Paediatrica Paediatrica Asociacin de Mdicos Residentes del

Instituto de Salud del Nio

Volumen 4, N 2 Oct. 2001 Mar. Volumen 4, N 2, Oct. 2001 -- Mar. 2002 Pgs. 41 - 47

Fisiopatologa de las Infecciones por Adenovirus

GUILLERMO BERNAOLA*, WALTER LUQUE*

INTRODUCCIN El adenovirus fue descrito por primera vez como agente viral nico en 1953 por Rowe et al., mientras intentaban establecer cultivos celulares de amgdalas y tejido adenoideo. Rowe reconoci que un agente transmisible estaba destruyendo a las clulas epiteliales. Actualmente se reconoce que los adenovirus causa con ms frecuencia enfermedades del tracto respiratorio, sin embargo dependiendo del serotipo infectante, puede causar otras enfermedades como gastroenteritis, conjuntivitis, cistitis, hepatitis y exantema (Tabla 1). El espectro clnico de la enfermedad del tracto respiratorio va desde un cuadro de rinofaringitis hasta un cuadro de neumona fulminante ( 5). Para algunos serotipos, el cuadro clnico vara dependiendo del lugar de la infeccin, as tenemos que el serotipo 7 adquirido por inhalacin esta asociado con enfermedad severa del tracto respiratorio inferior, mientras que la transmisin oral del mismo serotipo causa infeccin asintomtica o enfermedad leve. Los adenovirus son endmicos en la poblacin peditrica, se menciona que son responsables de hasta el 10% de las infecciones del tracto respiratorio, y que causan el 10% de casos de gastroenteritis aguda (8). En la actualidad se utiliza las propiedades de los adenovirus para transmitir material gentico en la terapia de enfermedades como la fibrosis qustica y el cncer de pulmn. Para este fin se utiliza al adenovirus como vector para determinados transgenes (9).

ESTRUCTURA DEL ADENOVIRUS El adenovirus es un virus ADN de 60-90 nm de dimetro. Se caracteriza por no poseer cubierta externa. El virin tiene forma icosadrica y se compone de: - Una cpside proteica constituda por 252 capsmeros, que representa el 87% del peso. - Un ncleo que contiene el genoma de ADN viral y 4 protenas internas. De los 252 capsmeros, 240 son hexones y 12 son pentones. Los hexones se disponen conformando los lados de la superficie icosadrica y los pentones conforman los vrtices (Figura 1). Una glicoprotena denominada fibra protruye desde el centro de cada pentn. Tan-

FIBRE (IV) PENTON

{ III / IIIa {V

CORE

{ VII { TP

HEXON

{ II (hexon { VI { VIII { IX

monomer)

DNA GENOME

* Medico Residente Pediatra II - UNMSM - ISN

Figura 1. Estructura del adenovirus.

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Tabla 1. Espectro Clnico de las Infecciones Adenovirales. Sistema Respiratorio Categora de Enfermedad Aparicin Epidmica No Si No No Si No No No Si Si Si Rara No No No No No No Si Si No No No No No No No No No No Frecuencia Rara Frecuente Ocasional Ocasional Frecuente Rara Rara Rara Frecuente Frecuente Ocasional Ocasional Ocasional Rara Rara Rara Rara Rara Rara Frecuente Rara Rara Rara Rara Rara Rara Rara Rara Rara Rara Tipos de Adenovirus 1,2,3,5,7 1-5,7,7,14,15 1-3,5-7 3,7,21 1-4,7,7, 21,35 1-3,5,12,19 7,21 7,21 1-4,6,7,9-11,15-17,19,20,22,37 1-7,7,8,14,37 2-5,7,8,10,11,13-17,19,23,29,37 3,4,7,7 1,2 7 7 11,21 3,4,7 --19,37 1-3,5,7,11,12,15,17,31-33,40,41 1-3,5,7 1-3,5-7 1,2,7 1-3,5,7 7,7,21 7 1-3,5-7,12,32 7 3 ---

