Futurs

Des avances mdicales qui changeront peut-tre un jour votre pratique

Un virus anticancreux
Dun ct des cancers lis une dficience en p53 , souvent rsistants la chimiothrapie et la radiothrapie, de lautre des adnovirus qui, pour se rpliquer, doivent inactiver cette mme protine p53 grce leur propre protine E1B. A partir de ces donnes, des chercheurs amricains ont eu lide de fabriquer par gnie gntique un adnovirus mutant, nexprimant pas la protine E1 B, donc dpourvu de toute capacit de rplication dans des cellules normales mais parfaitement actif dans les cellules malignes dficientes en p53. Les chercheurs ont inject ladnovirus mutant des souris immunodficientes porteuses de tumeurs humaines pralablement greffes et chez lesquelles la p53 faisait dfaut. Ils ont alors constat une rgression du volume tumoral de prs de 60 %. Aujourdhui, des essais de phase I sont en cours aux Etats-Unis et en Ecosse chez des patients atteints de cancer bucco-pharyng rsistant toute autre thrapeutique. Le virus est inject directement au sein de la tumeur. Lvaluation portera sur linnocuit, la rplication virale et la rponse immune des patients. Les rsultats, attendus pour 1997, pourront peuttre rpondre deux questions qui restent aujourdhui poses : la destruction cellulaire par linfection virale reste-t-elle circonscrite la tumeur ? Et dans quelle mesure la rponse immune du patient risque-t-elle de rduire lactivit thrapeutique de ladnovirus ?
CDC/Peter Arnold,Inc./CNRI

Fume de tabac et cancer du poumon : le lien lucid

On connaissait dj depuis bon nombre dannes, grce laccumulation de donnes pidmiologiques, le rle dltre du tabac et son implication dans la survenue de cancers bronchopulmonaires. On connat dsormais le lien de cause effet entre les deux. Des chercheurs amricains ont tudi sur des cellules humaines en culture les dgts occasionns par un des composants chimiques de la fume de tabac, le benzo(a)pyrne, et constat une certaine similitude avec ceux observs dans la plupart des tumeurs malignes des poumons : des anomalies du gne p53, qui devient incapable de matriser la prolifration cellulaire tumorale. Environ 60 % des cancers pulmonaires saccompagnent daltrations de ce gne, qui peuvent galement survenir dans dautres types de cancer, dont la frquence nest pas systmatiquement augmente chez les fumeurs. Cette dcouverte apporte donc la preuve tangible du lien causal entre un composant de la fume de cigarette et lapparition de cancers broncho-pulmonaires ce qui nexclut pas limplication dautres agents cancrignes contenus dans la fume de tabac. Science, 274, 18/10/1996

Science, 274, 18/10/1996

Incapable de se rpliquer dans des cellules saines, ladnovirus inactif sur la p53 peut en revanche se multiplier dans les cellules malignes, dans lesquelles cette protine est absente.

Une nouvelle classe dantibiotiques contre les Gram ngatif

Des chercheurs amricains du centre de recherches Merck paraissent avoir dcouvert un nouveau type dantibiotique, capable de rpondre aux problmes actuels de rsistance bactrienne aux antibiotiques. Il sagit de composants capables dinhiber la dsactylase, une enzyme implique dans la synthse du lipide A, constituant essentiel de la membrane externe des bactries Gram ngatif. Les enzymes ncessaires la synthse des lipopolysaccharides (LPS) inclus dans les membranes des bactries Gram ngatif constituent des cibles jusquici inexploites pour les antibactriens. Ces LPS sont responsables de la rsistance des bactries Gram ngatif aux antibiotiques actifs contre les Gram positif. Les chercheurs ont cherch inhiber la synthse du lipide A, qui ancre les LPS la membrane externe : en effet, les bactries dont la synthse de lipide A est rduite sont fragilises et plus sensibles aux antibiotiques auxquels les souches normales sont habituellement rsistantes ; de plus, le lipide A est une endotoxine potentielle et diminuer sa synthse pourrait limiter lapparition des chocs septiques secondaires une infection Gram ngatif. Des centaines de composs ont t passs au crible. Celui dont lactivit in vitro tait la plus grande sest rvl capable de protger la totalit dun groupe de souris dune septicmie mortelle induite par injection intrapritonale dE. coli. Lancet, 1996, 348 : 1299.

Les bactries Gram (ici, des E. coli) se fragilisent et deviennent plus vulnrables aux antibiotiques lorsque la synthse de leur membrane externe est altre.

CNRI

La maladie dAlzheimer se caractrise sur le plan anatomo-pathologique(ci-contre) par une dgnrescence neurofibrillaire associe la formation de plaques amylodes. Cest la surface de celles-ci quon a mis en vidence la mlanotransferrine.

