Applications de la stimulation magntique transcrnienne (rTMS) en psychiatrie

Colloque Mdical du Jeudi

Grenoble, 6 dcembre 2007

D.Szekely, praticien hospitalier Unit Unit de Traitements Biologiques Ple Psychiatrie Neurologie CHU Grenoble

 On estime que 15 25 % des troubles

dpressifs sont rsistants aux thrapeutiques mdicamenteuses

50 70 % des patients schizophrnes

souffrent dhallucinations auditives dont 25% seraient rsistantes aux traitements

Principe de la stimulation magn magntique transcrnienne

Principe dinduction d
lectromagntique de Faraday lectromagn
Un courant lectrique gnr dans une g bobine A produit un champ magntique magn qui induit un flux de courant lectrique dans une seconde bobine B situe situ proximit imm proximit immdiate

en TMS, la seconde bobine est remplace remplac

par le tissu crbral et le champ c magn magntique induit provoque des modifications de lactivit neuronale lactivit
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Applications en Neurophysiologie N h i l i
Application dun champ magntique focalis la d magn focalis
surface du scalp laide dune bobine (max 2.5 Tesla) d Induction dun champ lectrique au niveau du cortex d soussous-jacent (1cm3 de tissu crbral) c Modifications de lexcitabilit corticale lexcitabilit Mthode non invasive, quasi-indolore utilise dans quasiutilis lexploration du systme nerveux depuis 1985 (Barker) syst tude de llexcitabilit corticale, mesure de PEM excitabilit corticaux

Applications en psychiatrie
Repeated Transcranial Magnetic Stimulation = rTMS

Modifications durable de la neuromodulation crbrale c Nombreux travaux dans les troubles psychiatriques
Efficacit dans les tats dpressifs (Pascual-Leone et al., Efficacit d (PascualLancet 96) Diminution des hallucinations auditives chez les patients schizophr schizophrnes (Hoffmann et al., Biol Psy, 99) Autres applications dans les troubles psychiatriques Manie, TOC, Stress Post Traumatique

Applications dans le domaine de la douleur,

acouphnes, pilepsie, parkinson acouphnes pilepsie parkinson Technique non valide en psychiatrie valid
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Action physiobiologique de la TMS

Action antidpressive chez lanimal antidpressive
Effets comportementaux et biochimiques proche de ceux observ apr observs aprs chocs lectroconvulsifs chez lanimal augmentation des strotypies induites par lapomorphine st rduction de limmobilit au test de nage force de Porsolt immobilit forc Action sur les neurotransmetteurs et les rcepteurs
Augmentation Turn Over Srotonine (hippocampe) Augmentation Dopamine (striatum et hippocampe) Rduction de la Dopamine dans le cortex frontal

Action sur lexpression des gnes prcoces c-Fos (Ji et al., 98) pr al. 98) Neuromodulation trans-synaptique trans Long Terme Potentiation LTP Long Terme Depression LTD Hautes Frquences (> 1Hz) Fr Basse Frquences (< ou 1 1 Hz) Fr
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Augmentation du Glutamate chez les rpondeurs (Brakemeier, J Psy Res 2006) 2006)

(Ben(Ben-Shachar et al., J neuro Transm 1997) al. 1997)

La rTMS au CHU de Grenoble

Dbut de lactivit en 2006 l activit Activit 600 sances en 2007
= 35 patients Utilis dans le cadre de recherche clinique Troubles dpressifs Schizophrnie Douleur

Rpartition du nombre de site quip en rTMS en Europe (2007)

Droulement dune sance de rTMS

1me tape: dtermination du seuil p d moteur dexcitabilit corticale dexcitabilit

Recherche du site
cortical moteur pour dclencher la contraction du long abducteur du pouce p controlat controlatral Titration par quota du seuil dexcitabilit dexcitabilit motrice du sujet
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2me tape: Localisation Empirique du Cortex DLPF

Rgle des 5 cm

Cartographie de Brodmann
Homonculus du cortex moteur primaire 11

3me tape: La s L sance d traitement par rTMS de i TMS

Protocole haute frquence 10 20 sances au total (5 jours/sem) Cible Cibl DLPF gauche h Trains dimpulsions magntiques durant 5 sec suivis dune pause de 25 sec (40 trains) Frquence 10 Hz 2000 impulsions par sance 20 20 de stimulation par sance Protocole basse frquence: Cible Cibl DLPF D it Droit 10 20 sances 2 trains de 60 secondes 1Hz 1 inter train de 120 secondes Dure totale: 4 minutes

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Risques et Avantages de la rTMS

Effets secondaires limits et peu frquents
Cphales peu intenses Sensation dsagrable au point de stimulation Somnolence aprs les sances Virage de lhumeur chez les BP

Q l Quelques cas rapports d virages maniaques ou mixtes (R hid 2006) t de i i i t (Rachid, EEG pr-thrapeutique po r la stim lation Ha te frq ence (non s st ) pr thrape tiq e pour stimulation Haute frquence syst.)
paramtres de scurit ++ (Wassermann, 99)

Crise convulsive induite

Contre-Indications

Avantages/ ECT

Maladie pileptique, ATCD familiaux dpilepsie Prsence de corps trangers Ferro-mtalliques (clips, stents, lectrodes intracrbrales, implants cochlaires..), travailleurs des mtaux Grossesse Possibilits de traitements ambulatoires +++ Absence de trouble cognitif aprs les sances Pas de ncessit de dclencher une crise convulsive donc pas danesthsie ni de curarisation !

