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Cardiovasculaire

GCa/CNRI

Hypercholestrolmie

% 6 Mortalit toutes causes confondues 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 Annes 4 5 6 Placebo Pravastatine

Btabloquants : une nouvelle perce dans linsuffisance cardiaque ?


Des travaux sur le carvdilol confirment lintrt potentiel dans linsuffisance cardiaque des btabloquants, qui pourraient bien rejoindre sous peu un arsenal de plus en plus fourni (voir AIM 23).
prs diverses tudes comme MDC (avec le mtoprolol) et CIBIS (avec le bisoprolol), plusieurs essais cliniques valuent actuellement lapport des btabloquants au traitement de linsuffisance cardiaque. Rappelons que lon

La pravastatine efficace en prvention primaire de linfarctus


Mois aprs mois, les tudes se succdent, largissant de plus en plus le domaine defficacit des statines. Ltude WOS, dont les rsultats ont t prsents au congrs de lAmerican Heart Association la veille de leur publication dans le New England, dmontre que, chez des hommes dge moyen hypercholestrolmiques mais sans antcdents coronariens, la pravastatine rduit de faon significative la survenue dun infarctus et la mortalit.

nombre de malades (276) ralise par la mme quipe, le carvdilol associ la thrapeutique digoxine-diurtiques-IEC amliore ltat clinique et hmodynamique des patients et rduit le risque daggravation de linsuffisance cardiaque.

La baisse de mortalit sous carvdilol dans ltude dirige par Milton Packer ne dpend pas de la gravit de linsuffisance cardiaque
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

11%

Mortalit %

Mortalit %

Leffet bnfique de la pravastatine sur la mortalit globale (et non seulement sur la mortalit cardiovasculaire) ont t vidents dans tous les sous-groupes de ltude WOS, quil existe ou non dautes facteurs de risque que lhypercholestrolmie.

Stnose serre (75 %) de lartre coronaire droite (coronarographie en incidence OAG). Une belle image, comme on aimerait en voir moins souvent. Grce aux statines ?

en double insu 40 mg/j de pravastatine ou un placebo. Le suivi a dur prs de 5 ans. Au terme de ltude, la pravastatine a rduit le CT de 20 % et le CLDL de 26 %, en augmentant le CHDL de 5 %. Aucun effet secondaire notable na t relev par rapport au placebo. Sous pravastatine, le risque de mortalit globale a diminu de 22 %, le risque de mort de cause cardiovasculaire probable de 33 % et le risque de survenue dvnement cardiovasculaire grave (mort ou premier infarctus) de 31 %. Plus frappant encore peut-tre : le bnfice clinique est apparu ds la premire anne de traitement. La significativit de la diminution du risque de mortalit globale est certes limite (p = 0,051, soit 5,1 % de risque derreur), mais il faut tenir compte du fait quil sagit pratiquement l dune tude de prvention primaire. Ce que souligne J. Shepherd en notant que le bnfice est le mme quel que soit lge et quel que soit le tabagisme. Et il conclut que traiter pendant cinq ans par la pravastatine mille hommes dge moyen hypercholestrolmiques sans antcdents dinfarctus permet dviter 14 coronarographies, 8 pontages, 20 infarctus non mortels, 7 morts cardiovasculaires et 2 morts dautre origine. Et ce, en tenant compte des invitables problmes dobservance. Nos rsultats sont un encouragement indniable au traitement des sujets risque cardiovasculaire a ajout le Pr Shepherd.

a corrlation entre baisse de la cholestrolmie et diminution du risque cardiovasculaire est dmontre depuis une bonne dizaine dannes, la suite de vastes tudes de prvention primaire telles que la Los Angeles Veterans Trial (rgime), la LRC-CPPT (cholestyramine), ltude OMS (clofibrate), la Helsinki Heart Study (gemfibrozil) Les rsultats sur la mortalit globale ntaient pas toujours trs tranchs, mais la mta-analyse est apparue trs probante. Une baisse de 10 % du cholestrol total rduisait de 15 % le risque dinfarctus au bout de trois quatre ans.

