Universidad Nacional San Luis Gonzaga

Facultad de Farmacia y Bioqumica

Farmacologa:
Antimicrobianos

Q.F. Carmela Ferreyra Paredes VIII Ciclo

Antimicrobianos
Los antimicrobianos son sustancias que se obtienen por sntesis o naturalmente a partir de los cultivos de microorganismos. Mediante modificaciones de la estructura qumica de un agente obtenido naturalmente, es posible producir agentes semisintticos. La historia de los quimioterpicos se inicia con Paul Ehrlich cuando anunci la eficacia del salvarsn para el tratamiento de la sfilis, iniciando la exploracin sistemtica de las bases moleculares de la qimioterapia antimicrobiana. Aos despus Domagk introduce el Prontosil (un colorante) con accin antibacteriana, que fue la primera sulfonamida. En 1929 Fleming descubre la penicilina que representa el primer escaln de un grupo enorme de drogas de gran actividad y uso extendido y marca el inicio de una nueva etapa en la historia de la humanidad.

Antimicrobianos
A: Antibiticos: Sustancia qumica producida por un m.o. usada para eliminar o inhibir el crecimiento de otros m.o. infecciosos.
Naturales: PENICILINA (Penicillium)

B: Quimioterpico (Erhlich): Compuestos obtenidos por sntesis o semisntesis qumica, que poseen actividad antimicrobiana.
- Sustancias

sintticas: SULFONAMIDAS

- Sustancias de semisntesis de productos naturales: AMPICILINA, AZITROMICINA, KANAMICINA

Se usa de manera indistinta los trminos: antibitico, antimicrobiano, o quimioterpico, adems antibitico se usa como sinnimo de antibacteriano y quimioterpico se asocia a frmacos para el tratamiento del cncer.

El ritmo de desarrollo de nuevos agentes AM ha sido generalmente ms lento que el aumento de la tasa de resistencia a los antimicrobianos, en particular a bacterias gramnegativas. Los nuevos agentes

antimicrobianos, relativamente pocos, introducidos en la prctica clnica en los ltimos aos tienen indicaciones clnicas especficas. Sin embargo, se estudia su uso para otras indicaciones, en espera que sean utilizados para indicaciones no aprobadas en los casos en que representen los nicos agentes microbiolgicamente activos, o si los agentes utilizados tradicionalmente hayan fracasado o estn contraindicados. Sin embargo, los nuevos agentes deben utilizarse con prudencia en la prctica clnica

con el fin de lograr la mxima eficacia y seguridad. El uso clnico

apropiado de los nuevos agentes antimicrobianos puede evitar la aparicin de resistencias bacterianas

Bases moleculares de la quimioterapia

Las enormes diferencias que existen entre las clulas bacterianas y las clulas de los mamferos, hacen que, en muchas oportunidades los blancos de los antimicrobianos en una bacteria, no existan en las clulas del hospedador o, en todo caso, que esos blancos sean suficientemente distintos como para que las diferencias en afinidad sean tan marcadas que expliquen la accin selectiva o toxicidad selectiva sobre la bacteria, es decir deben deben ser txicos para los invasores e inocuos para el husped.

Los A.M. son ligandos cuyos receptores son las protenas de los
m.o. Estas protenas en la que ejercen su accin los AM pueden ser estructuras celulares o reacciones bioqumicas esenciales

para el agente infeccioso, blancos que no existen en la clula del

mamfero, o si existen, los del m.o. son ms vulnerables. Ej: Blancos potenciales para el ataque de quimioterpicos: Pared celular (exclusivo de clulas procariticas) La sntesis de peptidoglucano puede ser inhibida por antibiticos

betalactmicos.
Ribosomas: en las bacterias constan de subunidades 30S y 50S. La sntesis proteica puede ser inhibida selectivamente por diversos antibiticos: tetraciclinas, aminoglucsidos

 cidos nucleicos: -La sntesis quinolonas. de cidos nucleicos puede inhibirse por

- Sntesis de folatos: se inhibe con sulfonamidas y TMP - Sntesis de timidilato: anlogos de pirimidinas (fluoruracilo) y de purinas (mercaptopurina) dan lugar a falsos nucletidos Membrana plasmtica: la membrana bacteriana no contiene esteroles. En ciertas bacterias es ms dbil. Ej: Polimixinas:

Alteran estructura por interaccin con fosfolpidos

Microtbulos: su formacin es inhibida por benzoimidazoles (antihlemntico)

Fibras musculares: Ej Pirantel (antihelmntico) estimula receptor

nicotnico de nemtodos y produce parlisis muscular.

