UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS CARRERA: QUIMICA FARMAEUTICA VIAS METABLICAS DE LIPIDOS Autor: Toms

Suquillo. Docente: Dr. Roberto Chediack. Enero 2013

INDICE DE CONTENIDOS

INDICE DE CONTENIDOS_________________________________________________ 1 CAPITULO I ___________________________________________________________ 2

BETA OXIDACIN ___________________________________________________________ 2
PASOS PREVIOS ___________________________________________________________________ 2 Activacin de los cidos grasos ____________________________________________________ 2 Traslocacin a la matriz mitocondrial _______________________________________________ 3 -OXIDACIN ____________________________________________________________________ 3 RENDIMIENTO ENERGTICO _________________________________________________________ 6

LIPOGENESIS ______________________________________________________________ 6 CETOGENESIS ______________________________________________________________ 7 COLESTEROGNESIS________________________________________________________ 10

BIBLIOGRAFA________________________________________________________ 15

CAPITULO I BETA OXIDACIN La beta oxidacin (-oxidacin) es un proceso catablico de los cidos grasos en el cual sufren remocin, mediante la oxidacin, de un par de tomos de carbono sucesivamente en cada ciclo del proceso, hasta que el cido graso se descompone por completo en forma de molculas acetil-CoA, que sern posteriormente oxidados en la mitocondria para generar energa qumica en forma de (ATP). La -oxidacin de cidos grasos consta de cuatro reacciones recurrentes. El resultado de dichas reacciones son unidades de dos carbonos en forma de acetil-CoA, molcula que pueden ingresar en el ciclo de Krebs, y coenzimas reducidos (NADH y FADH2) que pueden ingresar en la cadena respiratoria. No obstante, antes de que produzca la oxidacin, los cidos grasos deben activarse con coenzima A y atravesar la membrana mitocondrial interna, que es impermeable a ellos.

PASOS PREVIOS Activacin de los cidos grasos El paso previo a esas cuatro reacciones es la activacin de los cidos grasos a acil coenzima A (acil CoA, RCOSCoA) grasos, que tiene lugar en el retculo endoplasmtico (RE) o en la membrana mitocondrial externa, donde se halla la acil-CoA sintetasa (o cido graso tioquinasa), la enzima que cataliza esta reaccin: RCOOH + ATP + CoASH Acil-CoA sintetasa RCOSCoA + AMP + PPi + H2O El cido graso se une al coenzima A (CoASH), reaccin que consume dos enlaces de alta energa del ATP. 2

Traslocacin a la matriz mitocondrial Posteriormente debe usarse un transportador, la carnitina, para traslocar las molculas de acilCoA al interior de la matriz mitocondrial, ya que la membrana mitoncondrial interna es impermeable a los acil-CoA. La carnitina se encarga de llevar los grupos acilo al interior de la matriz mitoncondrial por medio del siguiente mecanismo. La carnitina es fuertemente inhibida por el malonil-CoA, uno de los pasos reguladores en el proceso de lipognesis. La enzima carnitina palmitoiltransferasa I (CPTI) de la membrana mitocondrial externa elimina el coenzima A de la molcula de acil-CoA y, a la vez, la une a la carnitina situada en el espacio intermembrana, originado acilcarnitina; el CoA queda libre en el citosol para poder activar otro cido graso. A continuacin, una protena transportadora, llamada translocasa, situada en la membrana mitocondrial interna, transfiere la acilcarnitina a la matriz mitoncondrial y, paralelamente, la carnitina palmitoiltrasnferasa II (CPTII) une una molcula de CoA de la matriz al cido graso, regenerando as el acil-CoA . La carnitina se devuelve al espacio intermembrana por la protena transportadora y reacciona con otro acil-CoA, repitindose el ciclo. La carnitina, tambin reconocida como vitamina B11, es un derivado aminoacdico que participa en el circuito vascular reduciendo niveles de triglicridos y colesterol en sangre. Se produce naturalmente en el hgado a partir de los aminocidos L-metionina y la L-lisina. -OXIDACIN El proceso de -oxidacin consta de 4 pasos: oxidacin ligada a FAD que produce FADH2; hidratacin; oxidacin ligada a NAD que produce NADH y tilisis por CoA. Estos 4 pasos se repiten hasta que todos los carbonos de una cadena lineal de acil CoA se conviertan en acetilCoA. Cada conjunto de estas 4 reacciones da por resultado el acortamiento de la cadena en 2 tomos de carbono, los que son liberados como acetilCoA. Por lo tanto, la -oxidacin puede ser vista como una espiral de reacciones que eliminan 2 carbonos en cada vuelta. En el primer paso: 2 hidrgenos con sus electrones son transferidos a un FAD unido a la enzima acilCoA deshidrogenasa formndose un doble enlace con configuracin trans entre los carbonos 2 y 3 (C y ), por lo tanto el acil CoA se transforma en un enoilCoA. El FADH2 producido en esta reaccin, transfiere sus electrones a una flavoprotena transferidora de electrones que contiene hierro y azufre en su centro activo, y sta a su vez los transfiere a la coenzima Q de la cadena de transporte de electrones. Esta transferencia de electrones produce, por lo tanto, por cada FADH2 que es reoxidado, 2 ATP. Existen varias deshidrogenasas que son especficas para cada paso de esta va metablica y que actan segn la longitud de la cadena del cido graso. As, se pueden distinguir la "acilCoA deshidrogenasa de cidos grasos de cadena corta" (SCAD) que acta sobre cidos grasos de 4 a 6 tomos de carbonos; la "acil CoA-deshidrogenasa de cidos grasos de cadena mediana" (MCAD) que acta sobre cidos grasos con 4 a 12 tomos de carbono, la "acil CoAdeshidrogenasa de cidos grasos de cadena larga" (LCAD) que acta sobre cidos grasos con 8 a 20 tomos de carbono, la "acil CoA-deshidrogenasa de cidos grasos de cadena muy larga" (VLCAD) que acta sobre cidos grasos con 12 a 24 tomos de carbono. Cada una de estas enzimas cataliza la formacin de acil CoA del correspondiente ster saturado.

