Endotelio 2012

ndice
Introduccin ......................................................................... 3 Objetivos ................................................................................ 5 El Endotelio como rgano .............................................. 6 Funciones del Endotelio ................................................ 12 Regulacin del Tono Vascular ..................................... 14 Sustancias Vasodilatadoras ................................... 14 Prostaciclina ........................................................ 14 NO ....................................................................... 15 EDRF .................................................................... 16 EDHF .................................................................... 20 Sustancias Vasoconstrictoras ................................ 23 Endotelinas .......................................................... 23 Interaccin Endotelio y Clulas .................................. 28 Interaccin Tejido Adiposo y Endotelio .................. 32 Proliferacin del Msculo Liso Vascular ................. 36
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Inhibidores ............................................................ 37 Promotores ........................................................... 38 Factores del Dao Endotelial ....................................... 39 Factores de Riesgo Endotelial ..................................... 41 En Tabaquismo ...................................................... 42 En Dislipidemia: Hipecolesterolemia .................... 45 En Hipertensin ..................................................... 48 En Diabetes ........................................................... 51 Endotelio Enfermo ........................................................... 54 Alteraciones Metablicas ...................................... 54 Estrs Oxidativo..................................................... 54 Desregulacin del Tono Vasomotor ...................... 57 Desregulacin del trfico celular hemtico .......... 58 Desregulacin de las protenas de la MEC ............ 61 Otras Alteraciones ................................................. 62 Mecanismo de la Ateroesclerosis ............................... 63 Conclusiones ....................................................................... 65 Bibliografa .......................................................................... 66
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Introduccin
El endotelio es un tipo de epitelio plano simple, formado por clulas endoteliales, conformadas por ncleo paralelo, filamentos contrctiles, pocas mitocondrias, RER y REL, con numerosos orificios y vesculas pinoctocasy endocticas, que recubre el interior de los vasos sanguneos, includo el corazn donde se llama endocardio. Es un tejido que ha dejado de considerarse una simple barrera que contiene el plasma y a las clulas de la sangre, que permite le intercambio de nutrientes y desechos entre el medio hemtico y los tejidos. Se pensaba asimismo que no existan diferencias llamativas entre clulas endoteliales(CE) de los distintos territorios organicos. El endotelio es un verdadero organo dentro de otros organos que pesa casi 3.5Kg, El 5% del peso corporal total en un adulto de 70Kg, y con una relacion superficie/volumen muy alta, en palabras de Henderson, equivale a una superficie igual a media docena de canchas de tenispara un hombre de 70Kg, entre 4000 y 7000 m 2 . Si alineamos todas las clulas endoteliales del organismo darian cuatro vueltas a la circunferrencia de la tierra . Su capacidad metablica es importante consumiendo sus clulas gran cantidad de energia. La exposicion continua a los multiples componentes de la sangre hacen del endotelio un organo endocrino conmultiples funciones reguladoras. Es un organo porque cumple la definicion para tal:Parte natural o estructura en un animal o planta, capaz de realizar algunas funciones especiales que son esenciales para la vida o el bienestar del organismo vivo. La superficie de las celulas endoteliales esta recubierta de receptores, que permiten al endotelio realizar mltiples funciones, que se en cuentran en continua investigacion. Por eso la disfuncion endotelial es la responsable de numerosas enfermedades como la arteriesclerosis, la hipertension arterial, la sepsis, la trombosis, la vasculitis, hemoragias, etc. De la correcta interrelacion entre la capa de CE y los distintos componentes sanguneos dependen determinadas constantes o equilibrios hoemostticos. La integridad de la capa de CE es fundamental para el normal funcionamiento de nuestras funciones organicas,

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entre otras, la snteis de determinadas moleculas plasmaticas, el mantenimiente de una superfiecie no trombogenica y los intercambios entre sangre y tejidos a traves de mecanismos como la union a receptores especificos de membrana de algunas moleculas plasmaticas, la interiorizacion en la celula endotelial o endocitosis y su transporte selectivo o transcitosis. Algunos de los componentes de superficie de las CE estn continuamente activos, mientras que otros precisan una estimulacion previa. Las CE estan adaptadas en los distintos lugares del organismo para realizar diferentes funciones. Existen diferencias entre las CE de los capilares pulmonares o cerebrales, entre las del sistema venoso y arterial. Presentan distintos receptores y sintetizan diferentes sustancias en mayor o menor cantidad lo que hace que ne determinadas situaciones en las uqe se produce disfuncion endotelial, como en la arterioesclerosis, se ven afectadas un gran numero de funciones. El fenotipo de las clulas endoteliales varia en cada territorio y se adapta para cada tejido y varia tambien a lo largo del tiempo. En cada organo establece un dilogo con el tejido subyacente, marchando al son del tejido subyacente local. La interaccion endotelio tejido juega un importante papel para mantener la salud del organismo, y tambien el estado local del endotelio en todas las enfermedades del organismo. Prcticamente por eso hoy, el endotelio es estudiadopor todas las disciplinas clnicas y prcticamente en todas las enfermedades de cualquier organo o sistema parece afectado el endotelio.

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Objetivos
Reconocer la estructura e importancia del rgano endotelial por sus mltiples

funciones

Demostrar que de la homeostasis endotelial depende el estado de salud o enfermedad Reconocer las diferentes enfermedades relacionadas con las difuncion del endotelio

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El Endotelio como rgano

Las clulas endoteliales son algo ms que un celofn nucleado, Howard Florey Lo que quera significar que el endotelio no era solo una barrera interpuesta entre el flujo sanguneo y la pared vascular. Sino un verdadero rgano. El endotelio, la frontera entre la sangre y los tejidos; es mucho ms que una capa sencilla de revestimiento celular que cubre por complete el interior del corazn, de los vasos sanguneos (arterias y venas) y linfticos, y de los cuerpos cavernosos. Es considerado por ello el mayor rgano virtual de nuestro organismo. La exposicin continua a los mltiples componentes de la sangre hace del endotelio un rgano endocrino con mltiples funciones reguladoras. Es un rgano porque cumple la definicin aceptada para tal: parte natural o estructura capaz de realizar algunas acciones especiales (funciones) que son esenciales para la vida o bienestar del organismo vivo.

Tabla 1: EL RGANO ENDOTELIAL

SUPERFICIE CELULARIDAD PESO SNTESIS DE MACROMOLECULAS

400m2 1,2 billones de clulas 3 500 gramos (5% del peso corporal) heparn interleucina, sulfato, fibronectina,

factor von willebrand,

activador del plasmingeno, PAI-1, factores de crecimiento SNTESIS PEQUEAS MOLCULAS NO, PGI2, ET-1,

leucotrienos, anin superxido

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El endotelio es un tejido de origen mesodrmico, constituyente de de la pared vascular El sistema vascular est formado a su vez por las arterias (vasos que transportan la sangre que sale del corazn), las venas (vasos que llevan sangre al corazn) capilares y los linfticos. Las arterias estn formadas por tres capas o tnicas Intima: constituida por una capa de clulas endoteliales y una matriz extracelular Media: separa de la intima por lmina elstica interna y comprende clulas del los

musculo liso vascular, fibrillas elsticas y una matriz extracelular. Adventicia: es la mas variable y contiene tejido fibroelastico denso, vasos

nutrientes y nervios.

Fig. 1 Estructura de la pared arterial. Best &Taylor.

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Fig. 2 Microfotografa de la pared de una arteria. Corresponde a un corte transversal teido con resorcinafucsina. se identifica la tnica intima y su revestimiento de clulas endoteliales.360x .Ross & Pawlina

El endotelio es un tipo celular de epitelio simple plano , formado por clulas endoteliales, conformadas por ncleo paralelo , filamentos contrctiles, pocas mitocondrias , retculo endoplasmatico liso y retculo endoplasmatico rugoso, con numerosos orificios y

vesculas pinociticas y endociticas, que recubre el interior de todos los vasos sanguneos , incluido el corazn , donde se llama endocardio. La clula endotelial est orientada en la direccin del flujo sanguneo sea paralela al eje mayor del vaso, y tiene forma longitudinal. Esta disposicin, fundamentalmente para su funcin protectora, es la que permite que la presin pulstil favorezca la liberacin del NO. En las bifurcaciones y ramificaciones de los vasos sanguneos las CE adoptan forma romboidal; no es casual que la arterioesclerosis sea una enfermedad geomtricamente focal de la regin externa de las bifurcaciones.
Fig. 3 Diagrama y microfotografa electrnica de barrido del endotelio. En este dibujo esquemtico se ilustra la superficie luminal y una de corte de un endotelio. Las clulas son alargadas y su eje longitudinal es paralelo a la direccin del flujo sanguneo. Los ncleos de las clulas endoteliales tambin son alargados y su eje es paralelo al eje celular longitudinal. Microfotografa de barrido de una pequea vena en la que se ven las clulas del revestimiento endotelial .1100x. Ross & Pawlina

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Para formar la lmina epitelial las clulas estn unidas por zonulae occludentes y uniones de hendidura (nexos). Las clulas endoteliales poseen en su citoplasma

inclusiones bastoniformes llamadas cuerpos de Weibel-Palade. Estn inclusiones endoteliales especificas son estructuras electrondensas que contiene el factor de von Willebrand (tambin conocido como factor VIII de la coagulacin). Varios estudios indican que la mayor parte del factor de von Willebrand es sintetizada por la clula endotelial arterial y secretada hacia la sangre. Los anticuerpos contra el factor de von Willebrand suelen utilizarse como marcadores inmunohistoqumicos para la

identificacin de los tumores derivados del endotelio.

Fig. 4 partes Diagrama que ilustra de dos clulas

endoteliales contiguas. En este dibujo se ilustran uniones celulacelula y clula matriz extracelular representadas complejo de aqu unin por y el los

hemisdesmosomas. Obsrvese la organizacin del citoplasma , los cuerpos de Weibel-Palade, que constituyen una caracterstica de las clulas endoteliales . en la clula de la izq las vesculas pinociticas se han dibujado de manera que delata su trayecto desde la luz del vaso sanguneo hacia la membrana celular o basal o hacia la membrana celular lateral , como lo indican las flechas en las lneas de puntos. Ross & Pawlina

Las clulas del endotelio poseen componentes del aparato contrctil del musculo: actina, miosina y alfa actinina. Mediante su accin conjunta mantienen la estructura y remodelacin de la membrana plasmtica, la inmovilizacin de las protenas de la membrana endotelial y la

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permeabilidad del endotelio a sustancias y clulas. Este aparto contrctil se organiza en tres niveles: a) b) la membrana cortical el sistema de filamentos de actina relacionados con la unin, reguladores del paso

intercelular de solutos y micromoleculas en estrecha colaboracin con la VE-cadherina. c) Las miofibrillas o fibras de tensin, caractersticas de las CE de zonas de friccin

o estiramiento. La membrana cortical, que no debe confundirse con la membrana plasmtica , es la responsable de la elasticidad de las clulas endoteliales , sirviendo adems de anclaje para las llamadas protenas de membrana como la anexina, protena calciodependiente implicada en la endocitosis y exocitosis , y molculas de adhesin como la selectina E. Las caveolas son estructuras vesiculares caractersticas del endotelio, que ocupan del 5 al 10% de la membrana plasmtica endotelial. Son ricas en lpidos, receptores y protenas como la actina y la PKC (protena kinasa C). Son estructuras multifuncionales que igual intervienen en el transporte de Ca+2, como sirven de reservorio de receptores interiorizados, de los que puede disponerse cuando necesario
Fig. 5 la caveola : estructura vesicular caracterstica del endotelio , rica en lpidos como el colesterol , fosfolipido , esfingolipidos , protenas como la cadherina , la caveolina , la actina y la PKC . La disfuncin endotelial como diana diferencial.

