Medicina, Ribeiro Preto, 34: 248-257, jul./dez.

2001

Simpsio: HEMOSTASIA E TROMBOSE Captulo III

TROMBOFILIAS HEREDITRIAS

INHERITED THROMBOPHILIAS

Rendrik F. Franco

Professor Livre-Docente de Hematologia e Hemoterapia. Coordenador do Servio de Investigao em Hemofilia e Trombofilia, Fundao Hemocentro de Ribeiro Preto. Coordenador do Laboratrio de Hemostasia, Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo CORRESPONDNCIA: FUNDHERP, Rua Tenente Cato Roxo, 2501 14051-140, Ribeiro Preto, SP. E-mail: rendri@hotmail.com

FRANCO RF. Trombofilias hereditrias. Medicina, Ribeiro Preto, 34: 248-257, jul./dez.2001.

RESUMO: Na presente reviso, discutimos a contribuio de fatores genticos para a ocorrncia de tromboembolismo venoso. UNITERMOS: Trombose. Gene. Fatores de Risco.

1. INTRODUO Em contraste com as doenas monognicas, em que mutaes em um nico gene resultam em doena, no caso de doenas multignicas, diferentes mutaes em genes distintos interagem para ocasionar a doena. Neste caso, o risco de manifestao da doena, associado a cada alterao gentica, isoladamente, relativamente baixo, mas a presena simultnea de mutaes em genes diversos culmina na sua ocorrncia. As doenas multignicas podem tambm ser compreendidas como conseqncia da interao de coleo heterognea de elementos de natureza gentica com eventos ambientais: alm de multignicas so, portanto, usualmente, multifatoriais, ou resultantes da superposio de mecanismos fisiopatolgicos de natureza hereditria e adquirida. O conceito de doena multignica aplicvel a numerosas condies clnicas e de fato inclui uma vasta gama de entidades tais como cncer, hipertenso, diabete melito, dislipidemias, obesidade, susceptibilidade a infeces, doenas auto-imunes, osteoporose, aterosclerose e tromboembolismo venoso (TEV). O controle gentico da susceptibilidade a cada uma 248

dessas condies multignico. Dentre os exemplos, o TEV foi, provavelmente, a doena sobre a qual o maior nmero de informaes foram acumuladas recentemente, acerca da contribuio de fatores hereditrios, determinando a ocorrncia de uma doena polignica. Por tal razo, no presente captulo, o TEV ser discutido como paradigma das doena multignicas. Os conceitos gerais, apresentados a seguir, podem ser compreendidos, portanto, como o exemplo clssico de influncia multignica, influenciando a ocorrncia de uma doena. 2. TROMBOEMBOLISMO VENOSO COMO PROTTIPO DE DOENA MULTIGNICA Ao longo do sculo XX, surgiram as primeiras descries de famlias com predisposio aumentada para apresentar eventos trombticos (em especial trombose e embolia pulmonar aps operaes e gravidez) (1). Obviamente, o conhecimento limitado acerca da composio qumica do sangue e das propriedades dos sistemas que regulam a formao do cogulo de fibrina, assim como a disponibilidade reduzida de recursos diagnsticos de eventos trombticos, limitaram investiga-