Clasificacin:
A: SEGN LA CLASE DE M.O. SOBRE EL QUE ACTAN:

Antibacterianos
Antimicticos

Antivirales
Antiparasitarios

B: SEGN SU ESTRUCTURA QUMICA: Lactmicos Aminoglucsidos Tetraciclinas Quinolonas Macrlidos Glucoptidos, etc

C: SEGN NIVEL DE ACCIN:

Local: Nistatina, Bacitracina Sistmica: Penicilinas, macrlidos, aminoglucsidos

D: SEGN SU EFECTO ANTIBACTERIANO:

Bacteriostticos: Exceden fcilmente la CIM, pero no superan CBM: Tetraciclinas, Sulfonamidas, Cloranfenicol, macrlidos, lincosamidas Bactericidas: Alcanzan cc sricas que superan la CBM Aminoglucsidos, Quinolonas, lactmicos, Glucopptidos, macrlidos

Segn la actividad y duracin del efecto bactericida de los antibiticos, estos se clasifican en: Antibiticos dependientes de la concentracin: Su eficacia se relaciona con la concentracin srica: A > cc > efecto bactericida. Ej: aminoglucsidos y Quinolonas. Antibiticos dependiente del tiempo: Su eficacia se relaciona con el tiempo en que sus concentraciones superan la CIM. Ej: lactmicos, macrlidos, glucopptidos.

Aminoglucsidos y Fluorquinolonas
Logaritmo del n de bacterias viables por mL

10 8

medio de cultivo CIM 1 x CBM 2 x CBM

EPA
4

EPA
2

3 x CBM

lavado
2 4 6

Tiempo (horas)

Efecto bactericida dependiente de la concentracin y Efecto Postantibitico (EPA)

EPA: Persistencia de la supresin del crecimiento bacteriano, despus de la exposicin del m.o. al agente antibacteriano.

 lactmicos frente a bacilos gram negativos

Logaritmo del n de bacterias viables por mL

10 8

CBM

5 x CBM de lactmico

6 4

2 lavado 2 4 6 8

Tiempo (horas)

Efecto bactericida dependiente del tiempo

Clasificacin:
D: SEGN ESPECTRO DE ACCIN:
Amplio espectro: Gram (+) y Gram (-), micoplasmas, clamidias, rickettsias, espiroquetas: Tetraciclinas, Cloranfenicol, Carbapenems. Espectro intermedio: nmero ms limitado de especies:

Incluye la

mayora de antimicrobianos (macrlidos,

aminoglucsidos) Espectro reducido o limitado: Pocos grupos de microorganismos: Glucopptidos: Vancomicina

Clasificacin:
E: SEGN MECANISMO DE ACCIN: (la ms usada) Inhibicin de la sntesis de pared celular bacteriana:- lactmicos, glucopptidos, fosfomicina, cicloserina, bacitracina, INH, Etambutol, antimicticos imidazlicos Alteracin de la permeabilidad de membrana celular: Colistina, Polimixina, Nistatina, Anfotericina B, Daptomicina, Triazoles. Alteracin de la funcin ribosomal: (sntesis proteica): - Inhibicin reversible (bacteriostticos): Cloranfenicol, Tetraciclinas, macrlidos, clindamicina, estreptograminas. - Inhibicin irreversible (bactericidas) 30-S: Aminoglucsidos Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos: Quinolonas, Rifamicinas, Griseofulvina, pirazinamida, nitroimidazoles Inhibicin de vas metablicas: Sulfonamidas, Trimetoprim.

Seleccin racional del antibitico adecuado:

Microbiologa de la infeccin (agente causal ms probable y sensibilidad a AM)

Caractersticas del medicamento: Farmacocintica Farmacodinamia Toxicologa

Factores del husped

Factores locales

- Pus - pH reducido (abscesos) - Ambiente anaerobio

- Edad - Severidad de infeccin - Mecanismos de defensa - Alergia - Factores genticos - Gestacin - Lactancia - Funcin renal, heptica

VARIABILIDAD FARMACOCINTICA: Penetracin del ATB: En la mayora de casos el patgeno invade un rgano especfico para ser eficaz debe llegar al compartimento

infectado. Algunos alcanzan en tejidos > cc que en plasma. Cp >

CIM La penetracin como todo frmaco depende de: barreras (cel.

epiteliales

endoteliales),

propiedades

fsico

qumicas,

transportadores de membranas (Glu P) El frmaco puede acumularse en Biocapa formada por bacterias y hongos en prtesis valvulares, catteres IV, prtesis seas. En sitio de infeccin el frmaco puede sufrir procesos de eliminacin diferentes. Los patgenos, en estos compartimentos estn

expuestos a cc dinmicas del frmaco.