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Existen teoras que afirman que las clulas endoteliales estn sometidas de por vida a la agresin permanente de la presin arterial , incluso en rango normal , y por ello la hace ms vulnerable a los factores estresantes hemodinamicos , metablicos (displidemia, hiperglucemia) o txicos (tabaco). El endotelio de los diferentes rganos y tejido difiere entre s, adaptndose a las necesidades del rgano al que sirve. Ello explica que, adems de multifuncional, sea definido como parcelado y especializado dependiendo de la regin anatmica que se estudie. Para llevar a cabo esta funcin superespecializada sintetiza, almacena y libera diferentes molculas que cumplen funcionen autocrinas, paracrinas y endocrinas. Las clulas endoteliales pueden activar y desactivar hormonas circulantes y autacoides(sustancias qumicas de accin local). As, en ellas se produce: I) la degradacin de la MAO( monoamino oxidasa) de la noradrenalina y serotonina circulantes, previa internalizacin de ambas; II) la conversin de la angiotensina I(AI) tisular en angiotensina II (AII) por la ECA y III) la degradacin de la bradiquinina (BK) tanto por la accin de la ECA como de la Kininasa II. El endotelio sano presta su superficie para elementos claves del metabolismo y del sistema antitrombotico , pero adems produce y libera una serie de sustancias como el oxido ntrico (NO), endotelina (ET) , prostaciclina (PGI2), y factor von Willebrand , entre otras Adems, posee diferentes receptores que le permiten captar seales fsicas, qumicas, hormonales e inmunolgicas que le hacen formar parte de los grandes sistemas

homeostticos del organismo como son los ejes endocrino, neurolgico e inmunolgico.

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Funciones del Endotelio

La funcin de la clula endotelial normal es crucial para la hemostasia del sistema vascular. Las principales funciones de esta clula son: Acta como una barrera con permeabilidad selectiva que interviene en mecanismos de pinocitosis y fagocitosis. Regula el tono vascular a travs de sustancias vasodilatadoras: EDRF-NO, prostaciclinas (PGI2), factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), y vasoconstrictoras: endotelina 1 (ET-1), tromboxano A2 (TXA2), prostaglandina H2 (PGH2). Interviene en la interaccin con leucocitos, mediante la participacin de molculas de adhesin como las selectinas (P-selectinas, E-selectinas, L-selectinas), sper familia de la inmunoglobulinas ( ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1), y la secrecin de molculas quimiotcticas (MCP-1,IL-8). Controla el crecimiento del musculo liso vascular mediante factores que inhiben el crecimiento (heparina, glucosaminoglucanos, EDRF NO, TGF-), y que lo promueven (PDGF, IGF-1,IL-1, FGF, ET-1). Antiagregante, antitrombotica. En coniciones normales evita la adherencia de plaquetas. Participa en la Hemostasia. Interviene en la conversin de Angiotensina I en Angiotensina II. Participa en el desarrollo y el remodelado de los vasos sanguneos (angiogenesis) Secreta componentes estructurales se la matriz extracelular, componentes del tejido conectivo: colgeno, glucosaminoglucanos, fibronectina, trombospondona, elastina, microfibrillas, y enzimas como la elastasa y colagenasa. Interviene en el metabolismo de los lpidos plasmticos. La lipasa de lipoprotena (LPL) esta ligada a la superficie de la celula endotelial por los heparansulfato.

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Fig. 6 SNTESIS DE NO. Imagen tomada de: Bases Fisiolgicas de la Practica Medica, Best & Taylor.

Fig. 7 Tipos bsicos del crecimiento vascular primario. Imagen tomada de Angiognesis, by Thomas H. Adair, Jean-Pierre Montani

Fig. 8 Factores que estimulan la liberacin de NO. Imagen tomada de: Bases Fisiolgicas de la Practica Medica, Best & Taylor.

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Regulacin del Tono Vascular

El endotelio controla el tono vascular al producir: factores de relajacin (vasodilatadores) y factores de contraccin (vasoconstrictores).

En condiciones normales predomina la accin vasodilatadora pero primeros estadios de la aterognesis, esta propiedad se altera y aparece una tendencia al vasoespasmo. La clula endotelial secreta sustancias vasoactivas tanto hacia la luz vascular como hacia la pared siendo las principales molculas vasodilatadoras son PGI2, EDRF-NO y EDHF. Entre las vasoconstrictoras slo describiremos la endotelina 1 (ET-l).

Sustancias Vasodilatadoras
Prostaciclina
Descubierta por Moncada y col., en 1976, la PGl2 es uno de los principales miembros de la familia de las prostaglandinas. Es el principal producto del metabolismo del cido araquidnico, a travs de la ciclooxigenasa de la pared vascular. Es vasodilatadora e inhibe la agregacin plaquetaria a travs de la adenilatociclasa, al aumentar el AMPc intracelular. Se sintetiza en las clulas endoteliales y del MLV. La presin pulstil, el shear stress (fuerza de friccin o rozamiento por unidad de superficie), los mediadores endgenos (bradicinina, trombina, serotonina, PDGF, IL-1 y nucletidos de adenina) y algunos frmacos (antagonistas clcicos, captopril, nitratos y estreptocinasa) estimulan su produccin. Es un dbil antagonista de los efectos vasculares de la endotelina. La capacidad del tejido vascular para generar prostaciclina disminuye en los ancianos, diabticos y fumadores (la nicotina y el humo de cigarrillo inhiben la produccin) y el magnesio aumenta la produccin de PGI2, y sera uno de los mecanismos que explican su utilidad en la teraputica de la eclampsia.

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NO
El oxido ntrico (NO) es sintetizado por diversos tipos de clulas como macrfagos, plaquetas y otros. El NO producido por el endotelio vascular acta como un potente vasodilatador y relajante muscular con actividad antimicrobiana y antiparasitaria, directa o indirectamente. Es capaz de modular la produccin de citoquinas (IL-8, IL-10, IL-12, INF-y, TNF-) y quimioquinas (MCP-1) y, tambin, la de algunos factores de crecimiento como el TGB- y el VEGF, causando efectos proinflamatorio y/o antiinflamatorio. Puede llegar a inhibir la adhesin de leucocitos y de plaquetas al endotelio vascular. Estudios con cultivos in vitro de clulas endoteliales, han demostrado que la produccin de NO impide el rodamiento, la adhesin firme y la diapdesis de monocitos y granulocitos al endotelio. Adems, en el caso de los neutrfilos, puede llegar a inhibir la expresin de algunas integrinas. La actividad del NO no es restrictiva del sitio de produccin siendo altamente difundible. No tiene un nico receptor definido y puede reaccin con molculas inorgnicas (oxigeno, superoxido y metales transitorios), estructuras del ADN, grupos protenicos u otras protenas. En las clulas endoteliales, el NO es producido por solo 2 de las 3 isoformas de la enzima oxido nitrico sintasa (NOS), que son las NOS endotelial (eNOS o NOS3) y la NOS inducible (iNOS o NOS3). La eNOS se expresa de forma constitutiva. Acta como antinflamatorio, antiapoptotico y promueve la actividad quimiotactica. Su distribucin puede afectar a la produccin de NO. De hecho, existen lipoprotenas de baja densidad que provienen de fagocitos activados que pueden amacenar y distribuir as su expresin y/o su funcin, afectando a su capacidad vasodilatadora. La iNOS cumple multitud de funciones diferentes y, a veces contrapuestas. En unos tipos celulares tienen capacidad antimicrobiana, antiapoptotica, proinflamatoria, quimiotactica, e incrementa la respuesta Th 1 mientras que, en otras lneas celulares, disminuye la capacidad citotoxica, el nivel de expresin de algunas citoquinas, como el INF-y , y puede llegar a inhibir la actividad de las clulas T.

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Puede ser regulada por diferentes factores como el contacto celular, la accin sobre endotelio vascular de poliaminas, antibiticos, citoquinas, productos microbianos, virales y de parsitos, etc. Todos ellos son capaces, adems, de activar la produccin de NO en macrfagos. Los parsitos, por si solos, tambin pueden producir NO. Esto se ha demostrado en guardia intestinalis, brugia malayi, tryoanosoma cruzi, acaris suun, schistosoma mansoni y acanthocheilonema vitae. En estos casos, la produccin de NO depende de la incorporacin de L-arginina exgena por parte del parasito. En el caso de tripanosoma cruzi, la produccin de NO mediada por la iNOs a partir de la L-arginina, disminuye la apoptosis y la supervivencia del parasito. La deplecin de la L-arginina por parte de los macrfagos inhibe el crecimiento de tripanosoma cruzi, e incluso causa su muerte.

EDRF
El concepto acerca del papel del endotelio en la vasodilatacin cambi en los ltimos 23 aos. En 1980, Furchgott y Zawadski, quienes trabajaban en la Universidad del Estado de Nueva York, descubrieron que el endotelio era esencial para la accin vasodilatadora de la acetilcolina (ACh). En sus investigaciones iniciales utilizaron tiras aisladas de aorta de conejo. Luego demostraron que la estimulacin de los receptores muscarnicos de las CE de todas las especies estudiadas provocaba la liberacin de una sustancia que denominaron factor de relajacin derivado del endotelio (EDRF), que hoy sabemos que es el xido ntrico (NO). Muchas sustancias endgenas actan por el mismo mecanismo, liberando EDRF: bradicinina, histamina, serotonina, nucletidos de adenina, trombina. Otros factores que estimulan su liberacin son la presin pulstil, el estiramiento, el estrs de la pared y la hipoxia. Los estmulos pueden ser mecnicos, metablicos o mediados por receptores.

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Fig. 9 Factores que estimulan la liberacin de oxido ntrico (NO). Bases Fisiolgicas de la Practica Medica, Best & Taylor.

El NO, adems de ser un mediador de la vasorrelajacin, interviene en la inmunomodulacin, la citotoxicidad y la neurotransmisin. Sntesis: esta pequea molcula, considerada un simple polutorio atmosfrico, resulta de la unin 1 a 1 de dos de los principales elementos de la atmsfera: el N y el O. Se forma a partir de la L-arginina por una accin catalizada por la oxidonitricosintetasa (NOS), que es Ca-calmodulina sensible. Esta es la enzima endotelial o constitutiva (eNOS); los genes que la codifican se ubican en el cromosoma 6.

Fig. 10 Sntesis de NO. Bases Fisiolgicas de la Prctica Mdica. Best & Taylor

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Existen ofras 2 enzimas NOS: Neuronal (nNOS), codificada en el cromosoma 12 inducible (iNOS) codificada en el cromosoma 7.

