Gua sobre las Drogas Antihipertensivas.Introduccin .

-a hipertensin arterial *HTA+ es la 1 causa de morbimortalidad delmundo civilizado, y Venezuela no escapa a ello. Se calcula que existenentre el 15 y 30% de hipertensos en cualquiera de estas poblaciones,siendo la enfermedad cardiovascular ms comn y por ello se considera que es unproblema de salud pblica. De all la importancia que el estudiante de Medicinaconozca sus formas de tratamiento adecuadamente, y la necesidad imperiosa dehacerse investigacin en cualquiera de los aspectos de este proceso patolgico.La gua no pretende bajo ninguna circunstancia sustituir a los libros de texto niRevistas especializadas en la materia, sino que es una gua para que el (la)estudiante tenga mayor facilidad en hacer sus revisiones y estudios. 1.- Pre-requisitos .-Para cumplirse los objetivos trazados para el aprendizaje y mximo provechode este captulo, el alumno (a) deber tener bien claros como prerrequisitosfundamental es:

Los mecanismos de control de la presin arterial [PA] normal y sus rangos devalores normales y las 5 variaciones fisiolgicas: Ortosttica, en el ritmocircadiano, en el embarazo, durante el ejercicio y con la edad.

Los sistemas hormonales que dentro y fuera del rin contribuyen al control dela PA y contribuyen a la fisiopatologa de la HTA.

Los mecanismos de control del gasto cardiaco y de la funcin cardiaca engeneral.

La Fisiologa del Sistema Nervioso Autnomo.

Los diurticos que ya deben haber sido vistos.2.Los objetivos que se persiguen con este Captulo son:- Adquirir destrezas en detectar los tipos de HTA y su Fisiopatologa.- Hacer un diagnstico correcto de la HTA y del paciente.- Razonar y conocer los tipos de agentes antihipertensivos que existen, sumecanismo de accin y efectos secundarios.

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005 - Razonar el uso de la (s) droga antihipertensiva adecuada a cada paciente, oelTRATAMIENTO INDIVIDUALIZADO.- Adquirir destreza en el uso de las combinaciones eficaces de drogasAntihipertensivas.3. La Presin Arterial (PA) normal, sus cifras, regulacin y susvariaciones fisiolgicas. Los valores normales de la PA se han establecido dentro de rangosfisiolgicos, medida en condiciones de reposo de por lo menos de 10 minutos previosy en posicin sentada o acostada, de:Presin Sistlica: menor o igual a 120 mm Hg.Presin Diastlica: menor o igual a 80 mm Hg.Es importante recordar estas cifras de rango para poder detectar y diferenciala Hipotensin Arterial y la Hipertensin Arterial (HTA). Mas adelante (tabla 1) seespecifican los valores aceptados para considerar a un paciente como Hipertenso ocon HTA. Regulacin normal de la PA.-

La PA depende de un complejo sistema de regulacin que involucra amuchos factores, por lo que se afirma que la HTA es multifactorial y no se puedepretender ubicarla, diagnosticarla o tratarla por uno solo de sus factores. Sinembargo, es muy importante el conocimiento de estos factores y su interrelacinporque alguno (s) de ellos puede predominar en un paciente determinado y por esoes que se afirma que todos los pacientes hipertensos no son iguales, cada uno tieneparticularidades que ameritan su diagnstico preciso para hacer tratamientoindividualizado. Todos estos factores se resumen en las Figs. 1 y 2. Del analisis deestas figuras se despende que la regulacin de la PA depende del gasto cardiaco yde la resistencia periferica (fundamtentalmente esta ultima), con un equilibrio entrefactores vasoconstrictores y factores vasodilatadores, pudiendo ocurrir, en elpaciente hipertenso disminucin de los sistemas vasodilatadores, aumento de losvasoconstrictores o ambas situaciones.La figura 2 tambin ilustra los sitios anatomo-fisiolgicos de este sistema decontrol sobre el cual actan las drogas. Factores fisiolgicos que modifican la PA. An mantenindose dentro de los valores normales ya mencionados (exceptoel embarazo) , la PA se modifica bajo algunas circunstancias fisiolgicas que elalumno analiz en Fisiologa pero que tienen que ser muy tomadas en cuenta a la hora de indicar un tratamientoantihipertensivo, como son:

La posicin (fig. 3 )

El sueo, o los cambios que se producen en las etapas de vigilia y sueo(ritmo circadiano, fig. 4).

El embarazo (fig. 5) Figura 2.- Los 4 sitios anatomo-fisiolgicos del control de la PA normal a travs de laregulacin de la vasomocin (1 y 2), la capacitancia venosa (2), la funcin cardiaca (3) y elvolumen efectivo circulante (4), y los rganos y sistemas involucrados en ello.Ntese el papel dual que ejerce el Rin al producir hormonas vasoactivas tantovasodilatadoras (PGs y CalicreinasCininas) como vasoconstrictora (Angiotensina II) , yadems es el rgano blanco o efector de otras hormonas como los Mineralocorticoides, HAD,FNA). Las lneas contnuas significan estimulacin, vasoconstriccin o aumento de lasecrecin, y las discontnuass significan inhibicin o vasodilatacin. (Tomada de: Colina-Chourio JA, Oliveros-Palacios M, Godoy N y Rodrguez-Iturbe B: Revista de la Academia deMedicina del Zulia. 1988;21:834, y modificada de Benowitz ML, HR Bourne:Antihypertensive agents. En: Basic &

Clinic Pharmacology, editado por BG Katzung.LANGE Medical Publications Inc. Los Altos, California, USA. 1982, pp 92. ).

El ejercicio que amerita un ajuste cardiovascular de taquicardia, aumento de laPA sistlica y disminucin de la PA diastlica y que puede ser abolida por lasdrogas

-bloqueantes.