En el segundo paso: una enoil hidratasa adiciona H2O al doble enlace. Aparentemente hay ms de una enoil hidratasa. Cada una de ellas es especfica para un cido graso de determinada longitud de cadena. En el tercer paso: la 3L-hidroxiacilCoA que se forma es oxidado por NAD a un ceto acilCoA por una -hidroxiacilCoA dehidrogenasa. La oxidacin del NADH producido en esta reaccin, va la cadena de transporte de electrones genera aproximadamente 3 ATP. En el cuarto paso: el enlace entre los carbonos y es clivado por una -cetotiolasa, una enzima que requiere CoA y se libera acetilCoA. El acilCoA que ha sido de esta manera acortado en 2 carbonos, repite estas 4 reacciones hasta que todos sus carbonos son convertidos en acetilCoA. En la ltima secuencia de 4 pasos, la ruptura de un cido graso de 4 carbonos (butirilCoA) se parte en 2 acetilCoA. Por lo tanto, un cido graso como el palmitoil CoA de 16 tomos de carbono, es clivado 7 veces, produciendo 7 FADH2, 7 NADH y 8 acetilCoA. Muchos tejidos, tales como msculo y rin, oxidan cidos grasos completamente a CO2 y H2O. En estos tejidos, la acetilCoA producida por -oxidacin entra en el ciclo de Krebs. El FADH2 y el NADH producidos en la -oxidacin y en Krebs son reoxidados en la cadena de transporte de electrones generando ATP.

DESCRIPCIN Oxidacin por FAD El primer paso es la oxidacin del cido graso por la acil-CoA deshidrogenasa. La enzima cataliza la formacin de un doble enlace entre C-2 (carbono ) y C-3 (carbono ). Hidratacin El siguiente paso es la hidratacin del enlace entre C-2 y C-3. Esta reaccin esestereospecfica, formando solo el ismeroL. Oxidacin por NAD+ El tercer paso es la oxidacin del L-3-hidroxiacil CoA por el NAD+, lo que convierte el grupo hidroxilo (OH) en un grupo cetona (=O). Tilisis El paso final es la separacin del 3-cetoacil CoA por el grupo tiol de otra molcula deCoA. El tiol es insertado entre C-2 y C-3.