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es mais aprofundadas dessas condies naquela poca. Entretanto, interessante notar que, j nos relatos da poca, podem ser identificados os elementos que compem a viso mais atualizada que temos acerca da entidade clnica, a trombose venosa: o de que fatores de risco circunstanciais (por exemplo, operaes, ou gravidez) contribuem para a ocorrncia do evento trombtico, mas que fatores genticos (cuja existncia poderia ser presumida pela tendncia familiar trombose) coexistem e tambm determinam o risco de trombose. Nas ltimas dcadas, progressos substanciais ocorreram na compreenso de mecanismos fisiopatolgicos, operantes no TEV. Um conjunto de anormalidades, associadas hiperatividade do sistema da coagulao do sangue e/ou ocorrncia de fenmenos trombticos, foi reconhecido, e a descrio dos estados de hipercoagulabilidade modificou nossa viso acerca do TEV. Em particular, foi assimilado o conceito de que alteraes genticas, que resultam em hipercoagulabilidade so identificadas em grande nmero de pacientes com doena trombtica venosa. Tal conceito resultou, ainda, na introduo do termo trombofilia para definir uma predisposio aumentada, usualmente gentica, para a ocorrncia de TEV(2,3). A patognese do TEV ainda no se encontra completamente elucidada, mas h evidncias claras de que o processo influenciado pela complexa interao de fatores genticos e ambientais, que receberam a denominao genrica de fatores de risco. A caracterizao de fatores de risco para TEV representa etapa fundamental para a compreenso da patognese dessa entidade clnica. Vale ressaltar que os fatores de risco para doena trombtica venosa (TEV) diferem dos fatores de risco para doena trombtica arterial (hipertenso arterial, tabagismo, dislipidemia e diabetes, por exemplo, no so associados a risco aumentado para TEV). Fatores de risco, adquiridos, clssicos para TEV incluem idade avanada, imobilizao prolongada, cirurgia, fraturas, uso de contraceptivos orais, gestao, puerprio, neoplasias e a sndrome antifosfolpide, e no sero aqui abordados. Neste captulo, conceitos atualizados acerca da participao de fatores genticos, determinando o risco de TEV, sero apresentados. Adicionalmente, a utilizao de ferramentas de diagnstico molecular em doenas multignicas ser exemplificada, tomando-se as trombofilias como prottipos de doena multignica.

3. TROMBOFILIAS: MANIFESTAES E RELEVNCIA CLNICA TEV uma entidade clnica, cuja importncia pode ser apreciada, analisando-se sua alta incidncia em diversas populaes: acomete cerca de 1/1000 indivduos por ano, sendo responsvel, nos Estados Unidos, por 50000 bitos/ano. As apresentaes clnicas usuais incluem a trombose venosa profunda (TVP) de membros inferiores e embolia pulmonar (EP), embora mais raramente o episdio trombtico possa ocorrer em outros stios (veias retinianas, mesentricas, de membros superiores, cerebrais, e tromboflebites superficiais de repetio). Pacientes com trombofilia de base gentica exibem ainda predisposio aumentada para a ocorrncia da TEV que tende a ser recorrente e acometer predominantemente indivduos relativamente jovens, e em at 1/3 dos casos uma histria familiar para TEV pode ser detectada (2,3). 4. DEFICINCIA DE ANTITROMBINA, PROTENA C E PROTENA S COMO FATORES DE RISCO GENTICOS PARA TROMBOSE VENOSA Durante a ativao do sistema de coagulao do sangue, diversas serinoproteases com alta capacidade pr-coagulante so subseqentemente produzidas, culminando na formao de um cogulo estvel de fibrina. A atividade dessas proteases regulada por um conjunto de protenas genericamente conhecidas como anticoagulantes naturais ou inibidores fisiolgicos da coagulao, cujos principais representantes so a antitrombina (AT), protena C (PC) e protena S (PS). A AT (anteriormente designada AT III) o inibidor primrio da trombina e tambm exerce efeito inibitrio sobre diversas outras enzimas da coagulao, incluindo os fatores IXa, Xa, e XIa. Adicionalmente, a AT acelera a dissociao do complexo fator VIIa-fator tecidual e impede sua reassociao. Tendo em vista seu papel como inibidor fisiolgico da coagulao, pode-se compreender por que alteraes moleculares, que resultam em deficincia de AT, so causas de trombofilia. De fato, a deficincia de AT foi a primeira anormalidade gentica, associada a trombose familiar: em 1965, Egeberg descreveu famlia norueguesa em que diversos indivduos, apresentando deficincia de antitrombina (concentraes plasmticas entre 40 e 50% do normal) apresentavam fen249