Tipo de tratamiento antimicrobiano:

Desarrollo cronolgico del tratamiento antimicrobiano y la evolucin de la enfermedad

Profilctico o preventivo:

Objetivo:
- Evitar la infeccin en sujetos que an no estn infectados - Impedir que se desarrolle alguna enfermedad en personas que muestran signos de infeccin.

 Profilctico o preventivo: Quirrgica: Se extiende desde 1 h antes de ciruga hasta las primeras 24 h del postoperatorio. Es casi obligatorio en cirugas altamente contaminadas o con alta probabilidad de contaminacin

Clnica: profilaxis despus de la exposicin

1aria: Prevencin en reas o sujetos susceptibles. 2daria: Para reducir manifestaciones enfermedad (sujetos inmunodeprimidos) de una

Las dosis suelen ser < a las usadas en tratamiento. Presintomtico: Dirigido a pacientes de alto riesgo con indicios clnicos o de laboratorio que a pesar de ser asintomticos estn infectados.

 Curativo:
Emprico en paciente sintomtico: Basada en datos epidemiolgicos y clnicos. Se puede usar combinaciones de antibacterianos de amplio espectro, identificado el agente causal cambiar a antib. ms especfico y espectro ms reducido. Tratamiento definitivo en pacientes diagnosticados: Cuando se determina con certeza el patgeno causante de la infeccin. Se prefiere monoterapia para reducir riesgo de toxicidad y aparicin de resistencia. As mismo debe ser lo ms breve posible. Farmacoterapia supresora despus de tratamiento: Cuando no se ha erradicado del todo la infeccin y persiste la inmunodepresin. Ej pac. transplantados

Resistencia bacteriana:

Ms del 70% de bacterias intrahospitalarias son resistentes a 1 ms de frmacos antiguos antimicrobianos. En Europa 50% de cepas de neumococo son resistentes a penicilina Estn en aumento las cepas de Haemophyllus y gonococo productores de lactamasa. Existen cepas de enterococos, pseudomonas y enterobacter resistentes a TODOS LOS ANTIBITICOS que existen en E.U.

Resistencia bacteriana: Mecanismos bioqumicos: Mecanismo molecular utilizado por la clula bacteriana para resistir la accin de los antimicrobianos. a) Incapacidad de alcanzar el objetivo: - Modificacin de la permeabilidad que impide la entrada de la droga. Ej ausencia o mutacin de porinas que disminuye ingreso de antibiticos hidroflicos. - Alteracin de sistemas de transporte de la membrana celular para el ingreso a la clula bacteriana. Ej gentamicina - Existencia de bombas de salida que transportan frmacos hacia el exterior. Ej. tetraciclinas, macrlidos, quinolonas, etc.
b) Inactivacin farmacolgica: Produccin de enzimas por la bacteria que inactivan al frmaco: Ej. lactamasas que inactiva a lactmicos. Enzimas modificantes.

Resistencia bacteriana: Mecanismos bioqumicos: d) Objetivo alterado: Alteracin de protenas en las que acta el frmaco. Ej. Mutacin de ADN-girasa que disminuye unin a fluorquinolonas.

e)

Desarrollo de vas metablicas alternas, distintas a las inhibidas por el antibitico: utilizando factores de crecimiento distintos de los de clulas resistentes.
Alteracin de protenas microbianas que transforman profrmacos

f)

Todas las formas de resistencia se deben a cambios en el genotipo: Sin material gentico cromosoma bacteriano extrao: Debida a mutacin en el

Con material gentico extrao: mediante transmisin de caracteres hereditarios de una bacteria dadora a una receptora. Puede ser por Transformacin, transduccin o Conjugacin.