Esta ltima es elaborada por los macrfagos y el MLV a partir de estmulos como endotoxinas o citosinas (TNF; interleucina 1, etc.); es una de las responsables de la hipotensin arterial del shock sptico. La administracin de L-arginina, sea por va intraarterial en forma aguda o por va oral en forma crnica, mejora la funcin endotelial en pacientes hipercolesterolmicos. Liberacin: el NO se libera en forma continua y es el responsable de mantener el tono vascular con predominio de una vasodilatacin. Tambin previene la adhesin de plaquetas y leucocitos a la superficie endotelial. Los niveles circulantes son muy bajos y el compuesto es muy lbil. Tiene una vida media de 6-10 segundos y es difcil de medir. Cuando se determina in vitro, sea en estado de salud o de enfermedad, como indicadores de la produccin de NO se utilizan sus metabolitos oxidados estables, nitrito y nitrato. (Las tcnicas ms comunes para medir NO in vitro son la quimioluminiscencia, la resonancia paramagntica electrnica y la espectrofotometra de la metahemoglobina. Una poderosa herramienta para la medicin in vitro es la utilizacin de un sensor basado en porfirinas, pero slo da un ndice de la actividad de la xido ntrico sintetasa [NOS] muy localizada.) El NO se oxida con rapidez a nitrito y luego a nitrato, por accin de la hemoglobina oxigenada, el anin superxido y el oxgeno molecular, y as se excreta por orina. Su accin es destruida por el anin superxido. Interaccin: el NO acta a travs de receptores que presentan un grupo hemo y que activan la guanilatociclasa, para aumentar el GMPc. La guanilatociclasa produce una desfosforilacin de la cadena liviana de la miosina provocando relajacin muscular. Es considerado el nitrovasodilatador endgeno, en contraposicin a los nitratos y el nitroprusiato, que son considerados los nitrovasodilatadores exgenos, ya que no

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necesitan del endotelio para producir NO y logran la vasodilatacin por accin directa sobre el MLV (fig. 4-7). Acta en forma sinrgica con la PGI2 en sus funciones vasodilatadora y antiagregante. EI NO se libera constantemente por lo cual es un regulador fundamental del tono vascular.

Fig. 11 Acciones vasodilatadoras y antiagregantes del NO. Su integracin con otras molculas sinergistas. Bases Fisiolgicas de la Prctica Mdica. Best & Taylor

A nivel renal participa en la regulacin de la microcirculacin glomerular, al modular el tono arteriolar aferente y la relajacin del mesangio. Inhibe la proliferacin de clulas mesangiales inducida por el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). En 1988, Moncada y Palmer demostraron que un inhibidor, la N-monometil - L-arginina, administrada por va intravenosa a animales de experimentacin (ratas, conejos, cobayos), produce un aumento considerable e inmediato de la presin arterial revertido por la administracin de L- arginina.

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Esto indica una liberacin basal continua a fin de mantener la vasculatura en un estado dilatado. Se ha observado una acumulacin de N-monometil-L-arginina, que tambin es un inhibidor, en el plasma de pacientes con insuficiencia renal aguda. Como podemos apreciar, el NO desempea numerosas funciones: vasodilatador inhibidor de la mitognesis antiagregante inhibidor de la adhesin plaquetaria efector inmune capaz de eliminar muchos patgenos mediador de la hipotensin en la sepsis neurotransmisor que interviene, incluso, en el mecanismo de la memoria. (La formacin de NO a travs de una NOS inducida por la GP41 del HIV podra contribuir a la severa disfuncin cognitiva asociada al SIDA)

EDHF
Hiperpolarizacin del MLV Adems del NO, son factores vasodilatadores de origen endotelial de factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF) y la PGI2 (va AMPc). El EDHF parece representar a un grupo de sustancias vasodilatadoras como los cidos

epoxieicosatrienoicos (EETs), que son metabolitos del citocromo P 450, el pptido natriurtico tipo C y el perxido de hidrgeno ( ).

El EDHF es un metabolito lbil del cido araquidnico que produce hiperpolarizacin y relajacin de las clulas del msculo liso vascular (mlv) por activacin de los canales de K+ ATP sensibles o ATPasa Na K. La hiperpolarizacin contribuye a la relajacin dependiente del endotelio o reduce la sensibilidad del mlv al estmulo vasoconstrictor. Su produccin aumenta por accin de la bradiquidina y su accin puede ser bloqueada por la ouabana. Uno de los grupos farmacolgicos ms utilizados en el tratamiento de la hipertensin arterial son los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

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(IECA). Estos frmacos aumentan la disponibilidad de bradicinina a travs de los receptores B2 y por ello, adems de otros mecanismos, contribuyen a la vasodilatacin liberando EDHF y NO.
<

Fig. 12 Relacin entre bradicinina y el EDHF y efecto de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina sobre la primera. Modificado de Lewin ER.

La vasodilatacin no esta estrechamente limitada por la liberacin del NO (xido ntrico) o la prostaciclina (PGI2), actualmente se conoce que se debe en mayor proporcin a la hiperpolarizacin de las clulas del msculo liso vascular (MLV) que ocasiona la relajacin de este tejido. Esta la relajacin dependiente del endotelio mediada por Ach y carbacol, fundamentada por ltimos estudios activan al factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), que causa la hiperpolarizacin y la relajacin del MLV. El estmulo dado por la Ach ocasiona el efecto relajante sobre receptores muscarnicos distintos, El M1 para el EDHF y; M2 y M3 para el EDRF/NO. Esto provoca una respuesta bifsica, que consiste en la liberacin inicial de EDHF (activando el transportador de L-arginina, provocando una regulacin de aminocidos: sntesis de NO) seguida de una liberacin mantenida de EDRF/NO (dado por la conductancia del K+ y el Ca++, activando la NOS endotelial). El calcio y la calmodulina tienen una funcin muy importante para la liberacin de EDHF, la entrada constante de calcio permite una hiperpolarizacin constante de la membrana por lo tanto una constante relajacin. Por otra parte el bloqueo de la calmodulina es de mayor importancia en comparacin con el NO, es decir un antagonista de la

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calmodulina, como la calmidazolium, inhibe selectivamente las hiperpolarizaciones dependientes de endotelio. Lo que nos permite deducir que la liberacin de EDHF requiere de un incremento de los niveles de Ca++ y la consiguiente activacin de la calmodulina. Mecanismo de Accin de EDHF: En el endotelio vascular se sintetizan estos dos factores que son capaces de producir relajacin vascular. La activacin de receptores muscarnicos M2 por Ach (acetilcolina) en la clula endotelial produce un aumento del calcio intracelular que conlleva una activacin de la xido ntrico sintasa (NOS), sintetizndose xido ntrico (NO) a partir del aminocido L-arginina (L-Arg). La activacin de receptores muscarnicos M1 por Ach en la clula endotelial promueve la liberacin del Factor Hiperpolarizante Derivado del Endotelio (EDHF). ste a su vez, facilita la captacin de L-Arg por esta clula y facilita la salida de K+ por canales, ocasionando con ello una entrada de calcio que igualmente estimula la produccin de NO.

Fig. 13 Influencia de la liberacin del Factor Hiperpolarizante Derivado del Endotelio sobre la liberacin del xido ntrico (NO). El Endotelio como rgano desconocido 2005

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Sustancias Vasoconstrictoras
Endotelinas
Descubiertos en 1988, un conglomerado de pptidos conformados por 21 aminocidos con propiedades vasoconstrictoras muy potentes, a las que se les denominaron endotelinas de las que existen 3 isopptidos: ET1, ET2, y ET3. La ET-1 se sintetiza en el endotelio vascular y en las clulas del mlv y sus niveles plasmticos estn en el rango de 0,26-5 pg/mL es la sustancia vasoconstrictoras ms potente del organismo (10 veces superior a la angiotensina II) y el rin es 10 veces ms sensible a sus accin que otros lechos vasculares. Tambin es producida por neuronas y astrocitos en el sistema nervioso central, clulas endometriales, hepatocitos, clulas mesangiales, clulas de Sertoli testiculares y clulas epiteliales de la mama. Su vida media es de 4 7 minutos y hasta el 75 % de la secrecin, obtenida a partir de clulas endoteliales en cultivo, se dirige al mlv, donde se une a receptores especficos y produce vasoconstriccin. Es esencial en el desarrollo embrionario y sera el nico pptido vasoactivo que interviene en la morfognesis normal. El gen que lo codifica est en el cromosoma 6, originndose como una protena de 203 aminocidos, la preproendotelina, que es procesada a una prohormona, la big endotelina, de 39 aminocidos que es convertida en ET-1 por la enzima convertidora de endotelina 1.

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Fig. 14 Sntesis de la endotelina I a partir de un prepropptido y la enzima convertidora de endotelina. Modificado de Lewin ER.

La ET-2 se produce a nivel del rin e intestino, como sitios principales y en menor cantidad en el miocardio, la placenta y el tero. La ET-3 circula en el plasma, se encuentra en altas concentraciones en el cerebro y sera un regulador de funciones importantes de neuronas y astrocitos (proliferacin y desarrollo). Tambin se localiza en el tracto gastrointestinal, en pulmn y rin. Por ende la endotelina, no se encuentra almacenada en la clula endotelial, sino que es formada de novo a travs de estmulos que actan a nivel gnico. Estimulan su formacin y liberacin la hipoxia, la angiotensina II, las LDL-oxidasas, la trombina y las catecolaminas. Adems de su efecto vasconstrictor es un factor mitognico que promueve la proliferacin del mlv, fibroblastos y clulas mesangiales y favorece la formacin de las lesiones fibrosas en los ateromas. La accin mitognica aumenta en presencia de insulina y angiotensina II. Como vemos, llena todos los criterios para que se le considere un pptido aterognico.

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Fig. 15 Accin de la endotelina - modificado de Lewin ER. Mechanism of disease

Tabla 2: Factores Estimulantes e Inhibidoras de Endotelina 1

Estimulantes Angiotensina II Catecolaminas LDL-oxidasas Trombina Hipoxia Isquemia

Inhibidores xido ntrico PGI2 IECA Heparina Pptido natriurtico atrial (PNA)

Receptores de las Endotelinas: Los receptores ETA y ETB que se encuentran sobre el msculo liso vascular son los que median las acciones vasoconstrictoras, de proliferacin celular y producen hipertrofia. La endotelina acta a travs de receptores especficos A y B (B2, vasocontrictores, y B1, vasodilatadores) Los receptores A (ETA) tienen 10 veces ms afinidad por la ET-1. Se expresan sobre todo a nivel de las clulas del mlv y de los miocitos cardiacos. Media la accin de vasoconstrictora a travs de la activacin de la fosfolipasa C que produce aumentos de

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inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol. El primero lleva a un incremento del Ca++ intracelular, que provoca la vasoconstriccin. El NO acorta la duracin de esta contraccin vascular, ya que acelera el retorno del Ca++ intracelular a sus valores basales. El diacilglicerol y el Ca++ estimulan la proteincinasa C, que media la accin mitognica de la ET-1.

Fig. 16 Mecanismos de accin de agonistas vasoactivos involucrados en un aumento de la [ endoteliales. Floyd & Wray 2007.

] en las clulas

Los receptores B (ETB) se encuentran sobre todo a nivel de la clula endotelial y, en mucho menor grado, en el mlv. Tienen igual afinidad por la ET-1 y la ET-3. A nivel de estos receptores la ET-3 puede causar vasodilatacin transitoria, posiblemente debida al aumento de produccin de NO y PGI2. La activacin de los ETB por la ET-3 es

fundamental para el desarrollo de clulas derivadas de la cresta neural. As por ejemplo, los melanocitos epidrmicos y las neuronas ganglionares del intestino no se desarrollan si existe alguna falla en el receptor o no se produce ET-3. Una forma hereditaria de enfermedad de Hirschprung (megacolon aganglionar) est asociada con una mutacin del gen para el receptor B.