La edad.: Si bien es cierto que con la edad se produce un endurecimientoarterial, el anciano debe tener valores de PA dentro de los sealadoss comonormales, y si se aumentan debe ser tratado. Es un error encontrar PA alta enun anciano y decir que es producto de la edad. Habitualmente se detectanaumentos mayores en la PA Sistlica, haciendo que la PA diferencial sehaga mayor. Por otra parte, la edad tambin afecta la respuesta teraputicaporque hay diferencias hemodinmicas y hormonales entre el joven y el viejo,de manera que este ltimo responde mejor a los Calcioantagonistas y el joven responde mejor a los

-bloqueantes.

El Stress: reconocido hoy como un factor de riesgo para la enfermedadcardiovascular, produce aumento de la PA por las descargas simpticas queorigina, tanto en forma aguda como crnica o sostenida. 4.Algunas caractersticas de la HTA. .Definicion y Clasificacin de la HTA.-: Hipertension Arterial: Presin arterial elevada al menos luego de 3 lecturas endiferentes ocasiones, durante un periodo de varios meses o elevada en formasevera o asociada a sntomas, luego de 5 minutos de descanso en posicinsupina o sentado y por lo menos 30 minutos luego de fumar o beber caf.De acuerdo a varios criterios, se ha clasificado Segn las cifras de la PA (Tabla 1).

 Segn su etiologa, se ha dividido en 2 grupos: a) Primaria(anteriormente llamadaEsencial, cuya denominacin debe eliminarse), que constituye mas del 80% de loscasos y se llama as porque no se conoce la causa. El trmino esencial tambin sediscute seguirlo aplicando y decirle Primaria, ya que ninguna HTA es esencial para lavida, sino al contrario. El hecho de que sean la gran mayora no quiere decir queTODOS los pacientes sean de origen Primario y el mdico est obligado aestudiarlo. b) Secunda ria, tiene una causa conocida y la mas frecuente es lanefrgena o renal. Dentro de ella la mas frecuente es la Renovascular siguiendo laparenquimatosa, pero en todos los casos siempre estn involucrados los sistemashormonales vasoactivos renales. Incluyen: Medicamentos: estrogenos, esteroides, ciclosporina, AINES Enfermedad renovascular: estenosis de arteria renal Enfermedad renal cronica Aldosteronismo primario Sindrome de Cushing Feocromocitoma Coartacion de la aorta Enfermedad tiroidea Hipertension asociada al embarazo

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005 disminuir la P.A elevada), de manera que lo que se insiste es en disminuir losefectos secundarios y txicos.8. Clasificacin de las Drogas Anti-hipertensivas. . Se clasifican segn su sitio de accion en: Diurticos: Tiazidas: hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida Diurticos de asa: furosemida, bumetamida Diurticos ahorradores de potasio: amilorida, triamtireno,espironolactona, eplerenona. Simpticolticos: Centrales : metildopa, clonidina Perifricos: bloqueantes alfa, beta (BB) y mixtos. Vasodilatadores directos :

 Arteriales: hidralizina, minoxidil, diazoxido, fenoldopam Arterial y venoso: nitroprusiato Bloqueadores de canales de calcio (CCB): verapamil, diltiazem, amlodipina, etc. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) : captopril, enalapril, quinapril, lisinopril, etc. Antagonistas de los receptores de angiotensina II (BAT): losartan, valsartan, irbesartan, etc. Futuros: Inhibidores de la endopeptidasa: Omapaprilat Antagonistas de la Endotelina-1: Bosentan9. Los Diurticos como anti-hipertensivos. Histricamente son una de las primeras drogas antihipertensivas reportadas aldemostrarse su efecto expoliador de Sodio y de Agua. Son drogas eficaces muyutilizadas. Se recomienda el repaso

de la Gua sobre los Diurticos. En el caso deltratamiento antihipertensivo los mas utilizados son las tiazidas y son a los que nosreferiremos en los siguientes apartados. Son derivados de las benzotiazidas (hidroclorotiazida) (HTZ) o de lassulfonamidas (clortalidona, metolazona, indapamida), con cierta actividad tipoinhibidores de la anhidrasa carbnica Mecanismo de accin : Actan a nivel del tbulo distal: inhiben el cotransporteNa+/Clen la membrana luminal. Secundariamente en el contorneado proximal:DIURESIS, NATRIURESIS Y CLORURESIS. Acciones farmacologicas: Aumentan la excrecin de Na+/Cl-, produciendo orina hiperosmolar.

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005 HIPOKALEMIA: Inducen prdida de potasio: por intercambio con Na+,siendo este su efecto adverso mas temido Disminuyen excrecin de Ca++ Disminuyen la Resistencia Vascular Periferica ( aumentan PGs) Efecto antihipertensivo:

Inicial: Debido a la deplecin hidroelectroltica disminuyen la precarga,o efecto a Corto plazo, sin embargo, este efecto es rapidamentecompensado con mayor retencion de agua y sodio. Crnico: con vasodilatacin, tienen efecto sobre la resistenciaperifrica por la estimulacin de las PGs renales vasodilatadoras, oefecto a Largo plazo. Tambin se postula que la disminucion en losniveles de sodio disminuye la reactividad de los vasos sanguineos a lascatecolaminas. El mayor efecto se observa a dosis bajas: 12,5-25 mg de HTZ.Administracin diaria o interdiaria En el caso de las tiazidas y si lafuncin renal es normal, empezar con 25 mg de hidroclorotiazida.Recordar que cuando est afectada la funcin renal se deben usardosis altas de diurticos del Asa Son mas potentes en negros, ancianos, obesos, fumadores, HTAsistlica aislada, HTA de renina baja o sobrecarga de volumen. Son efectivos solos en el 50% de los pacientes con HTA leve-moderada. Tambin potencian la accin de otros antihipertensivos Cintica: Absorcin oral Biodisponibilidad y Volumen de distribucin variable Larga duracin de accin. Eliminacin por filtracin y secrecin tubular (compiten por la secrecincon cido rico y otras drogas)

