HEPATITES

MEDICAMENTOSAS

Edgar De Bortholi Santos

HEPATITES MEDICAMENTOSAS

INTRODUÇÃO

1007 FÁRMACOS
 HEPATITES MEDICAMENTOSAS

METABOLISMO HEPÁTICO DAS DROGAS

 HEPATITES MEDICAMENTOSAS
BIOTRANSFORMAÇÃO

FASE I

Sistema de monooxigenase do citocromo P450 (CYP)

LOCALIZAÇÃO = Retículo endotelial = microssoma

FAMÍLIA = 74 ⇒ CYP1 ; CYP 2 ; CYP 3

AÇÃO = N e S OXIDAÇÃO / N-DESALQUILAÇÃO /O-DESALQUILAÇÃO /

HIDROXILAÇÃO ALIFÁTICA / DESAMINAÇÃO
 HEPATITES MEDICAMENTOSAS

Substratos das isoenzimas P 450

CYP1AI = Teofilina
CYP1A2= Cafeína,paracetamol,teofilina
CYP2A6= Metoxifluorano
CYP2C8= Taxol
CYP2C9= Ibuprofeno,fenitoína,talbutamína,warfarin
CTP2C19=Omeprazol
CYP2D6= Clozapina,codeína,metoprolol, Ritornavir; Efavirenz;Nelfinavir
CYP2E1= Álcool,halotano,enflurano
CYP3A4= Ciclosporina,Losartan,nifedipina,terfenadina,macrolídeos,Rifampicina
Ritornavir;Indinavir;Nelfinavir;Amprenavir ; Saquinavir
Efavirenz;nevirapina;delavirdina;Atazanavir
Obs: Abacavir não se utiliza das isoenzimas
 HEPATITES MEDICAMENTOSAS

FASE II

Reações de conjugação

Glicuronidação = UDP-glucoronil transferase = microssomal

Sulfatação = Sulfotransferases = citoplasmática

Acetilação = acetil transferase = citoplasmática

Glutation = Glutation S transferase = citoplasmática ⇒

N acetil cisteína ( Ác. Mercaptúricos )
 HEPATITES MEDICAMENTOSAS

FORMAÇÃO E INATIVAÇÃO DE
METABÓLITOS REATIVOS
 HEPATITES MEDICAMENTOSAS

RADICAIS LIVRES = R˚

Retirada de átomos de hidrogênio de lípides insaturados

⇓
Formação de radical lipídico (R˚ + LH ⇒RH + L˚ )
⇓
Formação do radical peroxil = (LOO˚ )
⇓
Retirada de átomo de hidrogênio de outra molécula lipídica
⇓
Expansão do processo de peroxidação

Superóxido; peróxido de hidrogênio; radical hidroxílico

 HEPATITES MEDICAMENTOSAS

DOENÇAS HEPÁTICAS INDUZIDAS

POR DROGAS HEPATOTÓXICAS
 MECANISMOS DE LESÃO HEPÁTICA
POR AÇÃO DE DROGAS
Toxicidade intrínseca = previsível, dose – dependente , podendo ser reproduzida
em animais = observado por todos os IP, NRTIs ( estavudina,didanosina,
Zalcitabina) e NNRTIs( nevirapina)

Citolise hepática aguda = Atazanavir (?)*

Verucchi, G. Infection 32-2004 nº1

Eholié et al.AIDS vol18nº11-2004
 MECANISMOS DE LESÃO HEPÁTICA
POR AÇÃO DE DROGAS

Toxicidade idiossincrática / imunoalérgica = dose independente , não previsível,

não reproduzível e infreqüente, podendo ser acompanhado de manifestações
Sistêmicas = nevirapina , abacavir e amprenavir

O esquema HAART incluindo a nevirapina está associada com uma forte

progressão para a fibrose em pacientes co-infectados.