Catarro comn Nasofaringitis, faringitis y amigdalitis Laringotraqueitis aguda Bronquiolitis aguda Neumona Sndrome tipo Tos ferina Bronquiolitis Obliterante Pulmn Hiperlucido Unilateral Conjuntivitis folicular aguda Fiebre faringoconjuntival Queratoconjuntivitis epidmica Exantema morbiliforme y rubeliforme Tipo roseola Sndrome de Stevens-Johnson Exantema petequial Cistitis hemorrgica aguda Nefritis Orquitis Sndrome oculogenital Gastroenteritis Linfadenitis mesentrica Invaginacin Apendicitis Hepatitis Miocarditis Pericarditis Encefalitis y meningitis Artritis Sordera Tiroiditis

Ocular

Cutneo

Genitourinario

Gastrointestinal

Cardiaco Neurolgico Articular Auditivo Endocrino

to los hexones, como los pentones y la fibra estan compuestos por protenas especficas (Tabla 2). El ncleo del virin esta formado por un ADN lineal de doble cadena que tiene capacidad para codificar entre 30-40 genes ( 1). Adems en el ncleo tenemos las siguientes protenas:
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Protena terminal (TP), se encuentra al final

del genoma y sirve como primer para la replicacin. histonas y estabilizan el ADN. sactivadora.

Protenas bsicas V, VII; similares a las P ro t e n a M u , p ro t e n a p e q u e a t ra n -

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Tabla 2. Protenas virales. Nombre II III IIIa IV V VI VII VIII IX TP Localizacin Monmero de hexn Base pentn Asociado con base pentn Fibra Ncleo: asociado con DNA y base pentn Polipptido menor hexn Ncleo Polipptido menor hexn Polipptido menor hexn Protena terminal del genoma Funcin Conocida Estructural Penetracin Penetracin Unin a receptor, hemoaglutinacin Similar a histona; empaquetamiento Estabilizacin/ensamblaje de partculas Similar a histona Estabilizacin/ensamblaje de partculas Estabilizacin/ensamblaje de partculas Replicacin de genoma

CICLO REPLICATIVO Se distinguen las siguientes etapas: 1. Unin a la clula. Es lento, y toma varias horas. Implica la interaccin de la glicoprotena denominada fibra con receptores celulares (molculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I y receptores coxsackie-adenovirus). 2. Internalizacin. Implica la interaccin del pentn con las integrinas V3 y V5 ( 1,2,3). La internalizacin es regulada por segundos mensajeros celulares, que favorecen la progresin del ciclo celular, y la reorganizacin del citoesqueleto de actina, el cual a su vez jugara un rol importante en la penetracin del virus (endocitosis mediada por clatrina). 3. Penetracin. Se da por endocitosis en vesculas revestidas por clatrina ( 2). La membrana de la vescula fagoctica se rompe por accin txica del pentn. Se produce entonces la liberacin de la partcula viral dentro del citoplasma, con prdida de protenas de la cpside y denudamiento del DNA viral (1,3). 4. Migracin. El core migra desde el citoplasma al ncleo via microtbulos y el DNA viral entra al ncleo a travs de los poros nucleares. Una vez en el ncleo el DNA viral es
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convertido en un complejo histonas celulares-DNA viral, y pueden iniciar la replicacin (Figura 2). 5. Replicacin. La replicacin del DNA ocurre en el ncleo, la protena viral (TP) acta como primer o cebador (Figura 3). Dos protenas ms codificadas por el virus participan en la replicacin: Ad DBP y Ad DNA pol. Adems tenemos protenas celulares en el ncleo

Mature Virion

- Pentons Attachment DNA released - Hexons

Core enters nucleus

Figura 2. Ingreso del adenovirus al ncleo.

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PATOGNESIS
TP Ad DNA Binding protein Ad pol P - TP +ATP