 Disminuyen la filtracin glomerular por efecto directo sobre vasosrenales Otros efectos :Atenan la perdida de hueso en la mujer postmenopausicaParecen ser ms efectivos que los BB en prevenir el IMDiminuyen la sensibilidad a la insulina: aumento de la glicemiaAumento del cido rico en sangre (por compentencia)Aumento de lpidos sanguneos: LDL, triglicridos Usos de los diureticos tiazidicos: HTA: Son los antihipertensivos de menor costo, pueden darse comomonoterapia, mejorando la calidad de vida del paciente. Son efectivos tanto como monodroga como combinados con otrosantihipertensivos. ICC Hipercalciuria, pacientes con clculos por oxalato de calcio

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005 Diabetes inspida: por producir orina hiperosmolar Hidroclorotiazida: el masusado. Metolazona: funciona incluso en IRC

Indapamida: tiene larga duracin de accin, til en IRC, no producehipomagnesemia y no afecta los lpidos sricos. Aumenta las prostaciclinas ydisminuye los Tromboxanos (efecto vasodilatador directo). Muchas veces combinados con BB, CCB, IECA y BAT.Cuando se usa como droga nica de comienzo, la respuesta antihipertensiva aldiurtico se nota despus de 4 a 6 semanas de comenzado el tratamiento. Enalgunos casos, 3 a 4 semanas despus. Si no obtiene efecto, se recomiendaasegurarse primero que lo est tomando adecuadamente, y si esto sucede agregueotra droga antihipertensiva pero NO aumente la dosis porque adems de no obtenerefecto se van a presentar los trastornos secundarios. El tratamiento antihipertensivocon diurticos ciertamente ha disminuido la incidencia de morbimortalidad poracc identes cerebro-vasculares (ACV), pero no la de enfermedad cardaca isqumicani por arritmias cardiacas (alteraciones de glicemia, lipidos e hipokalemia).Tambin son muy tiles cuando el paciente necesita un vasodilatador directo,en hipertensiones muy severas, para contrarrestar su efecto retenedor de H 2 O yNa + , formando parte de la llamada Triple cura (Vasodilatador directo + diurtico+

-bloqueante Como droga nica en el comienzo de la terapia tienen indicaciones en la HTAvolumendependiente, que se presenta asociada a:ObesidadInsuficienca Renal Crnica (Diurticos del Asa)Diabetes Mellitus Tipo IIHiperaldosteronisno Primario. (Inhibidores de la Aldosterona) Efectos adversos de las tiazidas: Hipokalemia: precaucin en pacientes tomando digitlicos Hiperuricemia: por disminucin de la excrecin de cido rico

Hipovolemia Hipercalcemia Hiperglicemia Hipersensibilidad: erupciones de piel, fotosensibilidad Disfuncin ercti

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005 Cintica : buena absorcin oral. Escaso metabolismo. Excrecin renal. T1/2 de7-8h. Modificar la dosis en IRC. Efectos adversos : escasos. Sequedad de boca y sedacin en 5-10%. Usos : HTA leve-moderada. Se ha demostrado que es capaz de inducirregresion de la Hipertrofia Ventricular Izquierda (HVI). Dosis : 1-2mg/diaMETILDOPA:Tiene importancia por ser uno de los pocos antihipertensivos que han demostradoser seguros en el embarazo y practicamente es su unica indicacion actual. Es

unaprodroga, que se metaboliza a alfa metildopamina, alfa metilnorepinefrina (falsoneurotransmi sor) o agonista alfa

Disminucion del flujo simpatico. Entre susefectos se encuentran la reduccin de la RVP y la disminucion de la FC enancianos. Puede haber retencin de Na+ y agua. Cintica: oral. Efecto mximo 6-8h. Transporte activo al SNC. T1/2 de 2 h.Excrecin renal como metabolitos. Duracin de accin de 24h. Efectos Adversos : edema, fiebre con eosinofilia, sedacin, astenia mental,depresin, boca seca, disminucin de la libido, hiperprolactinemia(ginecomastia y galactorrea), bradicardia severa (en disfuncion SA), colestasisy hepatotoxicidad (incluso hepatitis necrosante fatal), desarrollo de Ab contraGR(coombs+) en un 20% de los pacientes, anemia hemoltica (1-5%),leucopenia, trombocitopenia, sind. Tipo lupus, erupciones de piel, miocarditis,pancreatitis, parestesias, diarrea, mal absorcin. Usos : HTA leve a moderada. HTA en embarazo. 250 mg-500 mg c/8-12 h. AGENTES DE ACCION PERIFERICA .- Los

-bloqueantes.En 1948 Ahlquist describi la presencia de 2 tipos de receptores perifricospara explicar la accin de las catecolalminas. En 1967 Lands y cols lossubclasificaron en

diferentes tipos dependiendo del rgano estudiado.Se han identificado y clasificado los siguientes receptores: Receptores

1 ubicados en los sitios efectores postsinpticos del msculo liso (visceral) y enclulas glandulares. En el msculo liso es excitatorio.Receptores

2 ubicados en los sitios efectores presinpticos y en lasterminales nerviosas. Son los mediadores de la retroalimentacin inhibitoriapresinptica de la liberacin neural de NE y quiz acetilcolina. Pueden estar tambinen las clulas postsinpticas de la corteza cerebral, tero, plaquetas y glndulapartida.Receptores

1 : estn ubicados en el tejido cardiaco y rin.