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Excrecin de las Endotelinas: La excrecin urinaria normal es de 20 90 ng/da. El aumento de la excrecin renal de ET-1 es un marcador de lesin renal, en especial glomerular. Algunas sustancias como fenilefrina, ciclosporina, cisplatino y contrastes radiolgicos aumentan su excrecin. En la diabetes no insulinodependiente aumentan los niveles de ET-1, aun antes de la aparicin de la microalbuminuria y en el envejecimiento habra un predominio de los factores de contraccin.
Tabla 3: Mecanismos Vasoactivos

Vasodilatadores NO (xido ntrico) PGI2 (prostaciclina) EDHF

Vasoconstrictores

Endotelinas

Fig.17 Esquema representativo de los procesos invloucrados en la secrecin de sustancias vasoactivas por parte de las CEs y su accin sobre clulas del msculo liso vascular. Se muestra que numerosos factores qumicos y fsicos al interactuar con las CEs causan un aumento de la [ Elsevier Ltd. Ranger Pharmacology. ] que promueve a su vez , la produccin de sustancias vasoactivas.

Dichas sustancias al interactuar con el msculo liso vascular adyacente generan vaso-relajacin o vaso-constriccin.

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Interaccin Endotelio y Clulas

Las clulas endoteliales participan en forma activa en el desarrollo de reacciones inflamatorias y hemostticas a travs de la secrecin de molculas de adhesin. QUIMIOTAXIS Entre las molculas quimiotcticas estn la IL-8 y la protena quimiotctica del monocito (MCP-1), de 76 aminocidos, que es un factor quimiotctico y aterognico. MOLCULAS DE ADHESIN La adhesin de los leucocitos circulantes al endotelio es un prerrequisito para la migracin desde la sangre a los tejidos extravasculares. Las molculas de adhesin son receptores de la superficie celular que median la adherencia de una clula con otros componentes de la matriz extracelular y se dividen en selectinas (E-selectina, Pselectina y L-selectina), integrinas y una superfamilia de inmunoglobulinas: molculas de adhesin intercelular (ICAM-1, ICAM-2), molcula de adhesin de la clula vascular (VCAM-1) y molculas de adhesin de la clula endotelial-plaqueta (PECAM).

Fig. 18 Molculas de Adhesin en Tejido Endotelial. Bases Fisiolgicas de la Prctica Mdica. Best & Taylor

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Las molculas de la superfamilia de inmunoglobulinas interactan con las integrinas leucocitarias En la adhesin de leucocitos al endotelio existe una actividad secuencial: primero las selectinas atraen, como si se tratase de un campo magntico, y lentifican la velocidad circulatoria de los leucocitos, que se adhieren a la superficie vascular. All las molculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas (ICAM, VCAM) se unen a las integrinas leucocitarias y producen un cambio en la forma que favorece la transmigracin endotelial.

Fig. 19 Efecto de las molculas de Adhesin sobre los leucocitos. Bases Fisiolgicas de la Prctica Mdica. Best & Taylor

Las selectinas son molculas tipo lecitina que se expresan sobre leucocitos (L-selectina), clulas endoteliales (E-selectina, P-selectina) y plaquetas (P-selectina). En los leucocitos reconocen carbohidratos de la superficie celular; adhieren leucocitos a las clulas endoteliales. La funcin de la L-selectina es disminuir la velocidad de los leucocitos para permitir la adhesin a las VCAM o ICAM, que son las que permiten la migracin a travs del endotelio; una vez que llegan a la intima pueden secretar activadores endoteliales y factores quimiotcticos que producen un mayor reclutamiento de monocitos y linfocitos. En procesos inflamatorios, en el plasma se detectan formas solubles circulantes de selectinas. La P-selectina se encuentra almacenada en los grnulos de las plaquetas y

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en el endotelio en los cuerpos de Weibel-Palade, desde donde pueden movilizarse con prisa. La E-selectina no se almacena, pero su expresin es inducida con rapidez por citocinas proinflamatorias como TNF-. IL-1, toxinas bacterianas y oxidantes. La ICAM-1 y VCAM-1 se expresan en la clula endotelial en presencia de lipopolisacridos (sepsis) y citocinas; IL-1, TNF-, interfern gamma (IFN-) y adhieren monocitos y linfocitos T. PCEAM-1 se expresa constitutivamente sobre las clulas endoteliales, plaquetas y linfocitos. Las integrinas son una familia de molculas de adhesin que incluyen protenas heterodimricas compuestas por subunidades a y b. la integrina a4b1 (vla-4 de very late antigen) interviene en la adhesin de linfocitos y monocitos a las clulas endoteliales activadas por citocinas. FACTORES QUE DISMUYEN LA ADHESION La continuidad y la funcionalidad del endotelio son esenciales para esta funcin, contribuyen a mantenerla el EDRF-NO, el activador del plasmingeno tisular (t-PA), la antitrombina III, la PGI2, las molculas tipo heparina (heparansulfato), la ADPasa y la trombomodulina (TM). Trombomodulina Es un proteoglucano que acta como un receptor de la trombina e interviene en la generacin de la protena C (sintetizada en el hgado), que a su vez inactiva los factores Va y VIIIa. La trombina es la nica enzima capaz de activar la protena C, se liga a la TM y aumenta su afinidad por la protena C. existen alrededor de 30 000-100 000 molculas de TM sobre la superficie endotelial. Est presente en todas las superficies y es especialmente abundante en la microvasculatura pulmonar. Sus niveles plasmticos descienden en los pacientes con hipertensin pulmonar precapilar y estn aumentados en la coagulacin intravascular diseminada (CID), en el tromboembolismo pulmonar, en el sndrome de distrs respiratorio en el adulto, en el lupus eritematoso sistmico (LES), ateromatosis, angiopata diabtica y en algunas vasculitis. Su produccin y liberacin est regulada por la bradicinina y el ejercicio favorece su liberacin.

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Fig. 20 Accin Antitrombtica del Endotelio. Bases Fisiolgicas de la Prctica Mdica. Best & Taylor

Heparansulfato Desarrolla importantes funciones: aumenta la actividad de la antitrombina III, tiene en su superficie lipasa de lipoprotenas, inhibe la migracin celular y es capaz de abolir el efecto sobre la proliferacin de musculo liso vascular de la trombospondina y el factor de crecimiento epidrmico. Por otro lado el endotelio lesionado es capaz de liberar factores que favorecen la coagulacin como el factor de von Willebrand que interviene en la agregacin plaquetaria, el factor tisular que activa la cascada extrnseca de la coagulacin, el inhibidor del plasmingeno (PAI-1) que inhibe la fibrinlisis, la lipoprotena a (Lpa) y la homocistena.

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Interaccin Tejido Adiposo y Endotelio

El tejido adiposo periadventicial tiene un papel en la regulacin del tono arterial y en la patognesis de la ateroesclerosis Soltis y Cassis tienen demostrado que el tejido adiposo que se encuentra rodeando los vasos (periadventicial), si no es removido atena la respuesta la noradrenalina de los anillos articos de las ratas. Esta relajacin vascular es inducida por el factor de relajacin derivado del tejido adiposo (ADRF). La naturaleza del ADRF es desconocida y su funcin parece activar los canales dependientes de Potasio que hiperpolarizan la membrana del msculo liso. Respecto a las citoquinas sintetizadas por el tejido adiposo cada una participa en los procesos fisiolgicos del endotelio.

LEPTINA Los receptores de leptina fueron identificados en tejidos perifricos como las clulas endoteliales, plaquetas, monocitos y macrfagos. Estos receptores pueden mediar la lesin vascular directa que se manifiesta en el tejido cardiovascular en los pacientes obesos. Inicialmente Embo y colaboradores probaron que la leptina induce vasorrelajacin de anillos de aorta con endotelio intacto previamente tratado con noradrenalina. Zanneti y colaboradores demostraron que la leptina mejora la relajacin de la acetilcolina inducida por el xido Ntrico en la aorta de la rata.

Existen evidencias indirectas de que los altos niveles de leptina en plasma promueven la aterosclerosis y que la deficiencia de leptina en ratones protege del desarrollo de aterosclerosis.

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La prolongada estimulacin del sistema inmunitario parece ser uno de los potenciales mecanismos dado que la leptina puede estimular la proliferacin y diferenciacin de las clulas hematopoyticas, incluidos los linfocitos T. Recientemente el tratamiento con leptina demostr la formacin de trombos en ratones con deficiencia de apolipoprotena E.

ADIPONECTINA La adiponectina es una protena segregada casi exclusivamente por los adipocitos que exhibe propiedades antiaterognicas y sensibilizantes de la insulina. En contraste con la leptina, su concentracin es ms baja en obesos. Las concentraciones ms bajas de adiponectina fueron encontradas en pacientes con enfermedad coronaria, diabetes tipo II e hipertensin. La adiponectina muestra una estructura homologa al colgeno tipo VIII, X y complemento C1q, y sus receptores fueron encontrados en el msculo esqueltico, hgado y clulas endoteliales. Ouchi y colaboradores, encontraron que la relajacin del musculo liso vascular se deterior en pacientes con bajos niveles de adiponectina; de acuerdo con Chen y colaboradores, dicha vasodilatacin se asocia con la sntesis de xido ntrico por parte de sta. La adiponectina tambin disminuye la expresin de molculas de adhesin: VCAM-1, ICAM-1 y selectina E en las clulas endoteliales en respuesta a estmulos inflamatorios como el TNF . Se ha sugerido que las bajas concentraciones de adiponectina en la obesidad puede ser un mecanismo importante y responsable de la hipertensin arterial y aterosclerosis. Las propiedades antiaterognicas de la adiponectina, incluyen tambin mecanismos independientes del endotelio.

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Suprime la produccin de citocinas como el TNF por los macrogagos, suprime la acumulacin de lpidos en los monicitos derivados de los macrfagos e inhibe la transformacin de macrfagos en clulas espumosas. Inhibe la proliferacin estimulada por las LDL, participa en la estabilizacin de la placa ateroesclertica por incremento de la expresin del factor inhibidor tisular de las metaloprotenas I (TINP-I).

La baja concentracin de adiponectina es reconocida como un nuevo factor de reisgo potencial para la morbilidad cardiovascular.

Estudios experimentales indican que los procesos inflamatorios pueden modular la secrecin de adiponectina. El TNF y la interleucina 6 inhiben la expresin del gen de la adiponectina en adipocitos cultivados. En general en la poblacin se encontr una relacin inversa entre la adiponectina y la protena C reactiva en plasma. RESISTINA La resistina puede ejercer efectos sobre la pared vascular y participar en el desarrollo esclerotico al estimular la produccin de ET-1, as como la expresin de molculas de adhesin como VCAM-1 y MCP. IL-6 En el tejido adiposo, la IL-6 es producida tanto por los macrfagos como por los adipocitos. Esta produccin parece contribuir hasta aproximadamente un 30% a sus niveles circulantes, que estn elevados en sujetos obesos. Se ha sugerido que la IL-6 puede participar en el desarrollo aterosclertico, puesto que tanto las clulas espumosas como las clulas musculares de las lesiones ateromatosas expresan IL-6.