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Efficacit Efficacit de la rTMS dans le Ttt aigu d lEDM i de l

tudes ouvertes/aveugles nombreuses
Pubmed Transcranial magnetic stimulation AND depression = 589 publications ! La majorit des auteurs conclus une efficacit majorit efficacit antid antidpressive parfois modeste

5 Mta-analyses MtaEfficacit antidpressi e mod Efficacit antidpressive modre (Holt eimer (Holtzeimer, 2001; Mc Namara, 2002;Burt, 2002; Martin, 2003) 1 mta-analyse ne retrouve pas defficacit mtadefficacit significative de la TMS vs placebo (Couturier et al, 2005), mais manque de puissance ++
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Rsultats des tudes cliniques q

Biais mthodologiques m
Taille des populations souvent limite limit Populations de patients rsistants aux Ttt r Variations importantes des paramtres de stimulations ++ param Validit Validit du placebo Manque de prcision M d pr i i Cible DPLF Reproductibilit de la procdure de Ttt Reproductibilit proc

2 Etudes multicentriques montrent une efficacit efficacit

modeste en monothrapie ( reardon et al., Am j monoth p (O (O , Psy, 2007; Herwig et al., biol psy 2007) Manque dtudes grande chelle en Add-On q dtudes g AddPHRC en 2008
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Intrt de la neuronavigation: visualisation de la cible corticale stimule

Intrts de la neuronavigation Gain probable sur lefficacit thrapeutique Choix de la cible et prcision de la localisation Reproductibilit ++ R d tibilit Possibilit de Ttt multifocaux

16

17

Herwig et al., 18 biol psychiatry 2001

rTMS et Dpression : importance des D param paramtres de stimulation

(Revue de Gershon et al, 2003)

Le site privilgi est le cortex dorsolatral privilgi dorsolat

pr prfrontal gauche +++ (ou droit ++) En stimulation haute frquence(>3 20 Hz) frquence(>3
Nombre lev de stim/sance >1200 lev stim/s Intensit > ou = au seuil moteur Intensit I t it it il t Nombre leve de sances ncessaires = 10 30 lev s n sances au t t l t le sur 2 6 semaines (1 total tal tal l i sances quotidiennes intrt dun Ttt biint d biquotidien ?)
19

Daprs Gershon et al, 2003 apr

20

 Efficacit court terme dans 40 60 % Efficacit

(r (rpondeurs) selon les tudes

Efficacit Efficacit de la rTMS chez les dprims dprim

tudes en aveugle contre placebo +

Population de p p patients rsistants le + souvent

antidp antidpresseur Efficacit comparable ECT (en llabsence de Efficacit (en dimension psychotique) (peu dtudes) psychotique) ( y dtudes) ) Rapidit de la rponse thrapeutique ++ Rapidit r th Efficacit moyen terme Efficacit
Ncessit dun traitement dentretien AD et/ou cessit d stabilisateurs associ(s) associ Ncessit dune stratgie thrapeutique de cessit strat th maintenance rTMS

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rTMS dentretien TMS d t ti

Aprs rponse thrapeutique + en cure initiale Apr r th Effets thrapeutiques li its d Eff t th ti limit limit dans l t it le temps (2
4 semaines) rTMS adjuvant dun Ttt AD ou thymorgulateur TMS dj t d thymor l t th Objectifs: prvenir une rechute et les rcidives pr r du t bl dpressif d trouble d if Protocoles rTMS dentretien d

Espacement progressif des sances jusqu 3 sem. s jusqu Dure de la maintenance dfinir ! Dur Manque dt d sur lutilisation en maintenance ++ M dt tude tude l tili ti i t
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Place de la rTMS dans la pratique actuelle

Mthode de Ttt non valide en France valid
protocoles de recherche Consentement crit du patient

Non invasive, bien tolre, peu deffets II ou de CI tol d Patients pharmacorsistants, dpression bi l i P ti t pharmacor i t t d h i bipolaire Ttt adjuvant +++ Rponse rapide mais ncessit de pouvoir se plier ncessit aux contraintes de la technique
P t ti li ti dun Ttt conventionnel en cas de svrit Potentialisation d ti l d s rit it it 10 30 sances en aigu s Protocole de sances dentretien pendant 3 12 mois ? s d
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Place de la stimulation magn magntique/ ECT ?