Bombas de expulsin de antibiticos de las bacterias gram negativas. Estn compuestas de al menos tres protenas. La mayor expresin de estas bombas es causa importante de resistencia

Diferentes formas de resistencia mediada por plsmidos: a) Bombas de salida, b) Produccin de enzimas que degradan al antibitico, c) alteracin de los blancos de unin

Tringulo de Davis

HUSPED (paciente)
El husped puede responder con

Accin sobre patgenos sensibles

2
PATGENO
Los microbios pueden responder con a) Resistencia bacteriana b) Productos secundarios de la destruccin de bacterias

FRMACO

ANTIBITICOS BETA LACTMICOS

Actan inhibiendo la ltima etapa de la sntesis de la pared celular bacteriana, constituyen la familia ms numerosa de antimicrobianos y la

ms utilizada en la prctica clnica. Se trata de compuestos de accin

bactericida lenta, destruyendo las bacterias que estn en crecimiento activo, pero no a las que estn en reposo. Su eficacia teraputica se relaciona especialmente con el tiempo que permanecen en cantidades suficientes por encima del nivel teraputico, teniendo menos importancia el pico srico alcanzado. El efecto post-antibitico (EPA), es de pocas horas frente a los cocos

grampositivos y menor para los bacilos gram negativos (excepto

carbapenemes). Presentan escasa toxicidad y poseen un amplio margen teraputico.

ANTIBITICOS BETA LACTMICOS

Su espectro se ha ido ampliando a lo largo de los aos por la incorporacin de nuevas molculas con mayor actividad frente a los bacilos gramnegativos; pero la progresiva aparicin de resistencias adquiridas ha limitado su uso emprico y su eficacia en determinadas situaciones. Aun as, la penicilina sigue siendo el tratamiento de eleccin

en un buen nmero de infecciones clsicas, las cefalosporinas lo son en la

profilaxis quirrgica y en infecciones comunitarias graves, las carbapenemas en infecciones nosocomiales mixtas y por bacterias multirresistentes y los inhibidores de betalactamasas permiten el uso eficaz de las amino y ureido penicilinas en infecciones de gran relevancia. La brevedad del EPA y la corta vida media de muchos de los antibiticos de esta familia, hacen que gran parte de los betalactmicos deban

administrarse en infusin continuas o con intervalos breves.

ANTIBITICOS BETA LACTMICOS

Grupo de frmacos que poseen en comn: a) Estructura : anillo lactmico

Penicilinas

Carbapenems

Cefalosporinas

Monobactmicos

b) Mecanismo: Todos los -lactmicos tienen un mecanismo de accin similar, que incluye: 1) Inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana, que es esencial para la vida de la bacteria, al interferir en el acoplamiento cruzado de las cadenas peptdicas laterales de la misma, por unin covalente a las protenas fijadoras de penicilina (PFP PBP), con lo que se bloquea la sntesis de peptidoglucano, principal componente de

la pared bacteriana.
2) Activacin de sistemas autolticos endgenos, ocasionando la muerte de la bacteria.

Si la bacteria es deficitaria en autolisinas los antibiticos lactmicos pueden inhibir su crecimiento sin provocar destruccin bacterias tolerantes a penicilina.

Accin de antibiticos lactmicos en Staphylococcus aureus. La pared bacteriana consiste en polmeros glucopptidos unidos con puentes entre las cadenas laterales de aminocidos. El enlace cruzado es catalizado por transpeptidasa

Fosfomicina

L.Alanina

Cicloresina
D.Alanina

UDP-NAG

Piruviltransferasa
UDP-NAM UDP-NAM-tripptido D-Alanina-D-alanina

Citoplasma
UDP-NAM-tripptido-D-alanina-D-alanina

NAG-NAM-pentapptido-P NAG-NAM-tripptido-P D-Alanina D-Alanina

Membrana Citoplasmtica

Bacitracina

Glucopptidos

NAG-NAM-pentapptido-P NAG-NAM-pentapptido-P NAG-NAM-pentapptido-P

Pared Celular
-Lactmicos

D.Alanina

Esquema de la protena 2 de unin a penicilina (PBP 2) de S. aureus. PBP 2 posee 2 actividades enzimticas indispensables para la sntesis de pptidoglucano, una transpeptidasa que cataliza enlaces cruzados y una glucosiltransferasa que une subunidades del polmero glucopptido.

La conformacin espacial de los -lactmicos es muy similar a la del sustrato (dipptido D-alanina) de transpeptidasas, los -lactmicos acetilan el ncleo activo de la serina de las isoenzimas que se transforman en isoenzimas peniciloil, inactivndolas de forma irreversible.

ANTIBITICOS BETA LACTMICOS

Mecanismos de resistencia a betalactmicos:

- Hidrlisis enzimtica del anillo lactmico por lactamasas
- Alteracin de los lugares de unin (PBP): Estafilococo meticilinoresistente

- Menor afinidad de PBP por el antibitico (neumococo y enterococo a penicilina)

- Incapacidad del agente de llegar a su sitio de accin (< permeabilidad de membrana de gram (-) - Salida activa por protenas transportadoras producidas por gram (-).