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Adems puede favorecer el dao vascular indirectamente al estimular la produccin de la protena C reactiva en el hgado. Es importante destacar que adems de las adipocinas el tejido adiposo produce continuamente los cidos grasos libres. Estos no solo van a participar en el desarrollo de la resistencia a la insulina, que se considera el mecanismo de unin entre la obesidad y las alteraciones metablicas del sndrome metablico, sino que tambin a favorecer el dao vascular, ya que inhiben la produccin del oxido ntrico. Por lo tanto, la produccin de todos estos factores que daan la funcin vascular (adipocinas y cidos grasos libres) y cuya produccin aumenta al incrementar el peso; explicara que la obesidad se asocie a alteraciones de la funcin endotelial. En la disfuncin endotelial relacionada a la obesidad tambin puede desempear un papel importante: El proceso inflamatorio relacionado a ella.
Tabla 4

ATEROGNICOS

ACCIONES

Leptina

Estimula respuesta inmunitaria

Il-6

Estimula Protena C reactiva

Resistina

Estimula ET-1, VCAM y MCP

cidos grasos libres

Inhiben NO y promueven resistencia a la insulina

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Tabla 5

antiATEROGNICOS

ACCIONES

Inhibe VCAM, ICAM y selectina E Inhibe produccin y de clulas liberacin

espumosas Adiponectina

macrofgica de TNF . Inhibe la proliferacin estimulada por las LDL, participa de la en la

estabilizacin

placa

aterosclersica por incremento del factor inhibidor tisular de las

metaloprotenas I (TINP-I)

Proliferacin del Msculo Liso Vascular

El endotelio normal se caracteriza por tener una funcin inhibitoria del crecimiento del MLV

La clula del MLV responde a la estimulacin hormonal con contraccin o relajacin. En ciertos estados patolgicos responde con crecimiento, hipertrofia y migracin de clulas a la ntima. La hiperplasia, que significa replicacin celular, se presenta en respuesta a los factores de crecimiento. La CE secreta factores que inhiben y otros que promueven el crecimiento del MLV

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Inhibidores
El endotelio desempea un papel importante en mantener quiescente el MLV. En estado normal las clulas del MLV son refractarias a los estmulos de crecimiento. El endotelio secreta sustancias que inhiben la proliferacin celular y constituye una barrera efectiva que limita el acceso de factores de crecimiento al MLV. Entre los factores que inhiben el crecimiento se encuentran la heparina, el heparansulfato, otros glucosaminoglucanos, el NO, el factor de crecimiento en transformacin (TGF,B), la somatostatina y la angiopeptina. La heparina: Inhibe la mitognesis y la migracin de las clulas del MLV. Tambin es capaz de reducir la proliferacin de la neontima si se administra durante los 3 primeros das posteriores a una lesin vascular. Nitroprusiato: Estudios en cultivo del MLV han demostrado que es capaz de inhibir la mitognesis. El TGF-B (factor de crecimiento y transformacin): Es una citocina que integra una familia de polipptidos dimricos. Entre sus acciones podemos mencionar las siguientes: Regula la proliferacin y diferenciacin celular. Curacin de heridas. Desarrollo embrionario y la angiognesis. En la aterognesis inhibe la proliferacin y migracin de clulas del MLV y altera la secrecin de PDGF. Es uno de los ms poderosos inhibidores producido por las CE. Otros inhibidores: La somatostatina y la angiopeptina, que inhibe la proliferacin de la neontima despus de una lesin por baln como la que se produce durante la angioplastia.

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Promotores
PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas): Es un poderoso mitgeno que se encuentra almacenado en los grnulos alfa de las plaquetas. Tiene funciones de sntesis, proliferacin y quimiotaxis. Puede ser formado por los macrfagos y las clulas del MLV. Estimulan su liberacin el TNF-cx, el factor de crecimiento fibroblstico (FGF), la trombina y la lL-1. IGF-I (factor de crecimiento tipo insulina): Incrementa el efecto mitgeno del PDGF sobre el MLV. Su produccin est regulada por el PDGF y por la presin hidrosttica. FGF (factor de crecimiento fibroblstico): Es un potente mitgeno que se libera despus de una lesin arterial, en especial luego de una angioplastia. IL-1: Es una citocina inflamatoria con numerosos efectos vasculares. Adems de la mitognesis, estimula la actividad procoagulante e induce la adhesin de leucocitos. Estimula la produccin del PDGF. Lipoprotena (a): Estimula la proliferacin del MLV a travs de la inhibicin del TGF-B.

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Factores del Dao Endotelial

En el caso de la enfermedad cardiovascular conocemos un buen numero de factores de riesgo muchos de ellos modificables .Este conocimiento tiene su origen en estudios prospectivos; el primero de ellos es el Estudio del Corazn de Framingham (Framingham Heart Study ). El estudio de Framingham se inicio en 1948 con el objetivo de identificar aquellos factores o caractersticas comunes que contribuan a las enfermedades

cardiovasculares, mediante el seguimiento a largo plazo

de un gran nmero de

individuos que en el momento de su incorporacin al estudio , todava no haban manifestado evidencia clnica de la enfermedad. Inicialmente se estudiaron 5209

varones y mujeres con edades comprendidas entre los 30 y 62 aos, residentes en Framingham, Massachussets. Se inicio la primera serie de exmenes mdicos, clnicos, bioqumicos y de estilos de vida para el anlisis de los perfiles comunes relacionados con el desarrollo de dichas enfermedades. En 1971, el Estudio se ampli con una segunda generacin de 5124 descendientes de la primera generacin y sus cnyuges. Este estudio pionero y otros posteriores permitieron identificar los factores de riesgo mayores e independientes para enfermedad coronaria como: Tabaquismo Hipertensin arterial sistmica Elevacin del colesterol total y del colesterol de baja densidad (C-HDL) Diabetes mellitus Sexo masculino Edad

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Diagrama 1

Factores de riesgo mayores e independientes para enfermedad coronaria

Factores predisponentes: Aquellos q empeoran el peligro de los factores de riesgo independientes: Obesidad (IMC>30 kg/ ).

Obesidad abdominal (permetro de cintura >90cm en varones y >80 en mujeres). Inactividad fsica (sedentarismo). Antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura. Caractersticas tnicas. Factores psicosociales.

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Diagrama 2

Factores predisponentes

Factores de Riesgo Endotelial

Los factores de riesgo, como la hipertensin, la diabetes mellitus, la resistencia a la insulina y otros, pueden producir cambios patolgicos funcionales y estructurales en los vasos sanguneos que inducen la lesin del corazn. En el ltimo decenio, ha aumentado mucho nuestro conocimiento de la patogenia de las enfermedades cardiovasculares. Una consecuencia de esto es el reconocimiento del papel clave desempeado por el endotelio en la homeostasis vascular.

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El endotelio tiene una localizacin estratgica entre la sangre y el msculo liso vascular, por tanto es el principal blanco para las lesiones debidas a fuerzas mecnicas y a procesos relacionados con los factores de riesgo cardiovascular. Los cambios patolgicos asociados con la aterognesis y los factores de riesgo de aterosclerosis afectan a la sntesis y liberacin de sustancias vasoactivas derivadas del endotelio, que inducen modificaciones estructurales y funcionales responsables del desarrollo y la progresin de la enfermedad. La disfuncin endotelial que se deriva de dicha lesin tiene importantes implicaciones fisiopatolgicas y es susceptible de ser modificada por intervenciones farmacolgicas y no farmacolgicas, utilizadas actualmente para el tratamiento de la aterosclerosis y la coronariopata.

En Tabaquismo
El tabaquismo es uno de los ms importantes factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Es la principal causa de enfermedad y muerte evitable en la mayora de los pases. Las muertes relacionadas con la adiccin tabquica, se producen alrededor de 20 a 30 aos despus de haber iniciado su consumo. La mortalidad atribuible al tabaquismo, se produce bsicamente por cncer, enfermedades respiratorias crnicas y enfermedades vasculares. La razn global de mortalidad para los fumadores es de 1.7 (70%) en relacin a los no fumadores. El consumo de tabaco se relaciona con una menor expectativa de vida. El riesgo de muerte es importante para cualquier grupo etario y es proporcional al nmero de cigarrillos diarios consumidos y al tiempo de duracin de la adiccin. El consumo de cigarrillos con mayores concentraciones de nicotina y alquitrn, se puede relacionar con mayor mortalidad. Los especialistas estiman que el consumo de tabaco sera responsable de aproximadamente 60.000.000 de fallecimientos ocurridos entre 1950 y 2000.

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Aproximadamente el 50% de los fumadores pueden morir por enfermedades relacionadas con el consumo de tabaco. Adems, la mitad de ellos, tienen mayor probabilidad de fallecer a mediana edad. En el mundo, actualmente mueren aproximadamente 5.000.000 de personas por ao por patologas relacionadas con el tabaquismo, de los cules, aproximadamente 1.000.000, corresponden a pases en desarrollo. De mantenerse la tendencia ascendente del consumo de todas las formas de tabaco, se alcanzara anualmente a los 10.000.000 de fallecidos, para la dcada del 2030.

El humo del tabaco El humo del tabaco es un aerosol que est constituido por una fase gaseosa en la que se aislaron aproximadamente 4.000 compuestos qumicos diferentes. Podemos clasificar al humo del tabaco en: humo que aspiran los fumadores y humo ambiental. Hay dos clases de fumadores, los activos y los pasivos. Los fumadores activos aspiran, una corriente de humo que se denomina central o primaria, que alcanza en la zona de incandescencia, una temperatura de 800-1.000 C y una corriente lateral o secundaria que puede llegar a los 500-600 C. Existe una rpida absorcin de los diversos compuestos qumicos a nivel alveolar, y as, puede alcanzar altas concentraciones plasmticas en pocos segundos. El humo ambiental est constituido principalmente por la combustin pasiva del cigarrillo, al que se le agrega, en una proporcin aproximada del 20%, el humo que exhala el fumador activo. Este humo ambiental tiene concentraciones sensiblemente superiores de los distintos compuestos qumicos, cuyas partculas permanecen ms tiempo en suspensin. El fumador pasivo, es aquella persona que no fuma activamente, pero que est en contacto con el humo ambiental. Los fumadores pasivos tienen mayor riesgo de morbimortalidad que los individuos no fumadores y que no se encuentran en ambientes contaminados con este humo.

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Los dos componentes del humo del tabaco directamente incriminados en la aparicin de las complicaciones circulatorias hasta el momento, son el monxido de carbono (CO) y la nicotina.

Nicotina La nicotina, es una amina terciaria. Es el principal alcaloide del humo del tabaco y lo que determina la dependencia. La absorcin, es rpida cuando alcanza la pequea va area y los alvolos. En la circulacin sistmica alcanza concentraciones elevadas y logra estimular a los receptores nicotnicos del cerebro en aproximadamente 10-20 segundos, siendo ms rpida que la va endovenosa. La vida media de la nicotina es de aproximadamente de 2 hs. (1-4 hs.); la concentracin de nicotina luego de fumar un cigarrillo es de aproximadamente 25-50 g/ml. Entre los principales metabolitos de la nicotina encontramos a la nicotina- n xido, el 3HO-cotinina, y la cotinina, de vida media ms larga (16-20 hs.) Esta es usada como marcador biolgico en el monitoreo del tratamiento. Se excreta principalmente por los riones, dependiendo del pH de la orina. La nicotina ejerce sus efectos sobre el aparato cardiovascular actuando en diferentes niveles:

La nicotina favorece: La agregacin plaquetaria, a partir del aumento de las catecolaminas y de la

alteracin de la funcin de la membrana de las plaquetas. El aumento de la trombina induce la agregacin plaquetaria, especialmente en los

sitios de estenosis vascular o ruptura de placa. El aumento de fibringeno, incrementara el riesgo de enfermedad coronaria. Una

vez lograda la suspensin del tabaquismo, progresivamente se alcanzan los niveles de fibringeno de los no fumadores.