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menos trombticos. Desde ento, numerosos estudos descreveram famlias, apresentando constelao similar de anormalidades clnicas e laboratoriais, consolidando o conceito de que a deficincia de AT fator de risco gentico para trombofilia(2). O padro de herana da deficincia familiar de AT , usualmente, autossmico dominante, homens e mulheres sendo igualmente afetados. A deficincia heterozigtica de AT associada a risco aumentado para TEV de aproximadamente 10 vezes. No foi descrito, at o momento, homozigose para deficincia de AT e especula-se que a mesma possa ser incompatvel com a vida. Nos ltimos anos, a identificao de diferentes mutaes em casos de deficincia de AT revelou que suas bases moleculares so altamente heterogneas, uma mirade de defeitos moleculares tendo sido identificados at ento. interessante notar que, aps a descrio inicial da associao de deficincia de AT com TEV, reforou-se, na poca, a noo de que trombofilia seria uma doena monognica com penetrncia incompleta, viso que, consoante exposto abaixo, foi substancialmente modificada nas dcadas subseqentes. As deficincias de PC e PS envolvem defeitos em uma das vias de anticoagulao do sangue: o sistema da PC ativada. A PC ativada aps a ligao da trombina ao receptor endotelial trombomodulina, e inibe a coagulao, clivando e inativando os fatores Va e VIIIa. Tais reaes so potencializadas pela PS, que atua como um cofator no enzimtico. Nesse contexto, pode-se prever que deficincias dos anticoagulantes naturais PC e PS so associadas a um estado de hipercoagulabilidade e a risco aumentado para TEV. De fato, na dcada de 1980, defeitos genticos, resultando em deficincia de PC e PS foram reconhecidos, pela primeira vez, como causas de trombofilia familiar. Deficincias heterozigticas de PC e PS so associadas a risco estimado para ocorrncia de TEV aproximadamente 10 vezes maior em comparao a indivduos normais. Homozigose para deficincia de PC ou PS associada ao quadro clnico grave de purpura fulminans neonatal, caracterizado por trombose de microcirculao, que se manifesta logo aps o nascimento. Assim, como no caso da deficincia de AT, as bases moleculares das deficincias de PC e PS foram desvendadas em diversas famlias, e exibem evidente diversidade gentica. A heterogeneidade de defeitos moleculares, subjacentes aos estados de deficincia de AT, PC e PS implicam em dificuldade bvia na utilizao de mtodos moleculares, como rotina da investigao dos citados estados tromboflicos. De fato, as tcnicas de 250

anlise gnica, que resultaram na elucidao das bases moleculares dos defeitos no so aplicadas como primeira linha de investigao em casos de trombofilia e pouco provvel que, mesmo no futuro, a procura de mutaes nos genes dos trs anticoagulantes naturais faa parte do armamentrio diagnstico de screening em pacientes com TEV. Dessa forma, o diagnstico das deficincias de AT, PC e PS estabelecido por meio da dosagem das respectivas protenas no plasma, utilizando-se mtodos funcionais ou imunolgicos. Finalmente, vale ressaltar que, embora as deficincias de AT, PC e PS sejam fatores de risco independentes para TEV, em conjunto, tais anormalidades respondem por apenas 5 a 15% do total de casos de TEV em diferentes populaes at ento estudadas (Tabela I). Portanto, essas deficincias, isoladamente, so causas bem estabelecidas, porm relativamente raras de trombofilia. 5. RESISTNCIA PROTENA C ATIVADA E MUTAO FV:Q506 (FATOR V LEIDEN): PRINCIPAL ANORMALIDADE GENTICA ENVOLVIDA NA ETIOLOGIA DAS TROMBOFILIAS At recentemente, na maior parte dos casos de TEV, no era possvel identificar um fator gentico envolvido, j que as deficincias hereditrias de anticoagulantes naturais respondem por, no mximo, 15% dos casos de trombofilia. O panorama alterou-se significativamente em 1993, com a descrio por Dahlbck e colegas do fentipo conhecido como resistncia protena C ativada (RPCA), como uma anormalidade altamente prevalente em pacientes com trombofilia hereditria(4,5). Utilizando um ensaio de TTPA modificado, foi observado que a adio de PC ativada ao plasma de 40% pacientes com TEV no resultava no prolongamento esperado desse tempo de coagulao. A RPCA era uma anormalidade herdada na maior parte dos casos e uma associao com incidncia aumentada de trombose foi tambm demonstrada nos familiares com fentipo similar(6). No mesmo ano, numerosos laboratrios utilizaram modificaes do teste de RPCA e confirmaram a importncia desse fentipo anormal como um fator de risco para trombose venosa. RPCA hereditria , em ao menos 95% dos casos, decorrente de uma mutao no fator V da coagulao: uma transio GA na posio 1691 do gene, resultando na substituio de Arginina (R) por