Modelo que ilustra la interaccin entre los componentes que gobiernan la resistencia a los antibiticos lactmicos en Pseudomona aeruginosa

Comparacin de la estructura y composicin de las paredes de microorganismos grampositivos y gramnegativos

ANTIBITICOS BETA LACTMICOS CARACTERSTICAS:

Potente accin antibacteriana, principalmente bactericidas

Amplio espectro dependiente)

de

algunos

derivados

(Efecto

tiempo

Preparados que resisten la inactivacin enzimtica causada por las bacterias, y de inhibidores enzimticos con o sin actividad antibacteriana propia. Caractersticas farmacocinticas favorables: absorcin oral, buena difusin tisular y aumento muy notable de la semivida logrado con algunos derivados. La mayora se elimina sin cambios por el rin tiles en ITU Poseen amplio margen teraputico.

Escasos efectos adversos (reacciones alrgicas (raro shock anafilctico)

Relativamente seguros en gestacin.

A) PENICILINAS: ORIGEN, ESTRUCTURA Descubierta por Fleming en 1928 del penicillium

notatun, contaminate de una colonia de stafilococus albus Uso clnico una 1941 (Florey y Chain produccin a gran escala) Ncleo bsico: cido 6 amino penicilnico (6APA)
cido 6-APA
B

A = Anillo tiazolidnico B = Anillo lactmicoo

lactamasa

Las sustituciones en R dan lugar a las diversas penicilinas

A) PENICILINAS: CLASIFICACIN

I: Penicilinas naturales o estndar a) Inestables en medio cido: NO va oral - Penicilina G o bencilpenicilina, soluble (i.v. i.m.), t breve

- Penicilina G procaina: duracin 12-24 h

- Penicilina G benzatnica: duracin 3-4 semanas - Penicilina Clemizol: 24-48 h.

b) Estables en medio cido:

- Penicilina V o Fenoximetilpenicilina (cc 2-5 veces > a Pen.G) II: Penicilinas resistentes a lactamasa o antiestafiloccicas: - Meticilina (en desuso) i.v. - Isoxazolil penicilinas: (v.o.) Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina (ms activa) Espectro < que Pen. G

A) PENICILINAS: CLASIFICACIN

III: Penicilinas de amplio espectro: (susceptibles a lactamasa) Aminopenicilinas: Ampliacin de espectro hacia gram(-) - Ampicilina, Amoxicilina, Bacampicilina IV: Penicilinas antipseudomonas o de espectro extendido:

a) Carboxipenicilinas: (3 Generacin) < actividad frente a cocos (+) que aminopenicilinas, activas frente a Pseudomonas, Enterobacter, Proteus.
- Carbenicilina
- Ticarcilina

b)

Ureidopenicilinas: (4 Generacin) Pseudomonas y otras gram (-)

activas

frente

- Mezlocilina
- Piperacilina - Azlocilina

A) PENICILINAS: CLASIFICACIN

Espectro de actividad

El espectro de actividad de la familia de las penicilinas es amplio. Son activas contra bacterias gram positivas, negativas y anaerobias. Poseen mayor actividad contra las bacterias grampositivas. A pesar de su antigedad y de la profusin de nuevos

antibiticos, la penicilina sigue siendo altamente activa contra

muchos grmenes y es de primera eleccin para el tratamiento de enfermedades producidas por grmenes

sensibles,

como

las

infecciones

estreptocccicas,

enteroccicas, meningoccicas, leptospirosis, sfilis.

A) PENICILINAS: FARMACOCINTICA

ABSORCIN:

Oral variable, alimentos absorcin (excepto amoxicilina). 1- 2 h. antes o despus de alimentos.

Parenteral rpida y completa

DISTRIBUCIN: - La mayora de las penicilinas son insolubles en lpidos por lo que no penetran en las clulas.
- Buena distribucin en rganos y tejidos (pulmn , hgado, rin)

- Unin proteica variable (Ej. 60% Penicilina G-Albmina)

- Cantidades importantes en abscesos y lquidos corporales: articular, pericrdico, pleural, bilis, saliva, leche, placenta. << en prstata, SNC, ojo, aumentando en inflamacin. - LCR: < de 1% del plasma, mejora en meningitis y con Probenecid.