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Funcin endotelial El tabaco produce lesin endotelial a travs de cambios ultraestructurales a nivel celular y modificaciones en la funcin del endotelio, que se observan en las arterias de diversos territorios y tambin en las arterias umbilicales de recin nacidos de madres fumadoras. El tabaquismo induce una menor sntesis de xido ntrico y de prostaciclina, incrementndose la vasoconstriccin generada por la endotelina 1, todo esto lleva a la disfuncin endotelial, que es la primera manifestacin de enfermedad vascular. El humo del tabaco estimula el desarrollo de placas ateroesclerticas, mediante la alteracin de la funcin endotelial, por una mayor respuesta vasoconstrictora a la endotelina 1 y por mayor depsito de LDL-C. Estos efectos proaterognicos y alteraciones funcionales del endotelio tambin se observan en los fumadores pasivos. Se observ una progresin mayor de la ateroesclerosis en los fumadores activos (50% de incremento), y en los fumadores pasivos (20 % de incremento) en relacin con los no fumadores.

En Dislipidemia: Hipecolesterolemia
La dislipidemia, as como la hipertensin y el tabaquismo, son factores de riesgo importantes para la aterosclerosis y la coronariopata. Se han propuesto varios mecanismos por medio de los cuales esos factores de riesgo aceleran el desarrollo de aterosclerosis. Hasta hace poco, se consideraba que la dislipidemia y, en particular, la

hipecolesterolemia ejercan sus efectos deletreos sobre la funcin vascular alterando la estructura de la pared del vaso a travs de la acumulacin inicial focal de lpidos y otros constituyentes sanguneos. Esos efectos, junto con la proliferacin de miocitos y fibroblastos, causan engrosamiento vascular e inducen el desarrollo de placa. En los ltimos aos se ha puesto de manifiesto que la hipercolesterolemia afecta a la funcin vascular del endotelio alterando las respuestas vasoactivas y deteriorando las capacidades antitrombticas de inhibicin del crecimiento.

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De hecho, en muchos estudios experimentales se ha demostrado que la vasodilatacin dependiente del endotelio est deteriorada en los vasos morfolgicamente normales de los animales hipercolesterolmicos y de los pacientes hipercolesterolmicos en ausencia de aterosclerosis.

Mecanismos de disfuncin endotelial en la dislipidemia En varios estudios se ha demostrado que el deterioro de las respuestas vasculares a la acetilcolina en la hipercolesterolemia est relacionado en gran medida con un defecto de la ruta L-arginina/NO. Por el contrario, las respuestas vasodilatadoras a los donantes de NO, como el nitruprussido sdico, no eran diferentes entre los pacientes con hipercolesterolemia y los controles. La liberacin basal de NO no parece verse sustancialmente deteriorada en la vasculatura perifrica de los pacientes con hipercolesterolemia, dado que el efecto vasoconstrictor del LNMMA fue comparable al observado en los controles sanos. El defecto que subyace al deterioro de las relajaciones dependientes del endotelio en la hipercolesterolemia parece ser una respuesta vascular mediada por el NO anmala. Durante la hipercolesterolemia, la pared del vaso experimenta cambios en el equilibrio de los sistemas enzimticos oxidantes y antioxidantes, lo que se traduce en un aumento de la liberacin de O-2. En las primeras etapas, este aumento se manifiesta en el endotelio y luego est predominantemente asociado con los macrfagos que liberan especies de oxgeno reactivo en concentraciones mucho mayores que las clulas endoteliales.

La oxidacin del NO por el O-2 induce la formacin de peroxinitrito (ONOO-), un potente oxidante y posible mediador de la lesin del tejido vascular. El ONOO- formado como producto de esta reaccin puede participar luego en la patogenia de la aterosclerosis de tres formas. En primer lugar, el proceso oxidativo reduce la disponibilidad de NO normalmente vasoactivo y la respuesta a los vasodilatadores dependientes del endotelio. En segundo lugar, el ONOO- es un estmulo dbil para la actividad de la guanilato ciclasa en las clulas del msculo liso, lo que induce un bajo tono vasodilatador

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dependiente del endotelio. En tercer lugar, el ONOO-, junto con las especies de oxgeno reactivo pueden iniciar la oxidacin de lipoprotenas, lo que contribuye a la produccin de la lnea de grasa y a la formacin de placa subsiguiente, y tambin participa en la alteracin de las relajaciones vasculares dependientes del endotelio. Aunque se desconoce el mecanismo preciso, se ha sugerido que la LDL oxidada inhibe la activacin de la va L-arginina/NO por medio de los receptores acoplados a las protenas Gi o Gq. Como consecuencia, disminuye la liberacin basal o la estimulada por NO, o ambas, hecho que sera responsable de la reduccin del tono vasodilatador. Adems, el deterioro de la formacin de NO no slo predispone a la vasoconstriccin, sino que tambin favorece la deposicin de leucocitos, en especial de linfocitos T y de macrfagos, que se traducen en reacciones inflamatorias e inmunolgicas que desempean un papel clave en el proceso de aterognesis. Las plaquetas activadas secretan tambin un factor proteinoide que estimula la captacin de LDL oxidada por parte de los macrfagos, lo que induce la formacin de clulas espumosas. Las LDL oxidadas son capaces tambin de estimular la liberacin de endotelina-1 por parte de las clulas endoteliales de la aorta humana, lo que contribuye tambin a potenciar el tono vascular, as como a la migracin y la proliferacin de las clulas musculares lisas en la ntima en un estadio ms avanzado del proceso aterosclertico. Los mecanismos por medio de los cuales las LDL nativas perturban la NO sintasa constitutiva del endotelio para aumentar la generacin de O-2 puede ser una propiedad nica de la enzima que se manifiesta bajo condiciones de agotamiento de la L-arginina o de falta de cofactores como el BH4, o ambas cosas. Otro posible mecanismo sera la reduccin de la fluidez de la membrana, que perturba el metabolismo habitual de la Larginina. Esta perturbacin no slo afectar al tono vascular y a la agregacin plaquetaria, sino que tambin podra desempear un papel importante en la activacin de los factores de transcripcin oxidantes, como el factor-kB nuclear y el fos/jun, los cuales, a su vez, influirn en la expresin de las molculas de adhesin.

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Por ltimo, debe mencionarse que no slo las formas nativas u oxidadas de las LDL pueden estimular la inactivacin del NO y luego reducir las respuestas dependientes del endotelio

En Hipertensin
Las clulas endoteliales como consecuencia de su localizacin anatmica, son sensibles a cambios en las condiciones del ambiente fsico o qumico que les rodea. La hipertensin se acompaa de un aumento del estrs hemodinmico que puede llegar a producir cambios en la estructura y en la funcin del endotelio. Se han descrito dos tipos de fuerzas fsicas que actan sobre las clulas endoteliales vasculares y que aumentan su magnitud en la hipertensin:

1) la fuerza circunferencial, que depende de la presin de la sangre en el interior del vaso, del radio de ste y del grosor de la pared, y produce una deformacin por estiramiento de las clulas endoteliales, y 2) la fuerza tangencial, depende de factores como la viscosidad de la sangre, la velocidad de flujo sanguneo y el radio del vaso, y produce una deformacin tangencial de las clulas endoteliales.
Diagrama 3

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Mecanismos moleculares responsables de la disfuncin endotelial hipertensiva

La disfuncin endotelial no es homognea en sus caractersticas y su distribucin, ya que vara en funcin de la patologa a la que est asociada, as como con el lecho vascular que se considere. Por ello, los mecanismos que subyacen en su origen pueden ser diferentes en funcin del factor de riesgo cardiovascular al que est asociada.

Fig. 21 Disfuncin de Endotelio Alterado. Bases Fisiolgicas de la Prctica Mdica. Best & Taylor

En el caso de la disfuncin endotelial asociada a hipertensin, el principal mecanismo inductor y mediador de la disfuncin endotelial sera los niveles elevados de presin y el consiguiente aumento en las fuerzas circunferenciales y tangenciales antes

mencionadas, que derivan finalmente, en una alteracin en la produccin de los factores producidos por el endotelio. Tericamente, la reducida disponibilidad de NO observada en la disfuncin endotelial puede ser consecuencia de una reduccin de su produccin y/o una mayor degradacin de este vasodilatador.

Relevancia clnica de la disfuncin endotelial hipertensiva

Desde un punto de vista clnico, las consecuencias de la disfuncin endotelial asociada a la elevacin mantenida de la presin arterial, parecen estar relacionadas con dos aspectos fundamentales:

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1) uno funcional consecuencia del desequilibrio de la regulacin del tono vasomotor y que consiste en el mantenimiento de la resistencia perifrica elevada, y 2) otro estructural, consecuencia del crecimiento de la pared vascular consecuencia del desequilibrio entre factores promotores del crecimiento e inhibidores de este.

Ambas alteraciones perpetan y mantienen la hipertensin y parecen ser causa del desarrollo del dao orgnico asociado a ella; por tanto se puede considerar que la disfuncin endotelial es el vnculo de unin entre la hipertensin y la morbimortalidad cardiovascular. Las consecuencias clnicas del remodelado vascular asociado a la hipertensin van a ser diferentes en funcin del tipo de vaso que se considere. En arterias pequeas y arteriolas una disminucin del dimetro de la luz y una reduccin en su nmero produce un aumento de las resistencias perifricas y por tanto, el mantenimiento de la hipertensin arterial. En grandes arterias, la prdida de elasticidad implica una disminucin de su capacidad amortiguadora y propicia el incremento de la presin de pulso44. Asimismo, el aumento de la rigidez en la aorta y en sus ramas favorece el desarrollo de la hipertrofia del ventrculo izquierdo observada en pacientes hipertensos.
Diagrama 4

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Finalmente, las alteraciones estructurales de arterias de pequeo y mediano calibre van a producir hipoperfusin de rganos e isquemia favoreciendo el accidente

cerebrovascular, la angina microvascular y la insuficiencia cardaca.

En Diabetes
Disfuncin endotelial

El endotelio produce factores vasoactivos, y regula la adhesion celular. En la diabetes se producen alteraciones de la funcin endotelial: Aumenta la expresin de protenas de adhesin endoteliales. Aumentan los mecanismos procoagulantes. Se alteran los factores endoteliales vasoactivos.

xido ntrico (NO) En la diabetes existen alteraciones en la relajacin mediada por NO. Pero la naturaleza de los cambios es variable. La relajacin mediada por xido ntrico suele aumentar en las primeras etapas de la diabetes y luego disminuye en la diabetes ms avanzada. Algunos factores tienden a aumentar el NO en la diabetes: La cantidad del enzima sintetasa de NO en muchos casos est aumentada. A corto plazo, la hiperglucemia aumenta la entrada de Ca en las clulas

endoteliales, y esto estimula la sintetasa de NO endotelial.

Otros factores tienden a reducir el NO en la diabetes: La L-arginina es el substrato para la sntesis de NO. En muchos casos los niveles

de L-arginina en plasma disminuyen en la diabetes, y eso debera reducir la produccin de NO. No est claro si el administrar L-arginina mejora la funcin vascular en la diabetes. Es posible que en las primeras etapas de la diabetes las alteraciones vasculares puedan revertir con L-arginina, y cuando la diabetes est ms avanzada las alteraciones se hacen irreversibles con L-arginina.

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El NADPH es un cofactor necesario para la sntesis de NO, y est reducido en la diabetes por la pseudohipoxia. La tetrahidrobiopterina es otro cofactor necesario para la actividad de la sintetasa

de NO, y que puede estar reducida en la diabetes. Los radicales oxidantes, y los productos de glicosilacin avanzados (AGEs)

pueden destruir el NO que se haya producido. En las primeras etapas de la diabetes pueden predominar los efectos

estimuladores y aumentar el NO, y en fases ms tardas predominar la disminucin del NO.