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Glutamina (Q) na posio do amino cido 506 (que constitui stio de clivagem da PC ativada na molcula do fator V) (4,5,6). Tal mutao de ponto foi, pela primeira vez, descrita em 1994 e , atualmente, conhecida como fator V Leiden (FVL), FVR506Q, ou FV:Q506 (4,5,6) . O fator V mutante resistente neutralizao mediada pela PC ativada, o que resulta no fentipo de RPCA. FVL , portanto, associado a um estado de hipercoagulabilidade e susceptibilidade aumentada para a ocorrncia de TEV. FVL aumenta o risco para TEV em aproximadamente 3 a 8 vezes em heterozigose e em 50-100 vezes em homozigose. Em contraste com a raridade dos defeitos genticos, associados a deficincia de AT, PC e PS, a mutao do FVL altamente prevalente em diversas populaes caucasianas at ento investigadas (freqncias variando de 1 a 15%), e considerado o mais freqente defeito gentico, envolvido na etiologia das trombofilias, sendo encontrado em 10 a 60% dos casos de TEV (Tabela I). Recentemente, duas mutaes no gene do fator V, afetando outro stio de clivagem da PC (fator V Cambridge, FV:R306T e fator V Hong-Kong, FV:R306G), foram descritas, mas no parecem ser fatores de risco para TEV (7). O diagnstico de RPCA, atualmente realizado como rotina na investigao de TEV, pode ser estabelecido, utilizando-se o ensaio baseado no TTPA, e a mais recente utilizao de plasma deficiente em fator V para diluio das amostras testadas resulta em discriminao confivel entre indivduos no portadores, portadores heterozigotos e portadores homozigotos da mutao do FVL. Alternativamente, tcnicas de anlise gnica, baseadas em amplificao por PCR do exon 10 do fator V podem ser utilizadas para identificao precisa da mutao do FVL. A identificao do FVL como anormalidade molecular, presente em grande parte dos casos de TEV resultou em alterao substancial da nossa viso acerca dessa entidade clnica, que deixou de ser compreendida como doena meramente adquirida. Em que se pese a importncia de fatores adquiridos, h que se entender que TEV , tambm, uma doena em que fatores genticos contribuem significativamente para a ocorrncia. 6. MUTAO G20210A DO FATOR II DA COAGULAO Em 1996, um novo fator gentico, envolvido na etiologia do TEV foi descrito: uma transio GA no nucleotdeo 20210 na regio no traduzida a 3' do gene