Pour prendre date

q Alzheimer : quel est le meilleur gnotype ? Il y a un an paraissait une tude canadienne selon laquelle les patients de gnotype apo-E2 ou apo-E3 taient davantage amliors par la tacrine que les patients porteurs du gnotype apo-E4. Des rsultats rcemment publis dans Alzheimers Research par le Pr Lucotte (Reims), lissue dune tude portant sur 54 patients traits pendant six mois par 160 mg de tacrine par jour, sont au contraire en faveur dun rle bnfique de lallle E4 dans la rponse la tacrine (diffrences statistiquement significatives). Alors, existe-t-il rellement un gnotype de lapoprotine E prdictif de la rponse la tacrine, et si oui lequel ? Alzheimers Research, 1996, 2 : 101-2. q Syndrome du QT long : un gne dmasqu Le syndrome du QT long, diagnostiqu lECG, regroupe un ensemble de maladies gntiques rares mais graves puisque responsables darythmies ventriculaires et de morts subites chez des sujets jeunes et par ailleurs en bonne sant . Dans un article publi dans la revue Nature, une quipe de chercheurs franais de lInstitut de pharmacologie molculaire et cellulaire du CNRS, Sophia Antipolis, rvlent le clonage, chez la souris, dun gne baptis LQT1 et codant la fabrication dune protine destine sassocier la protine cardiaque IsK. Cette association est indispensable la formation des canaux potassiques qui permettent lentre des ions K + dans les cellules myocardiques. Cette dcouverte devrait permettre de mieux cerner les mcanismes molculaires impliqus dans lactivit lectrique cardiaque et de mieux comprendre le dysfonctionnement du canal potassium lorigine du syndrome du QT long. Sur un plan clinique, deux types dapplications potentielles : la recherche de nouveaux anti-arythmiques daction cible et lanalyse des arythmies induites par dautres thrapeutiques. Nature, 7/11/96

LAlzheimer dans le sang

Grce la mise au point dun test mesurant la concentration dans le sang de la protine p97 (mlanotransferrine), il sera peut-tre possible demain dtablir avec certitude un diagnostic prcoce de la maladie dAlzheimer. Une quipe canadienne (University of British Colombia, Vancouver) a montr que le taux srique de cette protine slevait chez les patients atteints de maladie dAlzheimer. Cette augmentation semble corrle lvolution de la maladie et commencerait mme avant lapparition des premiers symptmes. On peut ainsi esprer que ce marqueur biochimique pourrait permettre, outre un diagnostic prcoce, la surveillance de lvolution de la maladie. La mlanotransferrine est implique dans la captation du fer par la cellule. Elle existe sous deux formes, lune lie la cellule, lautre soluble. Aprs avoir mis en vidence sa prsence la surface des cellules microgliales associes aux plaques amylodes, les chercheurs canadiens ont pratiqu des dosages de la p97 dans le srum et dans le LCR de patients atteints de maladie dAlzheimer. Les taux sriques de p97 se sont rvls plus importants chez les patients porteurs de la maladie que chez des sujets sains, et corrls au degr dvolution de la maladie. Aucune augmentation de la Tf (transferrine), autre protine fixant le fer, ntait observe. Une autre tude a montr que des patients atteints de maladie dAlzheimer avaient des taux sriques de p97 plus levs que leur conjoint, ce qui carterait linfluence dun facteur environnemental. Sils sont trs encourageants, ces rsultats ncessitent cependant dtre confirms avant de se lancer dans une prescription larga manu ! Nature Medicine, 2, 9, nov.1996

Des hypolipidmiants aux vertus anti-inflammatoires et vice versa ?

La cyclo-oxygnase existe sous deux formes isomriques : la COX 1, constitutionnelle, et la COX 2,dite ractionnelle (voir notre Gros Plan). La COX 2 est implique dans les ractions inflammatoires et sa dcouverte a relanc lintrt port la synthse des eicosanodes : prostaglandines, thromboxane, leucotrines. Parmi les leucotrines, la LTB4 est rapidement produite par les cellules et participe au recrutement et lagrgation des polynuclaires. Par ailleurs, elle se lie des lments du noyau, suggrant ainsi que les eicosanodes pourraient intervenir dans la rgulation de lexpression de certains gnes. Ainsi, LTB4 activerait le facteur de transcription PPAR alpha, qui intervient dans la rgulation de la masse adipeuse. A partir de ces constatations, certains chercheurs ont imagin dune part, des anti-inflammatoires qui seraient capables de contrler le mtabolisme lipidique et, dautre part, des agents hypolipidmiants qui seraient dots de vertus anti-inflammatoires. Ainsi, Dechvand et son quipe ont montr quun hypolipidmiant qui abaissait les taux de triglycrides pouvait activer le PPAR alpha. Certains produits de cette classe pourraient donc exercer une action anti-inflammatoire. Inversement, il devrait tre possible de donner naissance de nouveaux anti-inflammatoires capables dactiver le PPAR alpha et par consquent daugmenter lexpression de certains gnes impliqus dans le mtabolisme lipidique, par exemple. Nature, 1996, 384 : 23-24

Le Professeur

Barazu

par Got et Lewis

PHOTOTAKE/CNRI

Avec laimable autorisation de Synthlabo

N 34 1996 A.I.M.