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005 Receptores

2 estn ubicados en el msculo liso, especialmente muscular,en el hgado, y clulas glandulares. Tienen accin inhibitoria aunque no es absoluto.Tambin se encuentran en el msculo liso bronquial y producen broncodilatacin ypor ello su bloqueo puede producir ASMA BRONQUIAL. Esto debe tomarse muy encuenta porque a alguien que sea asmtico o tenga antecedentes de tal no debeadministrrsele un

-bloqueante.Algunos tejidos tienen ambos receptores

1 y

2 . LOS

-BLOQUEANTES .Fenoxibenzamina (PBZ) y la Fentolamina son los alfa-bloqueantesvasodilatadores tpicos pero no se usan teraputicamente como antihipertensivosexcepto en el Feocromocitoma sobre todo la PBZ. Los utilizados son:

PRAZOSIN

TERAZOSIN

DOXAZOSINPara su descripcin se mencionar a Prazosn como prototipo.Fue descubierto en 1974 y aprobado para su uso en 1976 e igual queDoxazosn, son derivados de la quinazolina. Su mecanismo de accin esbloqueando los receptores adrenrgicos

1 postsinpticos perifricos ( en el msculoliso vascular) de manea que es un vasodilatador arteriolar indirecto. Tienen muy pocaafinidad por los receptores

2 presinpticos.METABOLISMO: se absorben muy bien por la via oral y por ende seadministran por esa va Se combinan con las albminas en 97% y no sondializables. Tienen Vida Media de 3 horas pero Doxazosin la tiene de hasta 18 horaspor lo cual se puede dar en monodosis. El 99% se metaboliza en el hgado y apareceen bilis y heces.EFECTOS FARMACOLGICOS:

Dimisnucion de la Resistencia Perifrica y de la Presin Arterial(Vasodilatadores

indirectos), teniendo mayor efecto en la posicin de pi porque tambin dilatanlas venas. A tal efecto, la fig. 9 muestra muy bien queDoxazosn es unabuena droga para el tratamiento de la HTA

leve y moderada ( Normal Alta,Estadios 1 y 2, las mas frecuentes) con una sola dosis y a largo plazo.

No aumenta la Renina plasmtica ni producen taquicardia refleja.

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005

Producen estimulacin de la excrecin urinaria de Calicrenas, que se creepuede contribuir a su mecanismo de accin vasodilatador.

Pueden producir retencin de lquidos en algunos pacientes que puedennecesitar agregarles un diurtico a baja dosis, y en algunos casos ha habidonecesidad de agregar tambin un

-bloqueante a dosis baja.EFECTOS SECUNDARIOS Y TXICOS: En general son bien tolerados. El 33% puede desarrollar anticuerpos antinucleares, y algunos pacientesdesarrollan el Sindrome parecido al Lupus. Efecto de la primera dosis: En 0.15 3% de los pacientes. Slo se ve conPrazosn y consiste en que cuando se administra la 1 dosis produce unahipotensin arterial postural y sncope, habitualmente precedido portaquicardia y palpitaciones, y la causa parece ser la dificultad de retornovenoso al corazn producido por la droga. Doxazosn no presenta este hecho.Desaparece solo al acostarse el paciente. Cmo evitarlo? NO dar nunca la 1dosis en cpsula de Prazosin mayor de 1 mg TID y darla siempre antes deacostarse. Es la nica excepcin en la cual se recomienda dar tratamientoantes de acostarse, y es slo la 1 dosis de Prazosin. Las dosis subsiguientesse deben dar regularmente durante el dia. Astenia (efecto secundario de casi todos los antihipertensivos por el efecto de

la PA o cuando est haciendo su mayor efecto). Palpitaciones, cefalea y mareos: igual al anterior, consecuencia del efectovasodilatador. Es mas frecuente e intenso con Doxazosn, pero el paciente seadapta en 1 semana.INTERACCIN: Tener cuidado en pacientes con Lupus o sus antecedentes yenfermedades hepticas. Estar pendiente del uso de diurticos y

-bloqueantes paracontrarrestar la retencin hidlrosalina y la taquicardia refleja que se puedanpresentar.USOS CL NICOS: En nuestro medio disponemos de Prazosn, Doxazosin yTerazosin. Su nico uso es como antihpertensivos en HTA leve y moderada a largoplazo. Sin embargo, no han demostrado se superiores en relacion a los diureticos ylos BB para prevenir eventos cardiovasculares, por lo que su uso se mantienelimitado. Su efecto ptimo ses obtiene a las 6 semanas de empezado el tratamientopara ambas drogas. La Fentolamina es de uso EV y poco utilizada, slo en eltratamiento preoperatorio del Feocromocitoma, 50 mg QID, y en el momentointraoperatorio se dan 5 mg EV, y para el tratamiento de las lesiones cutneascuando se exravasan las Catecolaminas que se han inyectado. Sin embargo, hayque anotar que en la actualidad la HTA del Feocromocitoma se trata conbloqueadores mixtos

(LabetalolActualmente se estn utilizando los

bloqueantes para el tratamientosintomatico de la retencin urinaria que acompaa a la Hipertrofi a Prosttica

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005 Benigna [HPB]. El msculo del trgono vesical y la uretra peneana tienen receptores

que contribuyen a la resistencia al flujo de orina tanto en pacientes con HPB comocon lesiones espinales, y Terazosn y Doxazosin se usan con este fin. Los

-Bloqueantes. Se descubrieron en 1958 e introducidos como antihipertensivos en 1964. ElDr. James Black (de Inglaterra) recibi el Premio Nobel de Fisiologa y Medicina poreste hallazgo y los inhibidores de receptores H 2 en el estmago en 1988.Han recibido gran atencin y estudio y actualmente forman parte importantede muchos esquemas de tratamiento antihipertensivos a largo plazo, adems de susindicaciones cardiovasculares como antianginosos y antiarrtmicos, siendo una delas 10 drogas mas vendidas en el mundo.Todos son compuestos sinteticos y se describirn las caractersticas delPROPRANOLOL com o su prototipo. Los otros tienen diferencias en potencia ytiempo de accin Se clasifican segn sus propiedades: Afinidad relativa por los receptores

1o

2. Actividad simptico mimtica intrnseca (ISA+) Bloqueo

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005 Mecanismo de accin : Antagonizan de forma competitiva, reversible y especifica los receptores