do fator II da coagulao (FII, protrombina)(8). FII G20210A associado a hiperprotrombinemia, formao aumentada de trombina, e risco aumentado para ocorrncia de TEV (2,8,9). A mutao encontrada em 1 a 3% de indivduos da populao geral, e em 6 a 18% dos pacientes com TEV (Tabela I). Assim, FII G20210A pode ser considerada a segunda anormalidade gentica mais freqentemente associada s trombofilias, e sua descrio veio reforar o conceito de que fatores genticos determinam o risco de TEV. O diagnstico da anormalidade, em geral, estabelecido por tcnicas de anlise gnica, baseadas na amplificao do DNA genmico por PCR e reconhecimento da mutao por digesto enzimtica. 7. HIPER-HOMOCISTEINEMIA Hiper-homocisteinemia (elevao anormal das concentraes plasmticas do amino cido homocistena) um fator de risco estabelecido para TEV (Tabela I), e variveis genticas e ambientais interagem para determinar os nveis plasmticos de homocistena (10,11). Causas adquiridas de hiper-homocisteinemia incluem deficincias nutricionais de vitamina B6, vitamina B12 ou folato, idade avanada, insuficincia renal crnica e uso de antiflicos. Defeitos genticos, envolvendo as enzimas, metileno tetraidrofolato redutase (MTHFR) e cistationina sintase(CBS), que participam do metabolismo intracelular da homocistena, tambm podem resultar em deficincia enzimtica e hiper-homocisteinemia. Numerosas mutaes da MTHFR e CBS foram identificadas; a maior parte delas so raras e somente tm conseqncia clnica em homozigose, condio em que os pacientes apresentam quadro clnico complexo, caracterizado por dficits neurolgicos variados, retardo psicomotor, convulses, doena arterial prematura e TEV. Em contraste com a raridade desses defeitos, duas mutaes da MTHFR (677 CT e 1298 AC) e uma mutao da CBS (844ins68) so prevalentes e merecem discusso adicional. MTHFR 677 CT (em homozigose) associada a atividade enzimtica reduzida, termolabilidade e hiper-homocisteinemia leve a moderada, mas seu papel, como fator de risco para TEV, ainda controverso. MTHFR 1298 AC isoladamente no parece ser associada a hiper-homocisteinemia, mas heterozigose combinada com MTHFR 677 CT associada a diminuio de atividade enzimtica e hiperhomocisteinemia. Embora MTHFR 1298 AC isoladamente no parea influenciar o risco de TEV(12), estudos adicionais so necessrios para definir o seu 251

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papel, em especial em combinao com MTHFR 677 CT, determinando o risco de TEV. Uma insero de 68-pb no gene da CBS (844ins68) tambm uma mutao prevalente em diferentes populaes, mas tal variao gentica no parece afetar o risco de TEV (13). Hiper-homocisteinemia usualmente diagnosticada por meio da dosagem plasmtica de homocistena basal e aps sobrecarga com metionina (utilizando-se a tcnica de cromatografia lquida por HPLC e deteco eletroqumica ou por fluorescncia). J que nenhuma alterao gentica foi inequivocamente identificada como fator de risco para trombofilia, at o momento, a pesquisa sistemtica de mutaes da MTHFR e CBS no usualmente efetuada como rotina na investigao de casos de TEV. 8. NVEIS PLASMTICOS ELEVADOS DE FATORES DA COAGULAO Os nveis plasmticos do fator VIII da coagulao, provavelmente, refletem a influncia combinada de fatores genticos e adquiridos. Por exemplo, genes que codificam os grupos sangneos ABO e o fator de von Willebrand influenciam os nveis de fator VIII no plasma. Adicionalmente, agregao familiar de nveis elevados de fator VIII (no associada a grupo sangneo ou FVW) foi tambm descrita, apontando para a existncia de componentes genticos, desconhecidos influindo nas concentraes plasmticas do fator(2). Concentraes plasmticas de fator VIII acima de 1500 UI/l (150% do normal) representam um fator de risco para trombofilia, visto que so encontradas em freqncia significativamente maior em pacientes com trombose venosa do que na populao geral (Tabela I). Entretanto, nenhuma anormalidade molecular especfica foi at ento identificada no gene do fator VIII como fator de risco para TEV. Adicionalmente, a utilidade da determinao das concentraes plasmticas de fator VIII, em pacientes com TEV, merece investigao adicional antes que seja instituda como prtica de rotina. Nveis plasmticos elevados de fibrinognio aparentemente so associados a risco aumentado para ocorrncia de TEV (2). Todavia, estudos adicionais so necessrios para definir a exata prevalncia e o significado clnico dessa alterao no TEV, assim como a utilidade da deter252