Etudes de rgression de la plaque : des rsultats cliniques inattendus


Le premier mouvement fut de penser que cet effet favorable tait

Nombre de cas

Sources
Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. J. Shepherd et coll. NEJM, 1995, 333, 1301-7. Statines prevent coronary heart disease. M.F. Oliver, Lancet, 1995, 346, 1378-9. Reduction in cardiovascular events during pravastatin therapy. R.P. Byington et coll., Circulation, 1995, 92, 2420-5.

d une rgression des plaques dathrome sous traitement hypocholestrolmiant. Une srie dtudes furent donc entreprises avec pour but principal dvaluer cette rgression. Les mdicaments choisis furent les statines. Ces inhibiteurs de lHMG CoA rductase (lenzyme qui permet la synthse endogne de cholestrol) sont au moins deux fois plus actifs sur les taux de cholestrol que les traitements utiliss dans les premires tudes : ils rduisent de 20 30 % le cholestrol total (CT) et de 30 40 % le cholestrol LDL (CLDL), en augmentant de 10 % environ le cholestrol HDL (C-HDL). Les travaux entrepris sont connus sous divers sigles : MARS ou CCAIT avec la lovastatine, MAAS avec la simvastatine, et la srie PLAC I et II, REGRESS et KAPS avec la pravastatine. Les rsultats furent la fois relativement dcevants et trs positifs. Relativement dcevants parce que, si une rgression ou une stabilisation de la maladie athrosclreuse fut bien observe sous lchographe ou la coronarographie et si, en chiffres, lvolution tait bien significative, le rtrcissement des dpt athromateux semblait bien minime lil des cliniciens. En revanche, on ne sattendait pas aux amliorations cliniques releves par lensemble des exprimentateurs ! Amliorations dautant plus surprenantes quelles se manifestaient ds les six douze premiers mois de traitement.

1994, par la fameuse tude 4S, utilisant la simvastatine. On se souvient des 4 444 patients hypercholestrolmiques coronariens (79 % avaient des antcdents dinfarctus, 21 % dangor seulement) traits pendant 5,4 ans en moyenne, en double insu, par 20 40 mg/j de simvastatine ou par un placebo. Les rsultats (voir AIM 13) furent la hauteur des esprances. La mortalit globale tait rduite de 30 %, la mortalit coronarienne de 42 % et les vnements cardiovasculaires de 34 %. A la suite de ces travaux, les statines reurent lAMM dans la prvention de linfarctus chez le coronarien hypercholestrolmique. Plus rcemment, ltude PMS-CRP (sur 6 mois) et la mta-analyse des tudes PLAC I et
250 p = 0,001

II, REGRESS et KAPS avec la pravastatine devaient confirmer le bienfond de cette extension.

cholestrol normal. Ltude CARE (Cholesterol and Recurrents Events) value actuellement leffet de la pravastatine sur la survenue de troubles cardiovasculaires chez plus de 4 000 hommes et femmes ayant des antcdents dinfarctus mais un bilan lipidique normal. Mis part lintrt devant des rsultats trs encourageants, de nombreuses questions viennent videmment lesprit. Dabord, comment la pravastatine agit-elle ? Pour M.F. Oliver (Londres), commenant la WOS dans le Lancet, la rapidit de son effet pourrait sexpliquer par une amlioration de la fonction vasodilatatrice de lendothlium, et/ou par une diminution de lagrgation plaquettaire, car une modification structurale des plaques dathrome demande plusieurs annes. Cet effet endothlial est-il ou non directement li linhibition de lHMG-CoA rductase ? La question est pose. Quoi quil en soit, les statines semblent rejoindre les inhibiteurs de lenzyme de conversion dans le rle de mdicaments de lendothlium une abondance de biens dont on ne se plaindra pas, tant la fonction de ce quon croyait ntre que le revtement interne de nos vaissaux prend aujourdhui dimportance. De faon plus gnrale, on peut aussi sinterroger sur la place respective accorder en prvention cardiovasculaire aux traitements mdicamenteux et aux rgles dhygine de vie, quil sagisse du rgime mditerranen, de la consommation (raisonnable) de poisson, de la consommation (modre) de vin, ou de lexercice physique (sans exagration non plus). Sans parler de la lutte contre le tabagisme. Il est certain quil parat difficile, en cette matire, de concevoir des tudes en double insu ! s Dr Frank Stora

