, se han definido algunas condiciones bajo las cuales este tipo de estudio sera vlido: 1) Cuando la serie histrica procede del mismo centro. 2) Los enfermos han sido tratados durante los ltimos. 3) Los criterios de seleccin son los mismos para todos los enfermos, con independencia de que sean el control histrico o no. 4) Los criterios y la forma de valorar la respuesta tambin debe ser iguales en los dos grupos 5) No debe haber diferencias entre los factores pronsticos de los dos grupos. 6) El tratamiento de soporte debe ser similar. Cuando no se cumplen estas condiciones es fcil que se falseen los resultados por lo que deberamos evitar realizar este tipo de estudio. e) Determinacin del tamao muestral

Antes de comenzar un ensayo clnico, debe definirse el nmero de enfermos necesario para alcanzar el objetivo propuesto. El tamao de la muestra depende bsicamente de tres puntos: 1- Las diferencias previstas entre los dos tratamientos (este dato se obtiene de estudios pilotos previos). 2- Error tipo I previsto (falsos positivo): suele ser del 5% 3- Error tipo2 previsto(falsos negativos): suele ser menor 20% Con estos datos y mediante unas simples operaciones matemticas es posible precisar el nmero de enfermos necesarios para realizar el estudio. No obstante existen tablas que facilitan estos clculos. La diferencia admisible entre dos tratamientos depende de los objetivos del estudio. Si se compara un tratamiento ambulatorio con otro hospitalario o de un elevado coste, deberan buscarse diferencias superiores al 20% para el tratamiento hospitalario o de lo contrario no seria aceptable. Por el contrario, si se pretende demostrar que un tratamiento con un anlogo es igual de eficaz que el clsico, las diferencias deberan ser inferiores al 5% y por lo tanto se requiere una muestra muy numerosa. f) Anlisis de los resultados: Cundo debe hacerse? En principio, el anlisis de los resultados de un ensayo randomizado debera de hacerse tras finalizar la inclusin de todos los enfermos previstos inicialmente. Sin embargo, desde un punto de vista tico, el investigador debera interrumpir el ensayo en el mismo momento en que se detecten ventajas en una de las ramas de dicho ensayo. De hecho, un ensayo clnico debera de finalizar antes de lo previsto cuando: 1- Se observan precozmente diferencias mayores a las previstas. 2- Aparece una toxicidad seria no sospechada con anterioridad. 3- Se observa que los tratamientos son equiparables y que la probabilidad de encontrar una diferencia significativa al proseguir el ensayo es mnima. Por ello, habitualmente se suelen analizar peridicamente los resultados. Sin embargo, esta prctica hace aumentar las probabilidades de que al menos en un anlisis se detecten diferencias significativas sin que existan en la realidad.

Por ejemplo, es sabido que para un nico anlisis estadstico, la probabilidad de que el azar haga que la p < 0,05 por definicin es del 5%, pero s repito el anlisis en 8 ocasiones a lo largo del estudio, la probabilidad de que al menos en uno de ellos obtenga una p<0,05 ser aproximadamente del 19%. Si se analizan los resultados de un ensayo cada seis meses durante tres aos, la probabilidad de cometer un error del tipo 1 es del 15%. Para evitar este posible error, existen diversas tcnicas estadsticas cuyo fundamento es bajar el nivel de significacin de p por debajo de 0,05.Uno de los procedimientos empleados es el de Bomferroni que consiste en dividir el nivel de significacin por el nmero de comparaciones que se vaya a realizar. En los estudios sobre tratamientos adyuvantes se suelen hacer los primeros anlisis a los 5 aos y luego a los 7 y 9 aos. En el resto de los estudios depende de la duracin del reclutamiento y de la supervivencia esperada. Por ejemplo, si la mediana de supervivencia que se espera es de 1 ao, habitualmente, el 94% de ellos deberan haber fallecido a los 4 aos, por ello es posible hacer el anlisis a los 3 aos de comenzar el trabajo. e) Consideraciones finales Desde el punto de vista meramente estadstico, en el 5% de los trabajos en los que se describe algn beneficio en el tratamiento, las diferencias van a deberse nicamente al azar. Sin embargo, en la realidad, la proporcin de trabajos falsamente positivos es mucho mayor, ya que las revistas tienden a favorecer la publicacin de trabajos en los que se observan diferencias significativas. Este problema se ve incrementado por la publicacin de series pequeas. DISEO DE UNA INVESTIGACIN EN CUIDADOS PALIATIVOS 1) Formular una pregunta que genere una hiptesis de trabajo. Esta pregunta surge de la experiencia clnica o de aportaciones de personas que estn en contacto con el enfermo. 2) Revisar la bibliografa. Buscar informacin relevante sobre estudios relacionados hechos anteriormente, diseo, metodologa, instrumentos disponibles y relevancia de la pregunta formulada. Esto nos ayudar a