minao rotineira dos nveis plasmticos de fibrinognio dos pacientes. Recentemente, foi descrita associao entre nveis elevados de fator XI e fator IX da coagulao e risco aumentado de TEV (3,14). 9. FATOR XIII VAL34LEU Em 1999, dois laboratrios descreveram a associao entre um polimorfismo no gene do fator XIII da coagulao e TEV (15,16). Uma mutao (transio GT no exon 2 do gene que codifica a subunidade A do fator XIII) resulta na substituio de Valina por Leucina na posio do aminocido 34 (FXIII Val34Leu). Um significante efeito protetor para a ocorrncia de TEV foi descrito, e, portanto, FXIII Val34Leu adiciona complexidade lista de alteraes genticas que influenciam o risco de TEV, caso em que o fator gentico, exerce um efeito antitrombtico (Tabela I). Vale ressaltar que o alelo mutante (Leu34) influencia a atividade de transglutaminase do fator XIII: a homozigose para mutao associada atividade enzimtica aumentada, e heterozigotos apresentam atividade de transglutaminase intermediria, em comparao a no portadores da mutao. J que um aumento de atividade do fator XIII deveria ser associado a um cogulo de fibrina mais estvel, o efeito protetor para TEV, conferido pela mutao, inesperado e, portanto, os mecanismos pelos quais FXIII Val34Leu

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exerce efeito antitrombtico so ainda desconhecidos. Adicionalmente, estudos prospectivos so necessrios para confirmar o papel protetor, exercido por esta alterao gentica nas doenas trombticas, assim como para investigar seu potencial de determinar o risco de trombose em portadores de outras anormalidades genticas, associadas trombofilia. 10. INTERAO DE FATORES DE RISCO DETERMINANDO O RISCO DE TEV Quando um fator de risco reconhecido como tal, pode ser dito que ele aumenta o risco de trombose em certa extenso, ou que ele aumenta a probabilidade de ocorrncia da doena em indivduos expostos ao fator, em comparao a indivduos no expostos. Portanto, em princpio, as probabilidades de ocorrncia de TEV so maiores naqueles com o fator de risco do que naqueles sem o fator. Todavia, alguns indivduos, que so expostos a fatores de risco no apresentam trombose, ao passo que outros no expostos podem desenvolver a doena. Pode ser especulado que diferenas entre os eventos reais e as probabilidades esperadas so o resultado de interaes: entre aqueles indivduos com um risco geral para apresentar TEV, h subgrupos com risco maior e subgrupos com risco menor. Os fatores que discriminam entre os subgrupos so os fatores que levam interao, fenmeno tambm conhecido como sinergismo ou modificao de efeito (2). Sabe-se que herana combinada de fatores genticos, associados trombofilia, resulta em amplificao do risco para a ocorrncia do episdio trombtico. Por exemplo, indivduos com deficincia de PC, que tambm so portadores da mutao do FVL, apresentam risco aumentado para TEV em comparao a indivduos com deficincia de PC sem a mutao do FVL(2). Achados similares foram descritos em famlias com deficincia de AT, deficincia de PS e com FII G20210A: a herana combinada de um desses defeitos com o FVL resulta em risco aumentado para TEV(2). Em conjunto, tais dados constituem exemplos de interao entre fatores genticos, determinando o risco de TEV. Adicionalmente, esses achados sugerem que a heterogeneidade de manifestaes clnicas (isto ,