Verucchi, G. Infection 32-2004 nº1

Macías J. et col. AIDS 2004,18:767-774.
 HEPATITES MEDICAMENTOSAS

HEPATITE AGUDA

Incidência = 10% ( ⇑pacientes idosos)

Formas assintomáticas ;oligosintomáticas; icterícias/náuseas /dor abdominal

Padrão enzimático = hepatocelular

Hepatite fulminante não é incomum

Reações imunoalérgicas (25%) = febre; erupção cutânea; eosinofilia
;linfoadenopatia

MAIOR RISCO :

SEXO FEMININO

IDADE AVANÇADA

CURSO DE GRAVIDEZ

DOENÇA HEPÁTICA ASSOCIADA

USUÁRIOS DE OUTRAS DROGAS
 HEPATITES MEDICAMENTOSAS

HEPATITE AGUDA

1. Anestésicos voláteis = halotano

2. Analgésicos = acetaminofen/Ácido acetil salicílico

3. Antinflamatórios não hormonais

4. Medicamentos cardiovasculares = metildopa

5. Tuberculostáticos
 HEPATITES MEDICAMENTOSAS

Hepatite crônica e cirrose hepática

Incidência = 2%

Uso prolongado da droga => 6 meses

Curso clínico insidioso

Lesão hepatocelular

Mecânismo imunoalérgico ≅ D.A.I. (FAN;AAML;Anti LKM2)

Metildopa ; metotrexate ; vitamina A;

cloreto de vinil
 HEPATITES MEDICAMENTOSAS

COLESTASE INTRA HEPÁTICA MEDICAMENTOSA

COLESTASE INTRAHEPÁTICA PURA contraceptivos orais /

esteróides anabolizantes

COLESTASE INTRA – HEPÁTICA AGUDA = ductulos biliares (colangiolíte)

ductos biliares ( colangite)

Clorpromazina/amoxicilina-ac.clavulânico/hipoglicemiantes orais/
alopurinol/fenitoína

Colestase e Icterícia = ↓ UDP glucoronil transferase = Indinavir e Atazanavir

COLESTASE INTRA HEPÁTICA CRÔNICA = Sd ductopênica

Clorpromazina

LITÍASE BILIAR = ceftriaxone

 HEPATITES MEDICAMENTOSAS

HEPATITE GRANULOMATOSA

6 A 30%

25% ASSINTOMÁTICOS

FEBRE ;ICTERÍCIA ;DOR ABDOMINAL

REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

INFILTRADO INFLAMATÓRIO EOSINOFÍLICO

FENILBUTAZONA / SULFONAMIDAS
 HEPATITES MEDICAMENTOSAS

ESTEATOSE HEPÁTICA

ESTEATOSE MACROVESICULAR

⇓ Síntese de apolipoproteínas

Lesão estruturais do retículo endoplasmático,Aparelho de Golgi
ou membrana citoplasmática

Metotrexate; Ritornavir

ESTEATOSE MICROVESICULAR

⇓ beta oxidação mitocondrial de ácidos graxos⇒esteato – necrose
Antiretrovirais = ( DNA polimerase γ )
Zalcitabine ≥ didanosina ≥ estavudina > lamivudina > zidovudina > abacavir
⇒ HIV-TR >>γ>β>α

FOSFOLIPIDOSE E LESÕES PSEUDO ALCOÓLICAS

Cargas catiônicas anfofílicas ⇒pH ácido ⇒ligação fosfolípides

Amiodarona
 HEPATITES MEDICAMENTOSAS

LESÕES VASCULARES HEPÁTICAS

Doença venoclusiva = Azatioprina/estrógenos

Trombose de veias hepáticas = Sd. Budd – Chiari = Contraceptivos orais

Peliose hepática = Andrógenos/Azatioprina/Vitamina A/cloreto de vinil

Dilatação sinusoidal = contraceptivos orais

Fibrose perissinusoidal = Vitamina A / Azatioprina / Metotrexate/

RESTAURAÇÃO IMUNOLÓGICA APÓS ESQUEMA HAART
INFLUÊNCIA NA PROGRESSÃO DA DOENÇA HEPÁTICA

FATOR FAVORÁVEL À PROGRESSÃO

A restauração imune relacionada a alta atividade antiretroviral tem sido
relacionada a hepatite aguda em pacientes co-infectados e a alta progressão
para cirrose em pacientes recebendo IP.
FATOR DESFAVORÁVEL `A PROGRESSÃO
Mudanças no padrão de secreção de citocinas intrahepáticas relacionada a
restauração imune poderia reduzir ou reverter o processo pró inflamatório e
pró fibrótico e então melhorar a lesão hepática.