5,9% -68% 1,9% Placebo Carvdilol Patients de classe II

-67% 4,2%

Placebo Carvdilol Patients de classe III et IV

La baisse de mortalit sous carvdilol dans ltude MOCHA est dosedpendante


15 14,3% Mortalit % 12 9 6 4,8% 3 0 3,4% 1,1% Carvdilol 25 mg

La WOS le montre : a marche aussi en prvention primaire


Le dernier pisode (pour linstant) vient donc dtre crit par lquipe cossaise de James Shepherd. La WOS (West of Scotland Study) a port sur 6 595 hommes de 45 65 ans, tous hypercholestrolmiques (2,92 g/l de CT, 1,92 de C-LDL et 0,45 de C-HDL) mais la plupart en bonne sant par ailleurs ( peine 5 % dangoreux en dbut dtude, et aucun antcdent dinfarctus). Tous ont reu
Placebo (n = 3293) Pravastatine (n = 3302)

Placebo

Carvdilol 6,25 mg

Carvdilol 12,5 mg

200

204 p = 0,051

150 143 p = 0,009 100 80 50 51 p = 0,033 135 106

73 50

La 4S prouve lefficacit prventive des statines chez le coronarien


Il fallait en avoir le cur net. Une premire rponse fut apporte, en

0 Infarctus non mortels - 31% Pontages et coronaroplastics - 37% Mortalit cardio-vasculaire - 32% Mortalit globale - 22%

Demain, des statines mme avec un cholestrol normal ?


On le constate, ltude WOS semble bien faire franchir une nouvelle tape la prvention. Dj, la recherche clinique soriente vers le traitement des coronariens ayant un
N 24 1995 A.I.M.

Ce sont quelques-uns des rsultats les plus frappants que jai jamais vus en matire dinfarctus et de rduction de la mortalit globale sexclame le Pr James Shepherd propos de ltude WOS.

pense que cette thrapeutique, actuellement contre-indique dans cette pathologie, peut viter les effets nocifs de la surstimulation adrnergique, rsultat dune tentative de compensation de linsuffisance ventriculaire. Trois communications ont livr les rsultats de travaux mens avec le carvdilol. Ce mdicament non encore commercialis en France associe son effet btabloquant (non slectif et sans activit sympathomimtique) un effet alpha-1 bloquant. Il possderait aussi un effet anti-oxydant. q Milton Packer et coll. (New-York) ont enrl 1 052 patients insuffisants cardiaques dans une tude en double insu carvdilol (de 6,25 50 mg/j) contre placebo (tous les patients recevant bien sr digoxine, diurtiques et IEC). Ltude a d tre interrompue en raison de lavis du comit dthique, car un effet trs favorable stait dj manifest sous carvdilol : alors que les patients en taient 6 12 mois de traitement, la mortalit tait de 2,9 %, contre 8,2 % sous placebo. Cette rduction de 67 % tait observe quelles que soient la gravit et ltiologie (ischmique ou non) de linsuffisance cardiaque. Selon une tude sur un plus faible

q Enfin, ltude MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment), ralise par M. R. Bristow et coll. (Denver), a donn des rsultats similaires. 345 patients ayant une fraction djection du ventricule gauche infrieure 35 % ont reu un placebo ou du carvdilol raison de 6,25, 12,5 ou 25 mg/j. Au bout de 6 mois, la mortalit a t rduite et la fraction djection amliore de faon dose-dpendante. La mortalit, de 14,3 % sous placebo, ntait que de 1,1 % sous 25 mg/j de carvdilol. s

Echos de lAHA
Le congrs de lAmerican Heart Association organis Anaheim, prs de Los Angeles, a comme dhabitude permis dexposer pour la premire fois bon nombre de rsultats de travaux trs attendus. Parmi eux, bien sr, ltude WOS, mais aussi les rsultats prliminaires de ltude Trend (sur le quinapril en prvention de linfarctus), sur lesquels nous reviendrons dans notre prochain numro, et dautres nouveauts dont celles exposes dans ces pages.

A.I.M. 1995 N 24