A) PENICILINAS: FARMACOCINTICA

ELIMINACIN: - Vida media breve. (< a 60min, 30 min para penicilina G) - Poco o nada metabolizadas en el organismo - Mayormente por excrecin renal (60-90%)

- Filtracin y secrecin tubular renal (menor en lactantes y neonatos)

- Pequea fraccin por bilis (importante para nafcilina, oxacilina y ureidopenicilinas) y otras vas. (saliva, leche) - Las antiestafiloccicas renal y biliar.

A) PENICILINAS: RAM

Amplio margen teraputico Reacciones de Hipersensibilidad: 0.7-4% - Las ms frecuentes, mayor causa de alergia a los medicamentos. - Todas la misma capacidad alergizante

- En orden decreciente de frecuencia: erupcin mculopapular, urticaria, fiebre, broncoespasmo, vasculitis, enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, sndrome de Steven Johnson y anafilaxia. (0,004 a 0,04 % de pacientes)
- Las ms graves: angioedema, edema de labios, cara, lengua, tejidos periorbitarios aveces sibilancias y ppulas gigantes. - Con todo el grupo de penicilinas y por cualquier va

- Fraccin peniciloil es el producto antignico ms importante.

- Existe sensibilidad cruzada Otras: alteraciones hematolgicas, flebitis, nauseas, vmitos. Los de amplio espectro V.O. infecciones sobreaadidas.

A) PENICILINAS: Usos

Penicilinas estndar: Bencilpenicilina: infecciones por estreptococo, meningococo, enterococo, neumococo, estafilococo no productor de beta lactamasa, Treponema pallidum, Clostridium, otros bacilos gram (+) y anaerobios gram (-) n.p.b.l. Penicilina benzatnica y procanica efecto ms prolongado. Penicilina V en infecciones menores por escasa biodisponibilidad. Penicilinas antiestafiloccicas Infecciones por estafilococos productores de beta lactamasa Infecciones leves a moderadas V.O.

Infecciones sistmicas graves infusin IV

A) PENICILINAS: Usos

Penicilinas de amplio espectro :

Actividad contra gram (-) Amoxicilina mejor absorcin V.O. I.T.U. sinusitis, otitis, infecciones de tracto respiratorio bajo, Ampicilina en shigelosis. Infecciones por anaerobios, enterococos, cocos gram (-) y bacilos como E. Coli y especies de salmonella, H. influenzae NO en infecciones por aerobios gram (-) Penicilinas de espectro extendido: Ureidopenicilinas: bacilos gram (-): Klebsiella pneumoniae, infecciones por pseudomona.

A) PENICILINAS: Usos Ejem:

Meningitis bacteriana: Bencilpenicilina dosis altas va I.V. Infecciones seas y articulares: Dicloxacilina

Infecciones cutneas y de tejidos blandos: Penicilina G, dicloxacilina. Mordeduras de animales: amoxicilina + Ac. clavulnico
Infecciones de vas respiratorias superiores: sinusitis, otitis, faringitis, bronquitis crnica: Amoxicilina V.O. Infecciones del tracto urinario: Amoxicilina V.O. Gonorrea: Amoxicilina + otros antibiticos Sfilis: Penicilina G benzatnica I.M. (1 vez x semana ,1-3 sem) Endocarditis: Penicilina G + aminoglucsido Infecciones graves por pseudomona: Piperacilina I.V.

B) CEFALOSPORINAS: Las cefalosporinas son agentes antimicrobianos de buen espectro de

actividad, de eficacia probada y de perfil de seguridad favorable, frecuentemente prescritos. Hay cuatro generaciones reconocidas de

cefalosporinas en funcin de su espectro de actividad, el cual se

ampla ms con los agentes de cuarta generacin que han incrementado su actividad frente a gramnegativos en comparacin

con los agentes de primera y de segunda generacin, y una mayor

cobertura frente a grampositivos que los agentes de tercera generacin, as como actividad frente a Pseudomonas spp. y a algunas Enterobacteriaceae, incluyendo las que producen

bectalactamasas.

B) CEFALOSPORINAS: ORIGEN, ESTRUCTURA

Derivan del gnero cephalosporium

Cefalosporina C : 1 cefalosporina aislada, dbil accin

1962: Cefalotina => 1 Cefalosporina de utilidad clnica

Ncleo bsico: cido cefalospornico

A = Anillo dihidrotiazina
B B A A

B = Anillo lactmico

COOH

cido 7 amino cefalospornico

Las sustituciones en R y R dan lugar a las diversas

cefalosporinas

B) CEFALOSPORINAS: CLASIFICACIN

I: CEFALOSPORINAS DE 1 GENERACIN:

- Cefalotina sdica
- Cefazolina sdica - Cefalexina (VO)