Nuclear Factor I protease, P - TP TP

Los adenovirus son transmitidos por contacto directo, por via fecal-oral, por via inhalatoria y ocasionalmente a travs de aguas estancadas. Tiene especial predileccin por las clulas epiteliales, afectando a casi todas las mucosas. Se describen 3 tipos de interacciones entre el adenovirus y la clula husped (1,7): - Infeccin ltica. Se da el ciclo replicativo completo. Se producen entre 10,000 y 1'000,000 de virus por clula, de los cuales 1-5% son infecciosos. Se da en clulas epiteliales. - Infeccin latente. Es una infeccin crnica y se da principalmente en clulas linfoides. Dicha infeccin puede reactivarse en pacientes inmunocomprometidos. La infeccin latente produce la transcripcin de factores que favorecen la produccin de citoquinas inflamatorias (IL 8, ICAM 1, FNT alfa), con la consiguiente amplificacin del proceso inflamatorio a dicho nivel ( 18-21). Adems se ha visto que los adenovirus inducen a clulas quiescentes entrar a la fase S del ciclo replicativo e inhibir la apoptosis de las clulas huspedes (19). - Transformacin oncognica. Se dan slo los pasos iniciales de la replicacin viral. Algunos productos de los genes tempranos virales inhiben a los antioncogenes (1). El ADN viral es aparentemente integrado y replicado con el ADN celular, no se producen viriones infecciosos. Se ha demostrado en modelos animales. La protena E1A se une a protenas celulares alterando sus funciones (p105-RB, p53) e inhibe apoptosis por alteraciones del bcl-2 (19). Una vez que el adenovirus se pone con clulas de alguna mucosa de el organismo, se ponen en marcha los mecanismos de defensa temprana:

Nuclear Factor II

Figura 3. Replicacin del DNA viral.

que participan en la replicacin del genoma viral. Se producen adems durante la replicacin viral las siguientes protenas:

Protenas tempranas inmediatas: E1A. Protenas tempranas: E1B, E2A, E2B, E3,
E4.

Protenas tardas: protenas virales.

6. Ensamblaje del virin. Previo al ensamblaje se sintetizan las protenas estructurales, las cuales son sintetizadas a partir de los genes virales tardos (transcritos slo del ADN viral replicado), siendo los genes virales tempranos responsables de la sntesis de productos que modifican el metabolismo celular y de factores de virulencia (1). El ensamblaje ocurre en el ncleo, pero empieza en el citoplasma, donde polipptidos individuales se ensamblan en capsmeros (hexones y pentones). Las cpsides inmaduras y vacas son ensambladas en el ncleo celular, donde el core es formado por el ADN genmico y protenas core asociadas. Las partculas virales tienden a asociarse en el ncleo.

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Accin del sistema muco-ciliar. Mecanismos celulares y humorales, como Ig

A secretoria y accin de clulas linfoides en amgdalas y adenoides, macrfagos y otras clulas fagocticas. de citoquinas.

Respuesta sistmica temprana con la sntesis

La finalizacin del ciclo replicativo en la clula epitelial implica por lo general lisis celular, con liberacin de viriones infecciosos los cuales al alcanzar el torrente sanguneo permiten su diseminacin a otros rganos de la economa (primera viremia). Tomando como modelo la infeccin de las vias respiratorias bajas el virus alcanza a las clulas del epitelio bronquiolar, donde se replica y finalmente produce destruccin celular (4), respuesta infla-matoria local y sntesis de inmunoglobulinas especficas, principalmente Ig M e Ig G. Los viriones producidos en este nuevo ciclo replicativo al alcanzar el torrente sanguneo producen una segunda viremia, la cual se da entre el segundo y tercer da luego de la infeccin y coincide con el inicio de las manifestaciones clnicas. Si bien es cierto que el adenovirus se replica en las clulas b ro n q u i o l a re s, s e h a d e m o s t ra d o q u e e l adenovirus alcanza a los macrfagos alveolares cuando es administrado por via inhalatoria en algunos modelos animales, postulndose adems que el macrfago alveolar desempeara una

funcin importante en la resistencia a la infeccin tanto por su accin fagoctica como por su rol en la produccin de citoquinas ( 6). Los pacientes peditricos con enfermedades pulmonares crnicas causadas por adenovirus tienen alteraciones en la funcin pulmonar caracterizada por obstruccin severa y distensibilidad pulmonar disminuida que no responde a la administracin del albuterol o ipatropio ( 22). ADENOVIRUS-CLASIFICACIN Son virus ADN, que pertenecen a la familia Adenoviridae y al gnero Mastadenovirus ( 10). Los Adenovirus Humano se dividen en 6 gneros designados y clasificados de la A a la F, basados en su habilidad para la aglutinacin y se subdividen adems en 47 serotipos, de los cuales alrededor de 33% se asocian a enfermedad (11,12) (Tabla 3). Manifestaciones Clnicas Los adenovirus son causa frecuente de infecciones del tracto respiratorio en nios, pero muchas de estas infecciones son subclnicas o resultan en enfermedades leves, pero en algunos casos causan enfermedad severa ( 13). El espectro de manifestaciones clnicas de los distintos serotipos de adenovirus es muy amplio y muchas veces se superponen.