Efecto estabilizador de membrana. Actividad simptico mimtica intrnseca o efecto

agonista parcial Agonismo

2 y selectividad relativa por algn subtipo de receptor.Segn su afinidad relativa por los los receptores

1o

2, se describen 2 grupos:

Los Cardioselectivos: Bloqueadores

Los NO-Selectivos. Bloqueadores

1 +

LOS DE ACCION MIXTA (

): LABETALOL, CARVEDILOL,BUCINDOLOL Esta clasificacin se basa en su capacidad relativa para antagonizar lasacciones de las aminas simpaticomimticas en algunos tejidos a dosis mas bajasque las requeridas en otros tejidos.Algunos tienen actividad de agonista parcial o tambin llamada Actividadsimpaticomimtica intrnseca). Esta lista es interminable porque se describen nuevosbetabloqueantes con mucha frecuencia tratando de mejorar la potencia, duracin ydisminuir la toxicidad. Se han descrito mas de 100 de los cuales hay alrededor de 30en uso clnico y no todos existen en Venezuela. Farmacocintica: Buena absorcin VO. concentraciones mximas en 1 a 3 horas, algunosvienen para administracin EV Metabolismo hepatico de primer paso variable. Buena distribucin Propranolol es el ms liposoluble y atraviesa bien la BHE. Vidas medias entre 2 y 5 horas, que no reflejan bien sus efectos teraputicos. Pueden administrarse 1 o 2 veces al da. Propranolol y metoprolol son metabolizados por higado, celiprolol, pindolol yatenolol se metaboliza menos y nadolol es excretado por orina sin cambios.Su t1/2 puede prolongarse en

casos de IR.EFECTO ANTIHIPERTENSIVO. Adicionalmente y como consecuencia deestos efectos en el miocardio y msculo liso, se han propuesto varios mecanismospara la accin antihipertensiva de estas drogas:

del Gasto Cardiaco. Probablemente la mas importante.

Inhibicin de la secrecin de Renina por el aparato yuxtaglomerular.

Efectos sobre el SNC (los mas liposolubles).

de liberacin de NE en los receptores

postsinpticos

en la Resistencia perifrica.

en el tono venoso y del volumen plasmtico

Reajuste de los baroreceptores.

Atenan la respuesta presora a las catecolaminas durante el ejercicio y elstress

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005

Hipertensin Arterial:

Es una de las indicaciones mas frecuentes, eficacesy bien tolerados, solos o combinados con un diurtico o un vasodilatador,especialmente en blanco y jovenes.Son esenciales cuando se usan losvasodilatadore s directos, como parte de la Triple cura para contrarrestar lataquicardia refleja.. Algunas situaciones de la HTA tienen indicacionesespecficas de estas drogas, tales como: o En la HTA con elevado gasto cardiaco y aumento de la FC, como loobservado en jvenes con el estado hiperquintico circulatorio. o En hipertensos con angina de pecho o En HTA hiperreninmica: Renovascular, acelerada y esencial deRenina alta.

Cardiopatia isqumica : reducen las crisis y mejoran la tolerancia al ejercicioen la angina

sobrevida del paciente con IM y limitan el tamao del infartoAngina de Pecho (Son antianginosos porque disminuyen la demanda de O 2 por el miocardio. Isquemia miocrdica silente. Reduccin del riesgo demortalidad y reinfarto en pacientes que sobreviven un Infarto al Miocardio.Fase hiperaguda del MI.

IC leve a moderada (grados I y II dela Clasificacin NYHA): los pacientescon IC tienen elevadas las catecolaminas, lo cual redunda en mas taquicardiay mayor demanda y trabajo para el corazon, por lo que losBB contribuyen aromper el circulo vicioso. Ademas, Carvedilol, por su efecto alfa bloqueantedisminuye tambien la postcarga. Asi, se ha demostrado que mejoran lasobrevida y disminuyen el progreso de la IC, junto con los diureticos y losIECA. No deben utilizarse si el paciente tiene ICC descompensada.

Arritmias cardiacas. Son antiarritmicos tambin: o Intoxicacin digitlica. o Arritmias ventriculares. o Arritmias supraventriculares.

la respuesta ventricular en casos deflutter y fibrilacin o Feocromocitoma (Combinados con

-bloueantes).

latidos ectopicosventriculares si son precipitadas por catecolaminas

Otras afecciones cardiovaculares :

volumen sistlico en cardiomiopatiaobstructiva. Utiles en la diseccin del aneurisma artico. Rever sin de lahipertrofia cardiaca. Prolapso de vlvula mitral. Sindrome del intervalo QTalargado.Tetral oga de Fallot. Estenosis mitral Cardiomiopata congestiva.Taquicardia fetal. Astenia neurocirculatoria Indicaciones no-cardiovasculares:

Neurosiquitricas:Profilaxis de la migraaTemblor esencial.Ansiedad situacional.Abstinencia alcohlica (Delirius tremens).

Endocrinas:

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005 Tirotixocosis (Hipertiroidismo).Hiperparatiroidismo.

Otras: Glaucoma. Hipertensin portal (varices esofagicas) y hemorragiadigestiva.Caractersticas de algunos -bloqueantes:NADOLOL.- Es no-selectivo semejante a Propranolol que no es metabolizado, suvida media es muy larga (2024 horas) y se administra como monodosispreferiblemente en la maana. Para verse su efecto deben esperarse varios das. Sepresenta en tabletas de 80 mg ranuradas.LABETALOL..Es un agente que inhibe ambos receptores adrenrgicos, seabsorbe bien por va oral y se elimina en 5 horas por la orina. Su efecto de bloqueocombinado lo hace efectivo en:

Tratamiento del Feocromocitoma ( o la HTA que lo acompaa).

Tratamiento de la crisis hipertensiva que se observa al suspenderse ClonidinaBruscamente.