- Cefadroxilo (VO) - Cefradina (VO)

II: CEFALOSPORINAS DE 2 GENERACIN: - Cefuroxima (VO) - Cefaclor (VO) - Cefamandol - Cefprozilo

- Cefoxitina sdica* (Cefamicinas con OCH3 en 7) III: CEFALOSPORINAS DE 3 GENERACIN: - Cefotaxima - Cefoperazona sdica - Ceftazidima - Cefixima (VO)

- Ceftriaxona - Cefpodoxima

IV: CEFALOSPORINAS DE 4 GENERACIN: - Cefpirone - Cefepima

Las de 3 y 4 resisten mejor a lactamasa producida por gram (-)

B) CEFALOSPORINAS - FARMACOCINTICA

ABSORCIN: - Va oral: rpida y completa (algunas como cefradina, cefadroxilo, cefaclor, cefuroxima, ceftixima, cefprozil) - Va parenteral: infusin IV la mayora de 3 G y 4 Generacin. - Cefaclor: alimentos Cp a la mitad. DISTRIBUCIN: Ampliamente. Pasan a lquido pleural, sinovial, pericrdico, bilis (alta para ceftriaxona) y a travs de la placenta. - LCR: Escaso para 1 y 2 G (excepto cefuroxima), mejor pasaje para 3 y 4 Generacin. Aumenta en meningitis - La mayora alcanzan msculo, tejidos blandos, huesos.

- t 1/2 breve, mayor para 3 G (Ceftriaxona 8 h)

- Alto grado de unin a P. plasmticas. METABOLISMO: Cefalotina, cefotaxima metabolitos < activos

EXCRECIN: Renal, por filtracin pocos por S.T, c/Prob.

- Cefoperazona: >/ por Bilis, tambin ceftriaxona

B) CEFALOSPORINAS:RAM

Hipersensibilidad: Reaccin cruzada con penicilinas (10%)

- Anafilaxia, urticaria, broncospamo, rash mculopapular. Potencialmente nefrotxicos: con aminoglucsidos (cefradina)

- Cefalotina: necrosis tubular, especialmente en ancianos.

Intolerancia al alcohol: Cefradina Por va oral: vmitos, dolor abdominal

Por va I.V. Flebitis

Diarrea con Cefoperazona

B) CEFALOSPORINAS:USOS

1 Generacin: ITU no complicadas, celulitis y abscesos de tejidos blandos, colecistitis no complicadas, infecciones respiratorias altas, neumonas no hospitalarias, profilaxis quirrgica (ortopdica, abdominal) cefazolina 2 Generacin: infecciones respiratorias no hospitalarias (otitis, sinusitis) Infecciones por Haemophyllus (NAC), ETS, infecciones anaerobias mixtas (peritonitis) (cefoxitina), profilaxis en ciruga colorectal y ginecolgica,, 3 Generacin: Infecciones intrahospitalarias, infecciones severas adquiridas en la comunidad, ETS, infecciones por pseudomonas, meningitis bacteriana, neumona hospitalaria.
Cefotaxima y ceftriaxona ms activas contra neumococo resistentes a penicilina.

4 Generacin: Similar a las de 3 generacin. Eficaz contra cepas de estreptococo resistente a penicilina, infecciones por enterobacter.

INHIBIDORES DE LACTAMASA

Evitan la destruccin de los antibiticos

lactmicos al inactivar a las lactamasas incrementando su actividad.

cido clavulnico, Sulbactan, Tazobactan

Alta afinidad por lactamasas bacterianas gram (+) y gram (-) especialmente lactamasas Ambler clase A (codificada por plsmidos) menos contra lactamasas cromosmicas tipo I Unin irreversible Dbil efecto antibacteriano.

INHIBIDORES DE LACTAMASA

Amoxicilina + Acido Clavulnico V.O. Infecciones urinarias, respiratorias altas y bajas, mordeduras de animales

Esta combinacin aumenta el espectro contra cepas productoras de betalactamasa de S. Aureus, H. Influenzae, M.catarralis, N. Gonorroeae, E. Coli , proteus, klebsiella, H. Ducrey y ciertas cepas de enterobacterias. Ampicilina + Sulbactan o Tazobactan PAR. Infecciones ginecolgicas e intraabdominales, respiratorias altas y bajas, piel y tejidos blandos, huesos.