ocorrncia de trombose) em indivduos na mesma famlia e em diferentes famlias pode ser explicada pela presena ou ausncia de defeitos genticos adicionais (2). Interao entre fatores de risco genticos e adquiridos para trombose tambm ocorre, quando dois fatores de risco, presentes em combinao, resultam em efeito que exceda a soma de seus efeitos (esperados) quando presentes isoladamente. A combinao de deficincia de AT, PC, PS, FVL e FII G20210A com fatores adquiridos para TEV, como gestao, puerprio, uso de anticoncepcional oral (ACO), por exemplo, pode resultar em efeito interativo e portanto em risco amplificado para a ocorrncia de trombose(2). Esse conceito pode ser exemplificado, analisando-se especificamente a presena de interao entre o FVL e o uso de ACO (Tabela II): o risco de TEV em mulheres em uso de ACO, que so portadoras do FVL excede a soma dos efeitos separados dos dois fatores de risco. A Tabela III apresenta lista de fatores de risco, estabelecidos para TEV. Embora a maior parte dos fatores de risco possam ser classificados em hereditrios e adquiridos, alguns (hiper-homocisteinemia, nveis de fator VIII) resultam da influncia combinada de variveis genticas e ambientais. O conhecimento de que esses fatores podem interagir dinamicamente para determinar o risco de TEV pode ser til para a compreenso da patognese da doena. 11. INVESTIGAO DIAGNSTICA DE FATORES DE RISCO GENTICOS PARA TROMBOFILIA Na Tabela IV, encontram-se apresentados os mtodos diagnsticos primrios e secundrios, utilizados na investigao etiolgica das trombofilias. O dia-

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gnstico das deficincias de AT, PC e PS estabelecido por meio da dosagem das respectivas protenas no plasma, utilizando-se mtodos funcionais ou imunolgicos. O diagnstico de RPCA pode ser estabelecido, utilizando-se o ensaio baseado no TTPA (vide supra), sendo que o emprego de plasma deficiente em fator V para diluio das amostras testadas resulta em discriminao precisa entre heterozigotos, homozigotos e no portadores do FVL. Alternativamente, tcnicas de anlise gnica, baseadas em amplificao por PCR do exon 10 do fator V podem ser utilizadas para identificao precisa da mutao do FVL. O diagnstico da mutao FII G20210A deve ser estabelecido por tcnicas de anlise gnica, baseadas na amplificao do DNA genmico por PCR, seguida, usualmente, de reconhecimento da mutao por digesto enzimtica. Embora haja uma associao entre FII G20210A e hiperprotrombinemia, a simples determinao dos nveis plasmticos de protrombina no confirma ou afasta a presena da mutao, e, portanto, a anlise molecular a nica ferramenta diagnstica disponvel para diagnstico preciso do FII G20210A. Hiper-homocisteinemia diagnosticada por meio da dosagem plasmtica de homocistena basal, utilizando-se a tcnica de cromatografia lquida por HPLC e deteco eletroqumica ou por fluorescncia. Em alguns centros, alm da dosagem basal de homocistena, realizada nova dosagem aps teste de sobrecarga oral com metionina. J que 254

nenhuma alterao gentica associada a hiper-homocisteinemia foi inequivocamente identificada como fator de risco para trombofilia, at o momento, a pesquisa sistemtica de mutaes da MTHFR e CBS no usualmente efetuada como rotina na investigao de casos de TEV. Na maior parte dos centros, recomenda-se a utilizao desse painel de investigao como rotina para indivduos relativamente jovens (<50-55 anos) com diagnstico objetivo de TEV e sem diagnstico concomitante de neoplasia. Entretanto, os critrios de investigao devem ser definidos em cada centro e, eventualmente, podem sofrer variaes dependentes de anlise individual de casos. A extenso da investigao a familiares, embora possa resultar na identificao de portadores assintomticos (informao potencialmente relevante para profilaxia de eventos trombticos, quando da exposio a fatores de risco circunstanciais ou para recomendao de no exposio a alguns desses fatores) ainda tema controverso e no realizada rotineiramente em numerosos centros. Portanto, fundamental compreender que a dificuldade no relativa somente realizao dos testes, mas, em especial, definio precisa dos reais benefcios referentes preveno e teraputica do TEV aps a identificao de portadores assintomticos.