REACCIN

ENZIMA

PRODUCTO FINAL

Acil-CoA deshidrogenasa

trans--enoil-CoA

Enoil CoA hidratasa

L-3-hidroxiacil CoA

L-3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa

3-cetoacil CoA

-cetotiolasa

Una molcula de acetil CoA y una deacil CoAcon dos carbonos menos

RENDIMIENTO ENERGTICO Dado que durante la -oxidacin la cadena de carbonos de los cidos grasos se rompe en unidades de dos carbonos (unidas al coenzima A) y que cada rotura produce una molcula de FADH2 y una molcula de NADH + H+, es fcil calcular las molculas de ATP generadas en la oxidacin completa de un cido graso. FADH2 y NADH van a la cadena respiratoria y los acetilCoA ingresan en el ciclo de Krebs donde generan GTP y ms molculas de FADH2 y NADH. Si tomamos como ejemplo el cido palmtico, cido graso saturado de 16 carbonos, el rendimiento energtico es el siguiente: Rendimiento de la beta oxidacin del cido palmtico (16 C) Nmero Equivalencia de Ciclo metablico molculas de ATP 7 7 2.5 1.5 Cadena respiratoria Cadena respiratoria Ciclo de Krebs

Molcula

Total ATP

NADH FADH2 acetil-CoA

17,5 10,5 80 -2 106

8 10 Activacin del cido graso Total

LIPOGENESIS Generalmente, los lpidos son almacenados en forma de gotas lipdicas, con un ncleo de colesterol esterificado y triglicridos rodeado por una monocapa de fosfolpidos. La superficie de estas gotas est recubierta con perilipinas. Las perilipinas son una familia de proteinas que restringen el acceso a los lpidos contenidos en la gota, previniendo la movilizacin lipdica inoportuna. Cuando, en funcin de las seales hormonales, hay una necesidad de energa metablica (ayuno, ejercicio prolongado, etc.) se movilizan las reservas de triglicridos almacenados en el tejido adiposo y los cidos grasos son transportados a aquellos tejidos (msculo esqueltico, corazn, corteza adrenal) en los que se oxidan cidos grasos para producir energa Las hormonas epinefrina y glucagon, secretadas en respuesta a bajos niveles de glucosa sangunea, activan sus receptores especficos en las membranas de los adipocitos, y producen, va protena Gs, AMPc, el cual activa a PKA. La PKA fosforila a la perilipina A y esta proteina fosforilada moviliza a la Lipasa Hormono Sensible (LHS) que est en el citosol hacia la superficie de la gota lipdica donde puede comenzar a hidrolizar los triglicridos liberando los cidos grasos. La PKA tambin fosforila a la LHS aumentando su actividad. Las clulas con un defecto en los genes que codifican para perilipina, no aumentan los niveles de AMPc en respuesta a la accin hormonal y la LHS no se asocia las gotas lipdicas. Los cidos grasos son transportados en la sangre por la albmina y llegan hasta el msculo, hgado y otros tejidos para ser oxidados a CO2 y agua liberando energa en un proceso que se denomina betaoxidacin. Durante el ayuno, la Acetil CoA producida por beta-oxidacin de los cidos grasos en hgado es convertida en cuerpos cetnicos, los cuales son liberados a la sangre y sirven como fuente de energa para otros tejidos. El glicerol derivado de la liplisis en

los adipocitos es usado por el hgado durante el ayuno como fuente de carbono para la gluconeognesis. Movilizacin de los triglicridos almacenados en tejido adiposo: Cuando la disminucin de la glucemia dispara la liberacin de glucagon, (1) la hormona se une a su receptor en la membrana del adipocito y por lo tanto (2) estimula a la adenilato ciclasa,va protena Gs, para producir AMPc. Este segundo mensajero activa PKA, la cual fosforila (3) la Lipasa Hormona sensible (LHS) y (4) las molculas de perilipinas en la superficie de las gotas lipdicas. La fosforilacin de las gotas lipdicas permite que la LHS acceda a ka superficie de dichas gotas lipdicas, donde (5) donde hidroliza los triglicridos a acidos grasos libres. (6) Los cidos grasos salen del adipocito, se unen a la albmna srica en el torrente sanguneo y son transportados por la sangre hasta los tejidos que requieren energa. En este caso se muestra que los acidos grasos se desunen de la albumina y entran al miocito (7) a travs de un transportador especfico. En el miocito (8), los cidos grasos son oxidados a CO2 y la energa de oxidacin es conservada en un enlace de alta energa del ATP, el cual participa en el proceso de contraccin muscular o en otros requerimientos energticos del miocito. CETOGENESIS Los cuerpos cetnicos son un grupo de compuestos de bajo peso molecular que incluyen el hidroxibutirato, aceto- acetato y acetona. Para la sntesis de estos compuestos, que ocurre en el hgado, 2 molculas de AcCoA reaccionan para formar acetacetilCoA por una reaccin inversa a la catalizada por la tiolasa. Otra molcula de AcCoA reacciona con el acetoacetilCoA, produciendo 3-hidroxi-3-metilglutarilCoA (HMGCoA) y liberando a la coenzima A en forma libre, no acetilada (CoASH). La enzima que cataliza esta reaccin es la hidroximetil-glutaril CoA sintetasa (HMGCoA sintetasa). Esta enzima es inducida durante el ayuno y es inhibida por CoASH. En la siguiente reaccin HMGCoA liasa cataliza la ruptura de HMGCoA para formar acetilCoA y acetoacetato. El acetoacetato tiene 3 destinos posibles. Puede pasar directamente a la sangre o bien puede ser reducido por una deshidrogenasa dependiente de NADH a un segundo cuerpo cetnico, el -hidroxibutirato, el cual pasa a la sangre. Esta reaccin de la deshidrogenasa es facilmente reversible y sirve para interconvertir estos 2 compuestos los cuales pasan a la sangre y van 7