Tabla 3. Clasificacin de adenovirus humano. Subgnero A B C D E F Hemaglutinacin Serotipo Potencial Oncolgico Tumor en Transformacin Animales en cultivo celular Alta Moderada Ninguna Ninguna Ninguna Desconocido Moderada Moderada Baja Moderada Baja

Ninguna Completa (monos) Parcial (ratas) Completa (ratas) Parcial (ratas) Parcial (ratas)

12,18,31 3,7,11,14,16,21,34,35 1,2,5,6 8,9,10,13,15,17,19,20,22-30,32,33,36,39 4 40,41

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Los adenovirus tipo 40 y 41 son cusa importante de diarrea en menores de 2 aos ( 14), la diarrea y los vmitos son los sntomas predominantes en infecciones entricas por adenovirus, ya que suceden en 97% y 79% de los nios respectivamente, con una duracin promedio de 9 a 12 das. La diarrea persistente se puede encontrar en el 33% de los nios infectados por el serotipo 40 (17). No se suele observar un comportamiento estacional de la infeccin, aunque se ha descrito disminucin en el verano (15,16). La adquisicin de anticuerpos en suero sucede a edades temprana de la vida, tal es as que a los 4-5 aos el 50% de los nios han adquirido anticuerpos contra adenovirus entricos. Los serotipos causantes de enfermedad respiratoria aguda, luego de un periodo de incubacin de 5-7 das, el paciente desarrolla fiebre, faringitis, laringitis, traquetis y tos no

productiva, el proceso inflamatorio puede extenderse a los bronquios, bronquolos y parnquima pulmonar, la enfermedad se resuelve en un periodo de 8 a 36 das. La neumona se da en el 10-20% de casos. Al principio de la enfermedad se puede encontrar leucocitosis con pequeo aumento de leucocitos polimorfonucleares. El adenovirus serotipo 7 es un causal reconocido de enfermedad severa en nios y las secuelas pueden incluir enfermedad pulmonar crnica tales como bronquiectasias y pulmn hiperlucente bilateral. La neumona severa por a d e n ov i r u s h a s i d o a s o c i a d o c o n i n m u nosupresin, malnutricin o infeccin viral severa reciente ( 13). La frecuencia global de neumona no bacteriana grave en nios es menor que la del Virus Sincitial Respiratorio y de la Parainfluenza tipo 3. La neumona grave alcanza su frecuencia mxima en nios cuyas edades oscilan entre 3 y 18 meses de edad.

Exposicin: Aerosol, contacto directo e indirecto Contacto y adhesin al epitelio nasofaringeo y conjuntival Ingreso por endocitosis, ligando residuos bsicos de la fibra Replicacin inicial (citosol-ncleo) en epitelio nasofaringeo y tejido linfoideo (Linfocitos T y B) del anillo de Waldeyer. Primera viremia y diseminacin temprana de la infeccin Segunda viremia y diseminacin tarda de la infeccin Injuria al epitelio bronquiolar, al intersticio y epitelio Alveolar con lesin necrtica epitelial. Limitacin de replicacin viral Fiebre Irritabilidad Rinorrea Tos Linfadenopata cervical Polipnea Disnea S. Parenquimales 0 2 P. Incubacin 4 6 8 10 12 14 das 20

P. Sintomtico

P. Convalecencia

Figura 4. Eventos patognicos en neumona viral por adenovirus. Acciones atribuibles al virus.

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Otras formas de presentacin lo constituyen la conjuntivitis folicular aguda, que es la infeccin adenoviral ms frecuente y benigna del ojo, es generalmente unilateral y se manifiesta por lesiones foliculares en la superficie conjuntival. Los sntomas se caracterizan por quemazn sensacin de cuerpo extrao y eritema conjuntival, resolvindose en una plazo de 10 das a tres semanas. Se ha descrito una forma infantil de queratoconjuntivitis epidmica que afecta a lactantes menores de dos aos de edad. La conjuntivitis pseudo membranosa de modo normal se acompaa de fiebre, faringitis, otitis, diarrea y vmitos (7). En general la sintomatologa expresada por el adenovirus depende del serotipo infectante, rgano(s) blanco afectado(s) y su agresividad est en relacin inversa con el estado inmunolgico del husped (Figura 4).

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