Ne remplace pas llECT dans les tats mlancoliques m
(85 95% de rpondeurs) r

En cas de CI aux ECT ou de troubles cognitifs svres s

au cours dune cure ECT ++ d Ttt chez le dprim UP pharmacorsistant sans dprim pharmacor caract caractristique psychotique +++ Dans la dpression Bipolaire ++ d
Risque de virage maniaque ou mixte(faible) Probable aggravation chez les BP cycleurs rapides
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La rTMS, un traitement complmentaire , p des hallucinations auditives dans la schizophrnie

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Hallucinations auditives (HAs) : clinique ( ) q

Prsentes c e 50 70% des pa e s sc op es se es chez 0% patients schizophrnes

Andreasen & Flaum, 1991

Rsistantes aux traitements dans 25% des cas

Shergill et al., 1998 26

Hallucinations auditives (HA ) (HAs)

Rappel anatomique

Droitiers : 97% gauche Gauchers : 66% gauche

Cortex auditif

Sommer, 2002 : tude dcoute 27 dichotique

Hallucinations Auditives ( (AVH) ) Imagerie Fonctionnelle

Augmentation du dbit sanguin dans le cortex temporo parital postrosuprieur g p gauche + structures fonctionnellement lies
Silbersweig, 1995 - Dierks et al., 1999

4 patients (tat hallucin et non hallucin) : activation des sillons temporaux sup dt et gauche, du gy gyrus p parietal infrieur g gauche
Lennox et al., 2000
28

Hypothse
HAs = augmentation de l activit crbrale dans le cortex temporo parietal gauche (cortex associatif auditivo-linguistique)
Lennox et al, 2000 (IRMf) Silberweig et al, 1995 (PET)

rTMS basse frquence (1Hz) = diminue lexcitabilit corticale

Chen et al, 1997, Wasserman et al, 1998

La rTMS basse frquence applique au niveau du cortex temporo parital gauche peut-elle rduire les hallucinations auditives ?
Hoffman et al, 1999 29

Hoffman et al., 2003 / 2005

2 Et des bras parallles versus Etudes ers s placebo
8000 stim / 9 jours

- Acti e : 9/12 rpondeurs Active rponde rs

- Sham : 2/12 rpondeurs

14/27 rpondeurs rponde rs 4/23 rpondeurs

Efficacit
Rpondeurs 50% baisse AHRS
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valuation des Hallucinations auditives

EEHA : questionnaire semi-structur semi(Hoffman et coll, 2003)

Intensit des voix Frquence des voix tendue (mots / p ( phrases / p p.complexes) p ) Nombre de voix distingues Angoisse provoque Influence sur le comportement
Loreille L ill casse

Impression de ralit des voix p

Score maximum = 41

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Rsultats : effet sur les hallucinations tude t d en cross-over d P l t E et coll. crossde Poulet E. t ll
N=14 patients
120

10000 stimulations en 5 jours

Wash-out

100

Score EEHA (% %)

80
Vrai- Placebo

60

Placebo -Vrai

40

20

0 base line J+8 J+15 J+22 J+30 J60

32 Poulet et al, Biol Psy 2004

Rsultats : effet sur les hallucinations

120 100 80 60 40 20 0 base line J+8 J+15 J+22 J+30 J60

Wash-out
Vrai- Placebo

Placebo -Vrai

Score EEHA (% %)

70%, efficacit 5 jours Dure moy > 8 semaines pour 50% effectif

Poulet et al, Biol Psy 2004

33

Efficacit
Authors Hoffman et al., 1999 Hoffman et al., 2000 dAlfonso et al., 2002 , Hoffman et al., 2003 Chibaro et al., 2005 Lee et al., 2005 al Poulet et al., 2005 Hoffman et al., 2005

Des rsultats positifs

Control Cross over Crossover Absent Parallel Parallel Parallel Right/ left Crossover Parallel total Nb stim. 2 400 2 400 12 000 8000 3600 12 000 10 000 N 3 12 8 24 16 39 10 50 rTMS Effect significant Improvement significant i ifi t Improvement significant Improvement Imp o ement significant Improvement significant Improvement Left = Right > g placebo significant p Improvement significant Improvement significant Improvement
34

7920

Brunelin et al, 2006

Parallel

10 000

14

Mais dautres ngatifs g

Efficacit

Authors
Mc Intosh et al., 2004

Control Cross over Cross over Parallel Cross over

total Nb stim. stim

2 400

N
16

Fitzgerald et al., 2005

10 000

10

Saba et al., 2005

300 4800

18 12

Schonfeldt et al., 2004

35

Dure de leffet ? l effet

Poulet et al., 2005: 50% rmission semaines

aprs 8 p

Hoffman et al., 2005: Hoffman al 50% rmission aprs 8 semaines 40% rmissions aprs 15 semaines
Hoffman et al., 2005 (none blind follow up)

Rmission : maintien dune amlioration >20%

(hoffman et al., 2003) 36