conocer si merece la pena investigar la cuestin planteada o si ya est resuelta. 3) Determinar la viabilidad del estudio a. Disponibilidad de enfermos b. Grado de colaboracin del equipo asistencial c. Condiciones del centro de trabajo para llevar a cabo la investigacin 4) Establecer los criterios de inclusin / exclusin a. Si se es muy riguroso: poblacin homognea, pero los resultados no son extrapolables. b. Si se es poco riguroso: es ms extrapolable pero resulta ms difcil obtener conclusiones 5) Predeterminar el clculo del tamao muestral a. De ello depende la significacin estadstica y la fuerza de nuestras conclusiones. b. El tamao muestral debe estar limitado a aquel estrictamente necesario para determinar la validez de nuestra hiptesis. 6) 7) Eleccin de las variables o factores que pueden interferir en los resultados del estudio Seleccionar los instrumentos de medida. En cuidados paliativos existen pocos instrumentos de evaluacin universalmente aceptados. Debe exigirse: a. Fiabilidad: Se refiere a la consistencia de las puntuaciones de las pruebas i. Fiabilidad interobservadores: puntuaciones consistentes al ser aplicadas por personas diferentes b. Validez: Que el cuestionario mida lo que realmente debe medir c. Sensibilidad: Capacidad para detectar cambios relevantes de la variable medida a lo largo del tiempo. 8) Aspectos ticos y legales. Debe ser valorado por un Comit de tica que garantice que se defienden los derechos ticos y legales del paciente Por todo lo comentado en los apartados anteriores, el estudio ideal en C.P. debera contemplar los siguientes aspectos: 1) Reflejar la prctica clnica habitual 2) Tener amplios criterios de inclusin

3) Requerir pocas visitas extras 4) Tener una duracin corta 5) Diseo multicntrico 6) Usar escalas de medida breves Es esencial considerar las caractersticas de estos enfermos, su corta expectativa de vida, su fragilidad, pluripatologa, mltiples sntomas, etc. Los equipos de investigacin deberan ser multidisciplinarios, incluyendo mdicos, personal de enfermera, data-manager, estadsticos, expertos en biotica). Los estudios deberan ser multicntricos para facilitar el reclutamiento, abordar diversos aspectos de la enfermedad y contar con financiacin externa. Desde un punto de vista estratgico se debera disponer de: 1) Infraestructura para investigar a. Grupos de trabajo generales b. Desarrollar grupos de trabajo por patologas c. Disponer de ayudas oficiales 2) Establecer prioridades a. Consenso profesional b. Necesidades 3) Definir la metodologa a. Metodologa para investigar b. Revisin de lo publicado c. Criterios de inclusin /exclusin d. Medidas de valoracin e. Determinar el tamao muestral 4) Tener formacin en investigacin Es frecuente que aquellos que empiezan a investigar hagan estimaciones muy optimistas sobre su capacidad para incluir enfermos en los estudios de investigacin. Sin embargo, debido a la naturaleza de los enfermos y a las dificultades anteriormente mencionadas, el nmero de enfermos que finalmente suelen entrar en los estudios es pequeo. Esto a menudo desanima a los investigadores que se embarcan en estos estudios. Por ello, es fundamental recurrir a los estudios multicntricos para poder incluir un nmero suficiente de pacientes en un tiempo determinado.

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