 Ticarcilina + cido clavulnico: La combinacin se consigue un espectro similar mixtas), a Imipenem no es (til en infecciones frente a hospitalarias significativa

pseudomonas. Generalmente se asocia a aminoglucsido

Piperacilina Tazobactam: Esta es las ms reciente combinacin de penicilina / inhibidor de betalactamasa para uso parenteral. til en infecciones intraabdominales y plvicas, de piel y tejidos blandos, pie diabtico, neumona adquirida en la comunidad de moderada a severa, osteomielitis. No aumenta actividad contra pseudomona , porque sta se debe a disminucin de permeabilidad a piperazilina.

C) MONOBACTMICOS o lactmicos monocclicos

AZTREONAM : Chromobacterium violaceum Estable frente a lactamasas de gram (-) , incluso metalo lactamasas Espectro: Estrecho: pseudomonas aerobios Gram (-), enterobacterias y

Mecanismo: interacta con PBP (PBP 3, 1), formando estructuras filamentosas en las bacterias. Administracin parenteral. Vida media: 1-2 horas ( en I.R.). Se elimina inalterado.

RAM: exantema cutneo ocasional y aminotransferasa

Escasa alergia cruzada con lactmicos, excepto ceftazidima

D) CARBAPENEMS:

IMIPENEM, MEROPENEM, DORIPENEM

ERTAPENEM

(Streptomyces)

Bactericidas, presentan el espectro de actividad ms amplio dentro de los lactmicos: aerobios y anaerobios, Gram (+) y Gram (-),incluyendo listeria, pseudomonas, y la mayora de enterobacterias. (no las productoras de carbapenemasa KPC) Estable frente a la mayora de lactamasa, tanto de tipo adenosinmonofosfato cclico (AmpC) (constitutiva en E. coli y Shigella), como betalactamasas de espectro extendido (BLEE), pero no a la metalo- lactamasa. El desarrollo de resistencias en P. aeruginosa es frecuente, sobre todo con imipenem, aunque tambin se presenta con Meropenem.

D) CARBAPENEMS: Imipenem: se adminidtra por va IV, se elimina por rin siendo inactivado por deshidropeptidasa 1 ( lactamasa renal) metabolito nefrotxico administrar con Cilastatina (inhibidor de deshidropeptidasa renal) para favorecer eliminacin activa. Usos: Infecciones polimicrobianas hospitalarias (aerobios y anaerobios): ITU, respiratorias, intrabdominales, aparato reproductor, piel, tejidos blandos, huesos, articulaciones. (IV)

RAM: Nauseas, vmitos, neurotoxicidad: Convulsiones (imipenem) Recientemente se ha incorporado Doripenem que muestra una tasa de erradicacin microbiolgica frente a Pseudomonas aeruginosa superior a la de meropenem, sin registrarse resistencias durante el tratamiento. til en infecciones intraabdominales nosocomiales complicadas, neumona intrahospitalaria e infecciones urinarias. Hay hipersensibilidad cruzada con otros lactmicos

GLUCOPPTIDOS: VANCOMICINA

Producida por streptomyces orientalis

Alto p.m. (azcar + aminocido) Bactericida.

Espectro: Gram (+) : S. Aureus, S.pyogenes, S. Neumoniae, S.faecalis, Corynebacterium, actinomyces, clostridium, enterococos.
Mecanismo: Unin irreversible a la terminacin D-alanil-Dalanina de las unidades precursoras inhibiendo la polimerizacin o reaccin de transglucosilasas. ADME: Va oral: NO absorcin. va parenteral (I.V.)

- Unin a protenas plasmticas: 55%.

- Alcanza Cc elevadas en lquido pleural, pericrdico, sinovial, bilis, LCR (meninges inflamadas)

Anlogo D-ala D-ala

Las bacterias resistentes a Vancomicina mutan el terminal del pentapptido D-ala-D-ala en D-ala-D-Lac. Ello origina una prdida de un puente H y una mucho menor afinidad de la vancomicina por este pptido.

GLUCOPPTIDOS: VANCOMICINA

ADME:

- Excrecin: renal 90% por filtracin glomerular.

- La Cp persiste despus de suspender la droga. RAM: - Hipersensibilidad:

Por infusin I.V. Rpida : Sndrome del hombre rojo por liberacin de histamina
- Flebitis, dolor en sitio de inyeccin

- Ocasionalmente: erupciones, fiebre, escalofros.

- Dosis altas: nefrotoxicidad, ototoxicidad. USOS: Infecciones por gram (+) resistentes a lactmicos:

neumona estafiloccica, abscesos de tejidos blandos.

endocarditis,

osteomielitis,

ORAL: en colitis asociada a antibiticos