desde el hgado a otros tejidos donde son utilizados como molculas combustibes, es decir , son oxidados para proveer energa. El tercer destino del acetoacetato es su decarboxilacin. En esta reaccin se libera CO2 y se forma acetona. La acetona no se metaboliza y como es voltil se expira por los pulmones.

La relacin NADH/NAD determina la cantidad relativa de acetoacetato y -hidroxibutirato que son producidos. Los humanos generalmente, producen ms -hidroxibutirato que acetoacetato.

COLESTEROGNESIS

El Colesterol es un lpido isoprenoide del grupo de los esteroides, subclase esteroles, que desempea un papel de gran importancia en la estructura de la membrana celular, como precursor de hormonas, Vitamina D y cidos biliares y en la patognesis de enfermedades vasculares. La biosntesis de colesterol ocurre en prcticamente todos los tejidos, pero es mucho mas intensa en el hgado y en rganos productores de hormonas esteroides como la corteza de las glandulas suprarrenales y las gnadas. El colesterol es sintetizado por enzimas del retculo endoplasmico liso y del citoplasma soluble. La principales materias primas necesarias para la sntesis de colesterol son: a) Acetil CoA, cuyos grupos acetilos proveen todos los carbonos del colesterol b) ATP, como fuente de energa c) NADPH.H+ como proveedor de los equivalentes de reduccin necesarios para el proceso de sntesis. La sntesis de colesterol es un complejo proceso que puede dividirse en varias etapas para su estudio: I. II. III. IV. Sntesis de mevalonato II.- Conversin de mevalonato en unidades activas de isopreno. III.- Formacin de escualeno por condensacin de unidades de isopreno activo. IV.-Ciclizacion de escualeno y transformacin en colesterol.

La enzima HidroximetilGlutaril CoA reductasa es la enzima clave en la regulacin de la sntesis de colesterol. En prximos posts analizaremos cada una de esas etapas y los mecanismos de regulacin de sntesis de colesterol, cuyo conocimiento es de gran importancia en el tratamiento de las hipercolesterolemias.

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Primera etapa: La Sintesis de Mevalonato. Las primeras reacciones de la sntesis de colesterol son similares a las reacciones que conducen a la formacion de cuerpos cetonicos: 1.- Dos moleculas de acetil CoA reaccionan para formar acetoacetil CoA, en una reaccion catalizada por la Beta-ceto-tiolasa. 2.- El acetoacetil CoA se condensa con otra molecula de acetil CoA para formar BetaHidroximetil Glutaril Co A (HMGCoA), en una reaccion catalizada por la HMGCoA sintasa (en este caso se trata de una enzima citoplasmatica con una actividad similar a la enzima mitocondrial que participa en la cetogenesis).

En este punto, las reacciones de la sintesis de colesterol y de cuerpos cetonicos divergen: mientras en la cetogenesis la HMGCoA es escindida, durante la formacion de colesterol la HMGCoA es reducida por la enzima HMGCoA reductasa,una enzima localizada en el Reticulo Endoplasmico Liso pero con el sitio activo orientado hacia el citosol.

Esta enzima utiliza NADPH.H+ como agente reductor, y es la enzima clave en el control fisiologico de la sintesis de colesterol, pero ademas, constituye tambien una enzima clave en el control farmacologico de la sintesis: las drogas estatinas, como Sinvastatin (Zocor), Lovastatin (Mevacor) y otras drogas de este grupo, actuan inhibiendo la accion de esta enzima y provocando, por tanto. una disminucion en la sintesis de colesterol. Como puede observarse, como resultado de esta reaccion se obtiene el acido mevalonico (mevalonato, a pH fisiologico)