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12. PROFILAXIA DO TEV NAS TROMBOFILIAS HEREDITRIAS Profilaxia anticoagulante pode ser recomendada em diversas situaes, em portadores de alteraes genticas, ligadas a trombofilia. Neste sentido, vale ressaltar que informaes confiveis acerca do risco de trombose em portadores de diferentes anormalidades seriam necessrias para que decises mais

acertadas quanto profilaxia fossem tomadas, com base no balano entre os riscos e benefcios do procedimento. Infelizmente, h escassez de dados que guiem esse tipo de conduta e, de fato,, o manejo do paciente tromboflico deve incluir avaliao individualizada do risco de TEV em cada caso. As sugestes para profilaxia, apresentadas nas Tabelas V e VI incluem as utilizadas por este autor em seu servio, foram formuladas com base nas informaes disponveis at o

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momento acerca do risco de TEV em pacientes com trombofilias hereditrias em diferentes situaes e podem ser alteradas no futuro, a depender da disponibilidade de novos dados sobre o tema. 13. TRATAMENTO DO TEV NAS TROMBOFILIAS HEREDITRIAS O tratamento do episdio agudo de TEV em pacientes com trombofilias hereditrias no difere do tratamento recomendado para os quadros de TEV em pacientes sem anormalidades tromboflicas hereditrias. Aps o diagnstico objetivo do episdio trombtico (ultra-sonografia ou venografia nos casos de trombose venosa profunda, e cintilografia de ventilao/perfuso nos casos de embolia pulmonar), teraputica com heparina deve ser instituda e mantida por, pelo menos, cinco dias, e o anticoagulante oral (antivitamnico-K) deve ser iniciado nas primeiras 24 horas, de modo a atingir um valor de INR na faixa de 2,0 a 3,0. A durao ideal da anticoagulao oral, em pacientes com trombofilia hereditria, no conhecida e os dados apresentados na Tabela VII derivam principalmente de dados obtidos com pacientes sem trombofilia hereditria. Pacientes com deficincia de AT, em geral, respondem heparinizao. Quando necessrio, doses maiores de heparina podem ser administradas para atingir o prolongamento desejado do TTPA. No h evidncia de que o uso de concentrados de AT resulte

em maior eficcia em tais casos. Em raros casos de deficincia de PC e PS, ocorre quadro de necrose cutnea associada ao uso de cumarnicos. Por essa razo, pacientes com diagnstico de tais deficincias estabelecido na vigncia de evento trombtico, somente devem receber o anticoagulante oral aps a constatao da eficcia da heparinizao. 14. CONCLUSES Trombofilia definida como uma predisposio aumentada, usualmente gentica, para a ocorrncia de TEV. H evidncia crescente de que numerosas anormalidades hereditrias, especialmente do sistema de coagulao e anticoagulao do sangue, so estreitamente associadas a trombofilia. Em conjunto, esses dados modificaram substancialmente o conceito de TEV que passou a ser compreendida como uma doena multignica, na qual mltiplos fatores genticos podem determinar o risco de trombose, e uma doena multifatorial, visto que fatores de risco genticos interagem dinamicamente com fatores adquiridos, contribuindo para a ocorrncia do evento trombtico(2,17,18,19). A interao entre os diversos fatores de risco para trombofilia constitui campo de especial relevncia, e investigaes futuras so necessrias para a melhor compreenso do seu efeito, determinando o risco de TEV. Finalmente, as alteraes conceituais acerca do TEV, aqui apresentadas, provavelmente resultaro, em

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futuro prximo, em abordagem diagnstica detalhada de casos da doena, com vistas avaliao de risco individualizada. Tal avaliao diagnstica poder,

ainda, fornecer a base para a definio de critrios prognsticos e estratgias teraputicas, individualizadas, em pacientes com TEV (17,18).

FRANCO RF. Inherited thrombophilias. Medicina, Ribeiro Preto, 34: 248-257, july/dec. 2001.

ABSTRACT: In this review we discuss the contribution of genetic factors to the occurrence of venous thromboembolism. UNITERMS: Thrombosis. Gene. Risk Factors.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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