En muchos casos disminuye la relajacin mediada por NO, pero aumentan los nitritos, que son los productos de degradacin del NO. Esto es consistente con un aumento en la produccin de NO, acompaado de una eliminacin ms rpida por la presencia de radicales o de AGEs. La disminucin de NO produce disminucin de la vasodilatacin, aumento de la vasoconstriccin y facilita la aparicin de la aterosclerosis.

Prostanoides En la diabetes est aumentada la actividad de la fosfolipasa A2, probablemente por activacin de la PKC. La fosfolipasa A2 libera cido araquidnico y estimula la produccin de prostanoides. Se modifica la proporcin de los prostanoides liberados. Puede disminuir la liberacin de prostanoides vasodilatadores como la prostaciclina, porque los radicales oxidantes inhiben el enzima sintetasa de prostaciclina. En cambio pueden aumentar los prostanoides vasoconstrictores como el tromboxano. La produccin de prostanoides produce de forma secundaria radicales oxidantes.

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Factor hiperpolarizante endotelial (EDHF) El EDHF es un factor producido por el endotelio, que probablemente es un derivado del cido araquidnico por enzimas oxidasas del citocromo P450, y que produce hiperpolarizacin del msculo liso y relajacin activando canales de K+. La participacin del EDHF en la relajacin vascular parece ser relativamente ms importante en las arterias de pequeo tamao y en arteriolas, mientras que en arterias mayores es ms importante el NO para producir vasodilatacin. La produccin de EDHF puede estar disminuda en la diabetes, aunque de forma variable. La actividad de los canales de K+ puede estar aumentada en la diabetes a corto plazo, y puede estar disminuda en la diabetes de ms larga duracin.

Endotelina-1 La produccin de endotelina-1 puede estar aumentada en la diabetes, aunque no en todos los casos. Posiblemente depende de la intensidad y duracin de la diabetes, o del lecho vascular. La respuesta de las arterias a la endotelina en la diabetes tambin es variable. El efecto vasoconstrictor de la endotelina puede aumentar en las primeras etapas de la diabetes, y luego tiende a disminuir. La disminucin de la respuesta a la endotelina puede ser un mecanismo de compensacin ante las concentraciones plasmticas elevadas de este pptido.

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Endotelio Enfermo
El endotelio puede disfuncionar con la edad pero lo hace mucho ms ante una agresin persistente, como ocurre con el insulto mantenido de los factores de riesgo cardiovascular. Ello se traduce en diferentes alteraciones fisiopatolgicas recogidas bajo el trmino de sndrome endotelial, que englobara las siguientes alteraciones:

Alteraciones Metablicas
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Disrupcin del aporte de O2 y glucosa a los tejidos, y de la retirada de CO2 y productos derivados del catabolismo. Se pierde adems la funcin de permeabilidad selectiva, dando paso a sustancias que abandonan el vaso para incorporarse a la matriz. Las lipoprotenas ya no requieren transporte activo. Se pierde adems la misin de la barrera hematoenceflica, con lo que determinados mediadores van activar los centros reguladores del sistema nervioso autnomo y puede ser la causa de activacin del SNS que acompaa a determinadas situaciones patolgicas. La dificultad de paso para la glucosa y la INS en determinados tejidos ha sido considerada como causa de IR. Adems su alteracin se acompaa de una alteracin doble de la enzima dependiente de INS, la lipoproten-lipasa (LPL), enzima clave en el metabolismo lipdico. Esta alteracin puede ser directa (por falta de superficie) o indirecta (por IR). Ello repercute en las cifras de VLDL y quilomicrones.

Estrs Oxidativo
Las sustancias reactivas de mayor relevancia en la disfuncin endotelial son: Radicales Libres (RL) Los radicales libres, llamados as por tener electrones no apareados, son molculas simples de alto carcter reactivo. Esta peculiaridad bioqumica se debe, como decamos previamente, a un electrn desapareado que le confiere un comportamiento inestable. Muchos radicales libres son tan inestables que pueden existir durante una fraccin de

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segundo. Durante su breve vida, los radicales libres actan como catalizadores provocando cambios y reacciones qumicas en otras molculas. Los radicales libres surgen de la divisin de un par de electrones enlazados, lo que produce dos entidades separadas, cada una de las cuales contiene un nico electrn del enlace roto.

Fig. 22 de la formacin de un RL; Control global del riesgo cardiometablico, Jos Sabn Ruiz

Entre los RL producidos in vivo destacan los siguientes: peroxilo (RO -2 ) , hidroxilo (OH-), hidroperoxilo (HO-2), y superxido (O-2). Radical hidroxilo (OH-).- Es el de mayor potencia oxidante, con capacidad para atacar la mayora de las molculas biolgicas. Se produce a partir de H 2O2 en presencia de hierro que acta como catalizador (reaccin de Fenton) o de O2 (reaccin de Haber-Weiss). La reaccin de Fenton no es una reaccin ms del organismo, sino la ms prevalente en los sitemas biolgicos. La sustitucin de hierro por cobre produce el mismo efecto. Por ello el organismo se protege secuestrando ambos metales mediante su unin a protenas tanto durante su transporte (transeferrina, ceruloplasmina), como a nivel tisular (ferritina,

hemosiderina, protena quelante de cobre). Como consecuencia da la produccin de OH- se van a producir los fenmenos de peroxidacin lipdica. Anin Superxido (O-2).- Este no es capaz de atravesar las membranas celulares y es mucho menos potente como oxidante. Es dbil como oxidante, sin embargo es muy importante por su accin sobre las LDL y porque es fuente de hidroxilo y

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perxido de hidrgeno, adems de ser reductor sobre compuestos de hierro como el citocromo. Aunque puede ser originado por las radiaciones ultravioletas, los rayos gamma, los ultrasonidos y una amplia gama de sustancias qumicas, el anin superxido es producida de forma continuada en el ser vivo como un producto colateral de varias reacciones enzimticas a nivel mitocondrial (la NADPH oxidasa, la xantinooxidasa, el citocromo P450) y de la membrana citoplasmtica (ciclooxigenasa). Una vez producido se transforma en perxido de hidrogeno por la superxido dismutasa (SOD), reaccin en la que interviene iones de cobre y zinc, o bien interacciona con los perxidos para dar hidroxilo, de gran potencia oxidante, y agua. El anin superxido es considerado el RL que suele generar la existencia de las dems ROS. Se produce a nivel mitocondrial, a nivel membranoso y citoslico. El papel de la SOD en el metabolismo del O-2 implica tambin al NO. Existen tres tipos de SOD: celular, extracelular (entre endotelio y msculo liso, unida HSheparn sulfato) y circulante. Los niveles plamticos de SOD intervienen en la regulacin del tono vasomotor bien a travs del O-2 inactive al NO, gas liberado de forma preferente hacia la parte parietal del vaso, ms que hacia la luminal.

Fig. 23 Produccin de anin superxido O-2; Control global del riesgo cardiometablico, Jos Sabn Ruiz

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No- radical (NR) Perxido de hidrgeno (H2O2) Su produccin puede ser de dos tipos, de forma indirecta, a partir de la SOD sobre sobre e anin superxido o de forma directa, la cual tiene lugar en microsomas, peroxisomas y mitocondrias, y es la ms importante en condiciones fisiolgicas. En la mitocondria de la clula eucariota de un organismo aerbico, el proceso normal de respiracin tiene como resultado final la produccin de CO 2, eliminado con la espiracin, y agua, eliminada por la orina. Esta reaccin final es catalizada por la enzima citocromo-oxidasa a nivel de las crestas mitocondriales. Si en lugar de esta ltima enzima intervienen otras oxidasas, lo cual ocurre en un pequeo porcentaje, se forma perxido de hidrgeno en lugar de agua, pero a diferencia de esta, el perxido de hidrgeno es extremadamente inestable en presencia de metales de transicin como el hierro y se descompone para formar el radical hidroxilo, y el anin superxido. En condiciones normales de oxgeno, la produccin de H2O2 es importante y se produce a una concentracin constante entre 10-9 y 10-7 M. Peroxinitritos (ONOO-) Son productos altamente txicos y responsables de fenmenos de peroxidacin lipdica, oxidacin de protenas (residuos de tirosina) y dao al DNA. Hoy da se incluyen dentro de los RNS (especies reactivas de nitrgeno).

Desregulacin del Tono Vasomotor

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El sndrome endotelial se caracteriza por un claro disbalance en el cociente endotelina (vasoconstrictor)/ xido ntrico (vasodilatador). Como dijimos al hablar de las funciones endoteliales, el NO, gas producido por la NO- sintasa endotelial, sera el autntico mensajero endotelial por su actuacin multifuncional como vasodilatador, antioxidante, antiproliferativo y antiapopttico. La endotelina, es una familia de pptidos de 21 aa, (ET-1, ET-2, ET-3) codificados por tres genes distintos. La ET-1 modula el tono vasomotor, actuando sobre dos receptores:

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ETA (vasoconstrictor) y ETB (vasodilatador). En individuos sanos y en algunas situaciones patolgicas, el receptor ETA predomina sobre el ETB. Adems de su accin vasoconstrictora, la ET tambin tiene potentes efectos sobre las clulas musculares lisas, fibroblastos y en la formacin de matriz extracelular, todos ellos implicados en la formacin de la placa aterosclertica. Nuestro grupo ha demostrado cmo en disfunciones endoteliales mantenidas, como la del estado diabtico, la endotelina puede disminuir como un mecanismo autodefensivo.

Fig. 24 Enotelina: origen y funcin. ECE: enzima convertidora de la endotelina; Control global del riesgo cardiometablico, Jos Sabn Ruiz

Desregulacin del trfico celular hemtico

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Durante aos se pensaba que a los monocitos primero se les llamaba y luego se les adhera, luego se ha visto que aunque los fenmenos de atraccin y adhesin estn estrechamente relacionados, el orden se invierte, para terminar actuando de forma conjunta. Analizaremos primero la atraccin y luego la adhesin, ambas fatales para el curso de la enfermedad aterosclertica. La migracin de leucocitos desde el sistema vascular a los puntos de agresin es clave en procesos de inflamacin de etiologa infecciosa (foco sptico) o no infecciosa (gota). La salida de los leucocitos y su llegada al foco lesional est regulada por un complejo mecanismo de base molecular. Algo parecido ocurre tanto en el sndrome endotelial como en la aterosclerosis, ambas de base inmunolgica inflamatoria, solo que en

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estas dos situaciones adems de neutrfilos, como en la inflamacin de origen infeccioso, acuden los monocitos. Los monocitos y los macrfagos son atrados a los lugares de dao vascular por la chemoquina MCP-1. El trmino quimioquina o chemoquina describe una familia de

protenas de bajo peso molecular, enparentada con citoquinas, con una potente actividad quimiotctica. Se han identificado ms de 40 quimoquinas humanas. Son

pequeas protenas que tienen un motivo comn consistente en cuatro residuos de cistena con un enlace disulfuro. Son reconocidas por receptores especficos, los cuales tienen siete dominios transmembrana. Las quimoquinas mejor estudiadas son la MCP-1 para monocitos y la IL-8 para neutrfilos. La MCP-1 es producida por varios tipos

celulares en la pared arterial, incluyendo las clulas endoteliales, monocitosmacrfagos, como respuesta a diferentes estmulos, siendo un elemento destacado en la patognesis de la arterosclerosis, y su elevacin es especialmente inducida por la LDLox. Los niveles sricos de MCP-1 se encuentran elevados en el sndrome endotelial en general, pero de forma muy especial en pacientes con SCA (sndrome coronario agudo) y en pacientes con enfermedad arterial obstructiva perifrica. Los monocitos autorregulan su receptor para MCP-1 llamado CCR-2. Esta

autorregulacin permite a los monocitos encontrar el camino de los sitios de dao vascular. El receptor es de suma importancia, ya que se ha visto que en ratones deficientes en CCR-2, an con elevadsimas concentraciones de colesterol no moran de aterosclerosis. Recientemente se ha demostrado que el residuo de tirosina en posicin 13 es la parte activa de la MCP-1 ya que si se sustituye por una alanina se pierde la funcin de MCP-1. Con respecto al fenmeno de adhesin, el endotelio agredido no solo expresa molculas de adhesin tipo selectina en su superficie para leucocitos y plaquetas, sino que va a producir y expresar otras molculas de adhesin ms complejas de la superfamilia de las inmunoglobulinas y las integrinas (ligandos de las inmunoglobulinas).