La proxima etapa en la sintesis de colesterol consiste en la conversion del acido mevalonico obtenido en unidades de isopreno activo. Segunda Etapa de la sintesis de Colesterol: Conversion de mevalonato en unidades activas de isopreno. Como es conocido, el colesterol es un lipido isoprenoide. Este grupo incluye los terpenos y los esteroides. Todos tienen en comun el ser derivados de isopreno, o metil butadieno

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Estructura del isopreno

Otra representacin del isopreno La estructura del isopreno es obvia en los terpenos, como la Vitamina A o la Coenzima Q (Ubiquinona)

Ubiquinona o Coenzima Q Es precisamente el rol de la HMGCoA reductasa en la formacin de mevalonato, un precursor de las unidades activas de isopreno, lo que determina la debilidad muscular o miopatias observadas en algunos pacientes como efecto colateral de la medicacin con statinas. Recurdese que la Coenzima Q es un componente importante de la cadena respiratoria y un compromiso en la sntesis de alguno de los precursores mevalonato , en este caso - se traduce en una menor eficiencia en la produccin energtica de la clula, mas critica en clulas que requieren gran cantidad de energa como las fibras musculares. La estructura del isopreno permanece escondida en el caso de los esteroides, y apenas el estudio del metabolismo de estos compuestos hace posible comprender su clasificacin como isoprenoides. De hecho, puede considerarse que el colesterol y otros lpidos estn formados por unidades de isopreno, pero para que estas unidades sean activas metablicamente es necesario fosforilarlas. Tres fosforilaciones consecutivas catalizadas por enzimas kinasas, empleando ATP, seguidas por una descarboxilacin y una defosforilacin, conducen a la formacion de Isopentenil pirofosfato y su ismero, dimetilalil pirofosfato, formas activas de isopreno.

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Despus de estas tres fosforilaciones sucesivas ocurre una descarboxilacin y la formacin de Isopentenil pirofosfato, una de las unidades isoprenoides activas:

El isopentenil prifosfato puede isomerizarse ahora a la otra unidad isoprenoide activa, el dimetilalil pirofosfato:

En nuestro prximo post describiremos como estas molculas de isopreno activo, en forma de isopentenil pirofosfato y de dimetilalilpirofosfato, son polimerizadas a travs de distintas reacciones enzimticas para formar el escualeno. Tercera Etapa: Formacin de escualeno por condensacion de unidades de isopreno activo. Las moleculas de isopreno activo son polimerizadas a traves de distintas reacciones enzimaticas: dos moleculas de isopreno activo formaran geranil pirofosfato, (10 carbones). Este reacciona con otra molecula de isopreno activo para formar farnesil pirofosfato (15 carbones). Dos moleculas de farnesil pirofosfato formaran escualeno (30 carbonos):

Estructura del Escualeno

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La enzima escualeno sintasa, que cataliza esta reaccin, utiliza NADPH como cofactor de esta reaccin. El Escualeno (30 Carbonos) ya contiene todos los tomos de Carbono que forman al Colesterol (27 carbonos). Las prximas etapas consisten en la ciclizacion del Escualeno para formar el sistema de anillos tpico de los compuestos esteroides. ltima etapa: Ciclizacion de escualeno y transformacin en colesterol El escualeno es oxidado y convertido en el primer metabolito formado con el sistema de anillos caracteristicos de las hormonas esteroides, el lanosterol.

Una enzima oxidoescualeno ciclasa (o lanosterol sintasa) cataliza esta ultima transformacion. El lanosterol, ademas del sistema de anillos que constituyen el esterano contiene tambien el hydroxylo en carbono 3 caracteristico de los esteroles (la introduccion de este grupo hidroxilo durante la transformacion de escualeno a lanosterol, necesita de NADPH como cofactor). Observe un resumen de la secuencia de reacciones que llevan desde las unidades isoprenoides activas al lanosterol

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El lanosterol, a su vez, es el punto de partida de alrededor de 20 reacciones qumicas que conducirn a la formacin de colesterol

BIBLIOGRAFA

Google:http://es.wikipedia.org/wiki/Beta_oxidaci%C3%B3n Google:http://themedicalbiochemistrypage.org/es/cholesterol-sp.php Google:http://books.google.com.ec/books?id=5uAFSw_oiagC&pg=PA124&lpg=PA124&dq=CO LESTEROG%C3%89NESIS&source=bl&ots=xgBJ8OIipQ&sig=p7tbsW54g9bPBUds2_3rf_YCBGA& hl=es&sa=X&ei=RDL1UP_hGYGc8gS_sICAAQ&ved=0CD4Q6AEwAg

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