Tratamiento de la HTA del embarazo.METOPROLOL.- Es un selectivo

1 con accin sobre el corazn que tiene laimportancia de que NO acta sobre el bronquio y por consiguiente se puede indicaren Asmticos, pero que sin embargo se ha visto el desarrollo de Asma, aunque conmenos frecuencia e intensidad. EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICOS

.- Son producto de su accin y muchos yahan sido citados, y el problema es que no slo bloquean los receptores en el sitiodonde se requiere para ser antihipertensivos, sino que tambin se bloquean otrosreceptores que no tienen que ver con la PA y se producen los efectos secundarios.

Bradicardia con Sncope (FC < 40/min) que se trata con ATROPINA, 0.25 a 1.0mg E.V. Si ho hay Atropina, se puede usar Isoproterenol.

Pueden desencadenar una ICC y por ello hay que tener mucho cuidado aladministrarlos en ancianos que pudieran tener cardioangioesclerosis y precipitaras la ICC.

Fenmeno de rebote si se suspenden bruscamente. NUNCA debensuspenderse de manera sbita luego del uso crnico, pueden producirseataques de angina e incluso IM en pacientes con cardiopatia isqumica. ( regulacin en alza del nmero de receptores, por lo que si es necesario, debehacerse una disminucin gradual de la dosis)

El bloqueo

2 emperorar el asma o enfermedad broncoobstructiva.

Potenciacin de la hipoglicemia de la Insulina (No se recomiendan en pacientesdiabticos insulino dependientes ) y modificacin de los lpidos plasmticos

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005

Nusea, vmito, diarrea o constipacin (Sntomas y signos GI).

Efectos en SNC: sedacin, trastornos del sueo y depresin, raramentereacciones psicticas (comp uestos ms liposolubles). Se preferirn los menosliposolubles ( atenolol o nadolol)

.Fenmeno de Raynaud. Crisis de insuficiencia vascular en enfermedad vascularperifrica

Rash, fiebre, prurito, prpura (Respuesta inmune alterada o hipersensibilidad).

Sndrome oculo-muco-cutneo.

Impotencia sexual.

Interacciones con verapamil: hipotensin grave, ICC, bradicardia y anormalidadesde la conduccin. Precauciones y contraindicaciones: Pacientes con asma bronquial o enfermedades broncoespsticas IC descompensada Enfermedad heptica severa Bloqueo auriculoventricular de II y III grado Enfermedad del nodo sinusal Shock cardiognico

Bradicardia severa Pacientes con trastornos de los lpidos plasmticos Pacientes diabticos o con hipertiroidismo ( por enmascarar los sntomas dela hipoglicemia y del hipertiroidismo Pacientes con enfermedad vascular perifrica: pueden precipitar o agravar lossntomas de la insuficiencia arterial, provocando claudicacin vascular,calambres y sensacin de frio o cansancio en las extremidades. Pacientes con sntomas de SNC: depresin, pesadillas, confusin, fatiga Los Vasodilatadores Directos.Son drogas muy importantes que existen desde hace mucho tiempo y algunasson nuevas. Han sufrido altibajos en la historia de la terapia antihipertensiva: seempezaron a utilizar en la dcada de 1950 pero sus efectos secundario s (lataquicardia refleja especialmente) hizo que fueran retirados del mercado porintolerables, pero gracias a la investigacin intensa y constante que se hace selogr introducirlos de nuevo con el descubrimiento de los -bloqueantes.Son frmacos de accin muy potente y directa sobre el msculo liso vascular,es decir sin el intermedio de alguna hormona o producto activo previo, produciendorelajacin (vasodilatacin) y disminucin de la PA, por lo que su uso esmayorit ariamente para la HTA SEVERA que no cede con otros medicamentosconsiderados de primera linea . Su accin aunque potente es muy fugaz y debenadministrarse varias veces al da los indicados por la va oral.Su efecto potente tiene como consecuencia una respuesta fisiolgica refleja delorganismo que se esquematiza en la fig. 11 que conlleva a producir Taquicardiarefleja y retencin hidrosalina con edema intensos que provocan un fenmeno detaquifilaxis farmacolgica y que contrarresta o disminuye su accin, por lo cualSIEMPRE deben administrarse como parte de la Triple Cura. Esta combinacindebe siempre administrarse en esta situacin desde el mismo comienzo de latera pia con vasodilatadores directos, porque si no el control del edema y de lataquicardia refleja se hace mas difcil una vez establecidos

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005 La indicacin mas precisa de stas drogas es en la hipertensin severa que esla menos frecuente, y la Crisis hipertensiva en algunos de ellos, los que se usan porvia EV. . Este grupo de pacientes habitualmente tiene ya complicaciones por lo cualsu tratamiento se dificulta porque tiene que recibir adems otras drogas que puedenhacer interacciones positivas o negativas. En cualquier instancia, es muy importantey necesario que el Mdico tome en cuenta que para administrara estas drogas tieneque hacerlo desde el comienzo con el rgimen de triple cura , peroafortunadamente ya exis ten drogas potentes que han reemplazado a losvasodilatadores directos en la mayora de los casos , aunque pueden persistiralgunos que todava necesiten drogas muy potentes, especialmente los pacientescon HTA debida a nefropatas o vasculitis renal. El Vasodilatador Ideal. .Como en todo grupo de frmacos, no existe la droga ideal y por consiguiente,no existe el Vasodilatador ideal que se necesita para el tratamiento de la HTA dondeel mecanismo fisiopatolgico fundamental es el aumento de la Resistencia perifrica.(Los que mas se acercan en la actualidad son los calcio-antagonistas). Se requierenalgunas condiciones para que una droga cumpla con este requisito y ejerza su efectobeneficioso para el paciente:

Cuando acte, la Presin Arterial debe disminuir efectivamente en formasostenida con el tratamiento a largo plazo.