IP poderia ter um impacto direto na expressão de citocinas

↑TGF β1 = ↑produção do colágeno da matriz

↑ TGF β1 → soro e plasma HIV +
Saquinavir → ↓TGF β1 → esplenócitos de ratos

Benhamou,Y. Hepatology,Aug.2004
Soriano,V et col.Journal of Viral Hepatitis , 2004,11,2-17
 Coinfecção: HIV e hepatites
virais
Impacto do regime ARV na hepatotoxicidade severa
(HIV-NAT cohort, Thailand)
Incidência de severa 2NRTI only (n=342)
hepatotoxicidade foi PI-containing (n=85)
30 PI/r-containing (n=50)
particularmente alto
entre os pacientes NNRTI-containing (n=215)
25
% de pacientes

recebendo nevirapina
20 (18.5/100 pessoas-ano;
95% CI, 11.6-27.8) NNRTI (n=215)
15

10

0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Tempo(semanas)
Law et al AIDS 2003;17:2191-9.
 INCIDÊNCIA DE HEPATOTOXICIDADE EM PACIENTES EM USO DE IP
Drogas Definição de Nº de pacientes Incidência,
lesão hepática estudados casos/100
pacientes
expostos
Saquinavir ALT ou AST >5xVN 442 5.7

Indinavir ALT ou AST5xVN 1220 2.6-4.9

6.1-11.9
BT, 2,5XVN

1270 5.3-9.5
Ritornavir ALT >215UI/ml,AST
>180UI/ml

Lopinavir/r ALT >215UI/ml,AST 612 2.2-9.5

>180UI/ml

Nelfinavir ALT ou AST >5xVN >297 1-2

Atazanavir ALT ou AST >5xVN 1056 2-7

BT >2,5XVN 22-47

SulkowskiCID2004:38
 RITORNAVIR X HEPATOTOXICIDADE

Ritornavir em dose plena tem sido freqüentemente implicado na indução
de hepatotoxicidade em pacientes co-infectados com HCV comparados com
os pacientes HIV+ e HCV-.*

Ritornavir em doses de indução não tem demonstrado alterações histológicas

nos pacientes co-infectados apesar das elevações das transaminases.***

A segurança do Lopinavir/r e Nelfinavir são semelhantes* *

Padrão de elevação de transaminases tendem a ser menor es em pacientes

co-infectados virgem de tratamento recebendo regime com Kalectra em
comparação com regime tendo Nelfinavir**

*Benhamou et col Hepatology Aug.2001

**Da Silva B. et al., XV IAC, Bangkok, Thailand, July 2004; MoPeB3285
***Law et al AIDS 2003;17:2191-9
 Hepatotoxicidade dos ARV

Author N ARV HCV CD4 Rate Predictors

Rodriguez1 132 PI-based 62% 324 11% HCV, Alc.
Sulkowski2 211 PI-based 51% 109 12% HCV,↑CD4
Saves3 1249 2 NRTIs 44% 234 6% HCV, HBV
den Brinker4 394 PI-based 22% 150 18% HCV, HBV
Martínez5 610 NVP-based 51% 279 9.7% HCV, ALT
Núñez6 222 ART 40% 337 9% HCV,idad,Alc.

1. Rodriguez-Rosado et al. AIDS 1998;12:1256. 2. Sulkowski et al. JAMA 2000;283:74. 3. Saves et

al. AIDS 1999;13:F115. 4. den Brinker et al. AIDS 2000;14:2895. 5. Martínez et al. AIDS 2001;15:1261.
6. Núñez et al. J AIDS 2001;27:426.
 Hepatotoxicidade dos ARV
Author N ARV CD4 % Predictores
Sulkowski 568 NNRTI 153 12% HCV,HBV,NVP,PI
Wit 560 IP-bas. 170 6,3% HCV,HBV,NVP,RTV
baseline ↑ALT
Gisalf 208 IP-bas. 264 9% HBV,D4T
Bonfanti 1.477 IP-bas. 265 5,8% HCV,RTV
Monforte 1.255 IP-bas. 327 7,9% HCV,AZT, ↑ALT
Aceti 1.325 IP-bas. NR 11,1% HCV,RTV

Verucchi, G. Infection 32-2004 nº1