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Las tres familias de molculas de adhesin (selectinas, integrinas e inmunoglobulinas), implicadas en este proceso necesitan estar coordinadas. Las selectinas inician la adhesin de los leucocitos a la superficie endotelial. Esto permite que los leucocitos lleven a cabo el rolling a travs de la superficie de los vasos sanguneos y entren en contacto con factores activos como quimioquinas. Esto permite la activacin de las integrinas de los leucocitos, las cuales se unen a los miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas que median la firme adhesin, un requisito para la migracin de los leucocitos a travs del endotelio. Recientemente se ha descrito una cuarta familia de molculas de adhesin, los ligandos contenedores de hidratos de carbono. Las selectinas son una familia de glucoproteinas que tiene tres componentes E, L y P. En la adhesin entre el leucocito y la CE intervienen fundamentalmente las dos primeras, pero tambin colabola la P. La E-selectina participa en la angiognesis; aparece solamente en las CE y es activada por citoquinas proinflamatorias. Por su parte, la L- selectina promueve en circunstancias fisiolgicas la recirculacin de linfocitos, pero a diferencia de la E-selectina no requiere ser activada para promover la adhesin celular. Las integrinas leucocitarias son un grupo de glucoprotenas transmembrana que median en la interaccion cel cel y cel- matriz. Estn compuestas por subunidad y una con colas citoplasmticas que tienen lugares de foforilacin y lugares de unin a protenas del citoesqueleto implicadas en la traduccin de seales. De la integrinas destacamos cuatro: 1) VLA-4 o CD49, 2) LFA-1 oCD11/CD18, 3) MAC-1 oD11b/CD18, 4) CD11c/CD18. La unin de leucocitos al endotelio activado es mediada principalmente por las tres primeras. La MAC-1 es la ms importante en la adhesin de neutrfilos, la LFA- 1 es la predominante en la migracin de linfocitos y la VLA-4 es la ms expresada por los monocitos. Los monocitos, linfocitos y neutrfilos migran y se adhieren por estos mecanismos secuenciales, pero difieren en su respuesta a seales inflamatorias y quimioatrayentes, particularmente en su expresin tanto cuantitativa como cualitativa de las molculas de adhesin. El rolling o rodamiento de los leucocitos es mediado principalmente por la L-selectina, constitutivamente expresada en los leucocitos. La adhesin requiere la expresin de los ligandos E-selectina, ayudadas por la P- selectinas, en la superficie endotelial. La

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transcripcin de E-selectina esta inducida por citoquinas como la IL-1 y TNF. La fusin con la membrana plasmtica es rpidamente estimulada por mediadores

proinflamatorios como histamina y trombina. Al igual que los leucocitos y en las clulas endoteliales, las integrinas tambin se

encuentran en la superficie de las plaquetas y lo que le da una posicin favorable para sus funciones adhesivas necesarias para la hemostasis. Estos receptores duales estn conectados a otras seales entre plaquetas y CE, ayudando a explicar cmo el anclaje celular mediado por integrinas pueda afectar la organizacin citoesqueltica motilidad celular, asi como al crecimiento, diferenciacin y apoptosis de las CE. y la

Desregulacin de las protenas de la MEC

Una de las caractersticas del sndrome endotelial es la prdida del equilibrio entre degradacin y resntesis de la matriz y ello es clave en la gnesis de la aterosclerosis. Las MMP-2 contribuyen a activar la agregacin plaquetaria, junto con los productos liberados por las propias plaquetas (TXA2 y ADP). Los mastocitos que se hallan en las placas rotas tambin aceleran el paso de las proMMP a MMP activas y producen el TNF , que estimula la produccin de la MMP-9 por los macrfagos. En la MEC del paciente con sndrome endotelial se producen dos acciones sobre las MMP, una beneficiosa y autoprotectora y otra lesiva. La primera guarda relacin con la plasmina, disminuida en el enfermo vascular por el aumento del PAI-1. Al estar disminuida y las MMP al ser secretadas como proenzimas dependiente de plasmina, se producira una desaceleracin en la produccin de MMP, preservndose de esta forma la integridad de la placa. La segunda caracterstica es de signo contrario, y asi la produccin de un tipo de MMP, la MT-MMP, se fija la membrana y produce migracin celular.

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Otras Alteraciones
Amortiguacin de la onda de pulso y transduccin de fuerzas biomecnicas, contribuyendo a la regulacin de la tensin arterial. Activacin inmunolgica y macrofgica

La TNF-alfa es una citoquina no glicosilada de 157 aa, pleiotrpica, producida por una gran variedad de clulas implicadas en el sndrome endotelial y presentes en las placas de ateroma, incluyendo macrfagos, linfocitos clulas endoteliales, CML. En un inmunomodulador inducible mediante endotoxinas bacterianas, antgenos de hongos o virus y tambin por citoquinas como IL-1.Tiene actividad pro-inflamatoria que favorece la progresin e inestabilizacin de la placa, As por ejemplo se ha observado que estimula la produccin de IL-6 por las CML de la placa y la expresin de molculas de adhesin como la E-selectina.ICAN-1 y VCAN-1 por las clulas endoteliales y macrfagos. Tambin induce la produccin de muchos otros mediadores inflamatorios como la IL-1 (bidireccional, causa y efecto), factores estimulantes de colonias, factor de activacin plaquetaria. Activa macrfagos, neutrfilos y eosinfilos as como clulas endoteliales, las cuales comienzan la actividad procoagulante. Tambin regula la produccin de Ac por la clulas B y estimula a las clulas T citotxicas. Existen dos tipos de receptores: el receptor p55 estara implicado en la citotoxicidad, actividad antiviral y la proliferacin de fibroblastos, y el receptor p75 actuara en la proliferacin de timocitos primarios y de los linfocitos T. La neopterina es un marcador de la activacin macrofgica que se encuentra elevado en pacientes con un sndrome coronario agudo y es marcador pronstico en pacientes con enfermedad coronaria crnica (EC), es liberada por monocitos y macrfagos despus de estimulacin por medio del interfern- gama. La neopterina fue descubierta inicialmente en las larvas de abejas y luego en la orina humana en 1967.La neopterina es un miembro de los compuestos pteridnicos y se obtiene tras degradacin del guanosin trifosfato (GTF) gracias a la enzima dihidroneopterin trifosfatasa, la cual es entonces estimulada por el interfern-gama. Otro producto de esta enzima es la

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tetrahidrobiopterina (BH4), un cofactor esencial en la formacin de NO. Junto a ello la biopterina modula el estado redox intracelular, probablemente a travs de la NOsi y NOse. Se activan los fenmenos de transcitosis, y en este sentido es clave la entrada del monocito y su transformacin ulterior en macrfago, contribuyendo as a la patogenia de la aterosclerosis. El endotelio enfermo expresa en su membrana el HSP-60, protena mitocondrial, que es inmunognica, y podra estar implicada en la gnesis de la aterosclerosis.

En el sndrome endotelial destaca la participacin del mediador lesional, A- II de produccin local. Este factor es el mediador por excelencia a nivel del endotelio enfermo, potente agente vasoconstrictor, proagregante, prooxidante, proliferativo y proapopttico. Muchas de sus acciones las hace a travs de factor de transferencia nuclear NF- kapa B.

Mecanismo de la Ateroesclerosis
Las lesiones aterosclerticas son las alteraciones adquiridas ms comunes de los vasos sanguneos. Ms de la mitad de las muertes anuales en los Estados Unidos estn relacionadas con complicaciones de la enfermedad aterosclertica, entre ellas la cardiopata isqumica, el infarto del miocardio, la apopleja y la gangrena de las extremidades. Las lesiones se desarrollan en la tnica ntima y consisten en una gruesa capa de tejido conjuntivo fibroso en el que estn dispersos macrfagos, clulas musculares lisas, clulas espumosas, linfocitos, cristales de colesterol y detritos

celulares. Se cree que tanto los macrfagos como las clulas musculares lisas acumulan lpidos, en particular LDL. La progresin de la lesin se caracteriza por la acumulacin de lpidos y la prdida de la integridad del endotelio.

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La capa de clulas de msculo liso en la tnica media de una persona sana se renueva, pero cuando el endotelio se lesiona, las plaquetas que se acumulan en el sitio liberan factor de crecimiento de plaquetas (PDGF), que estimula la proliferacin de clulas de msculo liso. Por consiguiente estas clulas empiezan a llenarse con lpidos ricos en colesterol, que estimulan las clulas musculares para elaborar colgena y

proteoglucanos adicionales y ello ocasiona un ciclo por el cual la tnica ntima se engruesa. Este dao adicional del endotelio conduce necrosis, que atrae ms plaquetas, y por ltimo a la coagulacin, con la formacin de un trombo que puede ocluir el vaso en el sitio o pasar a la circulacin general y ocluir un vaso ms peligroso (por ej. una arteria coronaria o cerebral). Entonces en las lesiones avanzadas la estasis sangunea y la trombosis pueden conducir a la oclusin del vaso. Las otras alteraciones que se ven en las lesiones avanzadas comprenden adelgazamiento de la tnica media, calcificaciones y necrosis dentro de la lesin. La progresin de lesiones simples a complicadas puede comprobarse en algunos sujetos ya en la tercera dcada de la vida, pero en la mayora de las personas hacia los 50 o 60 aos.
Fig. 25 Aorta humana teida con la tcnica tricrmica de Masson. La lesin, que recibe el nombre de placa fibrosa, consiste en fibras del tejido conjuntivo, clulas musculares lisas, macrfagos que han fagocitado lpidos (clulas espumosas) y material necrtico. Ocupa el sitio de la tnica ntima (TI), cuyo espesor ha aumentado mucho. TM, tnica media; TA, tnica adventicia. X 40

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Fig. 26 Mayor aumento de la regin contenida del rectngulo en a. Es visible un poco del tejido conjuntivo fibroso de la placa. Las flechas sealan ncleos de las clulas musculares lisas que han producido las fibras colgenas de la placa fibrosa. Tambin se pueden ver las clulas espumosas (FC) y las caractersticas grietas del colesterol (CC). Estas ltimas son los espacios que ocupaban los cristales de colesterol antes de disolverse durante la preparacin de la muestra. El resto de placa consiste en material necrtico y lpidos. X 240

Conclusiones
Se reconocio la estructura y fincion del endotelio, dependiendo de ello sus imporatantes funciones. El endotelio tiene la capacidad de percibir los cambios que se producen y responder a ellos por medio de respuestas del sistema nervioso endocrino ya que se lo considera perteneciente al sistema neuroendocrino este sistema capta cambios del medio externo, ajusta el medio interno y permite la accin de cada clula de forma tal que la respuesta global se integre. Se reconocio las enfermedades relacionadas con las disfuncion del organo endotelial.

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Bibliografa
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