La RP arteriolar debe disminuir en los rganos vitales.No debe estimular los sistemas neurohumorales reflejos y alterar el GastoCardiaco, es decir, no producir taquicardia refleja por estmulo del Sistema NerviosoSimptico

Cuando acte, la Presin Arterial debe disminuir efectivamente en formasostenida con el tratamiento a largo plazo.

La RP arteriolar debe disminuir en los rganos vitales.

No debe producir dilatacin venosa, es decir, no producir disminucin de laprecarga que es la responsable de la hipotensin postural.

No debe estimular por va refleja el Sistema Renina-Angiotensijna-Aldosterona y producir as retencin hidrosalina (edema).

Debe tener buena tolerancia por el paciente, es decir, buen espectro deefectos secundarios.Ninguno de los vasodilatadores directos cumple con estos 6 requisitos, y porello su utilidad se optimiza cuando se usan con la Triple Cura que contrarrestansus efectos reflejos de taquicardia refleja y retencin hidrosalina.

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005

En otros pases existe en forma de tabletas para el tratamiento de la Hipoglicemia.

En nios la dosis es de 5 mg/kg.PRECAUCIONES Y CUIDADOS PARA INYECTAR DIAZ XIDO:1. El paciente debe estar acostado y permanecer as por lo menos 6-8 horas enobservacin. No se debe permitir que deambule, porque puede hacer unahipotensin y tener un traumatismo.2. Debe utilizarse una jeringa grande con capacidad para los 20 ml que trae laampolla.3. Debe utilizarse una aguja gruesa y larga, N 18 es la adecuada.4. Debe estarse seguro de que est en una vena porque si se extravasa se producelesin por corrosin del pH alcalino de la droga.5. Inyectarlo en 10-30 segundos, aunque sto ha variado porque se puede darlentamente o en infusin, pero se ha reportado que como se une 90% a lasabminas, debe inyectarse muy rpido.6. En experiencia de los autores, contribuye mucho inyectar una ampolla EV deClonidina con o sin un diurtico junto o hora despus para contrarrestar lataquicardia refleja que se presenta, ya que en Venezuela no existen los

-bloqueantes por via EV que sera lo ideal.7. Se recomienda con mucha intensidad tener a disponibilidad un sistema demonitoreo de ECG y Presin Arterial, y observar muy cuidadosamente a estospacientes. Es muy fcil que pasen de una HTA severa a una hipotensin severaque pudiera acarrear trastornos, por lo cual se insiste en observar los detalles dela Tabla 6 de la pgina anterior. NITROPRUSIATO DE SODIO

. [Nipride] El mas potente de todos los antihipertensivos, fue descubierto en 1850 y utilizadocomo un colorante indicador. Es una droga muy potente para uso exclusivo EV en lacrisis hipertensiva refractaria y resistente a todas las terapias existentes, y es muydiferente a todos los dems en todos los aspectos. Su efecto antihipertensivo fuedescubierto en 1929 y fue aprobado para uso en humanos en 1974.Es 100% efectivo y se usa nicamente como infusin EV. Qumicamente es unanin [Nitroferrcianuro de Na + ] que se deteriora o descompone con la luz al entrar ensolucin acuosa (cambio de color). Su efecto vasodilatador muy potente se debe algrupo Nitroso (NO) , por lo que este efecto adems de su potencia, es inmediato omuy rpido y fugaz. No relaja el msculo liso uterino ni el GI.Se administra en solucin como una infusin EV contnua, actuando en 1 o 2minutos y dura de 3 a 4 minutos, con t de 3 a 4 min. Al entrar en la sangre se

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005 transforma en el in Ferroso que al combinarse con SH del GR produce CN (cianato)dando el SCN en el hgado. Se elimina por el rin en 4 das como tiocianato (SCN).EFECTO FARMACOLOGICO.1. Vasodilatacin: muy, pero muy potente, rpido y fugaz que dilata tantoarteriolas como venas. Por ello el paciente deber estar acostado.2.

la precarga pero

la FC (Taquicardia Refleja) y por ello

el GC.3. Mejora la angina de pecho porque dilata las coronarias.4. Se mantienen el FSR y la FG.5. Aumenta la secrecin de Renina, como todos los vasodilatadores (fig. 11,pg. 26)6. DOSIS: 0.5 1.5 g/kg/min, pero se pueden dar hasta 3 g/kg/min. si laseveridad delcaso lo requiere.EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICOS..

Hipotensin severa y/o shock . Esto se evita utilizando monitoreo contnuo dela P. Arterial intrarterial y ajuste de la dosis a la respuesta del paciente por lavelocidad de la infusin de la droga, por lo que se necesita una bomba de infusin.NO se recomienda administrar Nitroprusiato de Sodio si no se dispone de unaUnidad de Cuidados Intensivos o de Cuidados Intermedios bien equipada y conpersonal exclusivo para este paciente.

Nusea, vmito, sudoracin, cefalea, palpitaciones. Todos debidos al intensoy brusco efecto vasodilatador de la droga.

Metahemoglobinemia.

Intoxicacin por Cianato (CN): Nusea, debilidad general, signos de hipoxia,tinitus, espasmos musculares y psicosis. Es muy rara y se observa cuando eltratamiento es prolongado o la dosis es muy alta o la velocidad de infusin es muyalta. Se necesitan concentraciones plasmticas mayores de 10 mg/dl, y se trata conCianocobalamina (Vit. B 12 ). Por esta razon no se recomienda su uso por mas de 24horas.

Intoxicacin por Tiocianato (SCN), que se puede manifestar como: Hipotiroidismo por inhibicin de la captacin de I 2 y de su unin a lasproteinas. Psicosis txica cuando hay Insuficiencia Renal o hiponatremia.INTERACCIONES:

Con todos los otros antihipertensivos con los cuales se potencia an mas suaccin

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005

Con los anestsicos voltiles (Halotano, enflurane), con los cuales tambin sepotencia su accin.

No debe administrarse en casos donde hay HTA con mecanismoscompensatorios, al igual que Diazxido (tabla 6, pag. 31).USOS CLINICOS.1. En el tratamiento de la CRISIS HIPERTENSIVA, que no responda a ningn otrotratamiento y es 100% efectiva. No hay hiipertensin que se resista a esta droga. Essu uso mas frecuente y casi exclusivo.1. En Ciruga, para provocar hipotensin arterial sostenida que los Cirujanosnecesitan, sobre todo en Neurociruga.2. En el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca: post-infarto, con EAP y larefractaria. Sin embargo, existen otros medios menos problemticos para estaterapia.PRECAUCI ONES Y METODOLOGIA PARA EL USO DE NITROPRUSIATODE SODIO.Esta droga, as como es muy efectiva, tambin conlleva a riesgos por supotencia y hay que tener cuidado de no pasar a una hipotensin y/o shockiatrognico que es tan o mas deletreo que la HTA que origin la terapia, y tambinpor su propiedades fsico-qumicas hay que tomar algunas precauciones cuando seva administrar;

El paciente debe estar siempre hospitalizado en un ambiente de CuidadosIntensivos o Intermedios donde se garantice vigilancia permanente y estricta.

Debe establecerse monitoreo constante y contnuo de P. Arterial y ECG. Elmonitoreo de la Presin debe hacerse con mtodo directo intrarterial con uncatter permanente en una arteria accesible, porque la Presin debe medirseminuto a minuto.

Debe establecerse monitoreo de la infusin con una bomba de infusinautomatizada con microgotero.

Todo el material que contenga la droga debe estar protegido de la luz (papel dealuminio).

La solucin que contenga el frmaco se prepara debe ser glucosada dl 5%, y sehace la solucin a infudirse as:

Diluir la ampolla de 50 mg de Nipride en 2 a 3 ml de Sol. Glucosada al 5% De all se obtiene la segunda dilucin en 250, 500 o 1,000 ml segn elclculo de la dosis hecho previamente. No debe agregarse ningn otro medicamento a sta solucin.

La solucin se debe preparar fresca cada 4 horas. Al llegar a 4 horas de infusin,debe descartarse la solucin que se est usando y hacer una nueva.

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005

DOSIS: 3 g/kg/min. La dosis mxima permisible es 100 g/kg/min durante untiempo mximo de 5 horas, dependiendo de las condiciones del paciente.

Debe empezarse de una vez el tratamiento antihipertensivo de mantenimiento conotras drogas. Los Calcio-Antagonistas (CCB) o Bloqueadores de losCanales de Ca 2+ En 1883 Segismundo Ringer en Inglaterra describi la importancia que tiene elcatin Ca 2 + para la contaccin del miocardio, dando origen adems a su muyconocida Solucin de Ringer. En la dcada de 1960 Neher y Sakmann en Alemaniadescubrieron los Canales membranosos de transporte de iones por lo cualrecibieron el Premio Nobel de Fisiologa y Medicina en 1991. En 1977 Fleckensteinen Alemania describi la Farmacologa de las drogas Calcio-antegonistas o drogasbloqueadores de los canales lentos de calcio. Todos estos hechos cientficos son labase de la utilizacin de este nuevo grupo de frmacos

muy tiles y efectivos endiversas patologas incluyendo la HTA, descrito por 1 vez en forma accidental porMurakami en Japn en 1972.La fig. 8 detalla la Fisiologa de los Canales de Calcio, que son los que hacen ladiferencia entre el metabolismo extracelular e intracelular del catin bivalente, de talforma que las drogas calcioantagonistas ejercen su accin bloqueando estoscanales e impidiendo la entrada del Calcio al inter ior celular de las clulascontrctiles y del sistema de conduccin cardiaco. Dado que hay diversos tipos decanales, existen algunas diferencias entre las drogas bloqueadoras de los canales deCalcio (BCC) en lo que a sus efectos se refiere.

Clasificacin: Derivados fenilalquilaminas: verapamil Benzotiazepinas: diltiazem Dihidropiridinas: De 1 generacin: NIFEDIPINA (la 1 que sali),NITRENDIPINA, NISOLDIPINA, NICARDIPINA, NIMODIPINA,etc.. De 2 generacin: ISRADIPINA, FELODIPINA, et De 3 generacin: AMLODIPINAExisten mltiples presentaciones y nombres de estas drogas. Se han mencionado lostipos o prototipos de ellas, con mucha frecuencia sale una nueva al mercado perotodas terminan en IPINA. Mecanismo de Accion de los Calcioantagonistas: Son vasodilatadores indirectos porque bloquean la entrada de calcio a travs delos canales dependientes de voltaje tipo L en las membranas del msculo lisoevitando la vasocostriccin y produciendo as VASODILATACION por disminucin dela RP. En el msculo cardiaco bloquean la entrada de Ca++ en la fase 2 (meseta) delpotencial del accin actando en el sistema de conduccin (nodos SN y AV). Poresta razn tambin son drogas antianginosas y antiarrtmicas. Todos los BCCejercen estos

efectos, pero los derivados de las dihidro-piridinas son las que ejercenel mejor efecto antihipertensivo por actuar especficamente sobre los canalesdependientes de voltaje, y este hecho de tener efectos especficos sobre cada tipode canal de Calcio explica por qu unos son mejores antihipertensivo y otros conmejores antiarrtimicos. Vasodilatan coronarias

Gua de Anti-hipertensivos.- Ctedra de Farmacologa LUZ..- Septiembre 2005 METABOLISMO: diferencias en t1/2, VO, biodisponibilidad variable,metabolismo heptico. Preparaciones de liberacin prolongada (nifedipina, isradipina,felodipina, lacidipina). Verapamil y dialtiazem uso EV-oral. Nifedipina: comienzo 20min, max 1 h y dura 6 h