Esteroides y funcin del sistema nervioso El sistema nervioso central es rgano blanco para las hormonas sexuales esteroidales,

que tienen efectos sobre el crecimiento, maduracin, diferenciacin y funcionamiento de las clulas cerebrales. Estos esteroides por lo general son sintetizados en las gnadas, sin embargo, en la actualidad se sabe, que algunos esteroides denominados "neuroesteroides" son sintetizados dentro del cerebro por las clulas gliales (JungTestas y Baulieu, 1998). El trmino neuroesteroides designa al sitio de sntesis, esto es, el sistema nervioso central, ya sea de novo, a partir del colesterol o de hormonas esteroidales precursoras. Los efectos biolgicos de las hormonas esteroidales son mediadas por receptores intracelulares especficos de alta afinidad, que despus de ligarse a la hormona, funcionan como factores de transcripcin activados. En cambio, los neuroesteroides actan directamente en receptores de membrana para neurotransmisores. Por ejemplo, la progesterona inhibe al receptor nicotnico de acetil colina, mientras que la tetrahidroprogesterona activa al receptor GABA A (Baulieu y Schumacher, 1997). En el cerebro hay actividad 5-a reductasa que favorece la transformacin de la testosterona en dihidrotestosterona (DHT) y la progesterona en dihidroprogesterona (DHP). En el organismo hay dos tipos de 5-a reductasa, la tipo 1 y la tipo 2. En las estructuras andrgeno-dependientes, la DHT es casi exclusivamente formada por la tipo 2; la 5-a reductasa tipo 1 se encuentra ampliamente distribuida en el organismo, donde los ms altos niveles se observan en el hgado, donde participa en el catabolismo de los esteroides (Poletti y col., 1998). Se han identificado receptores especficos para esteroides gonadales en la amgdala, hipocampo, corteza basal del cerebro anterior, cerebelo, locus ceruleus, ncleos del rafe del cerebro medio, clulas gliales, pituitaria, hipotlamo y la sustancia gris central (Stomati y col., 1998). 3.2 Neuroesteroides El trmino neuroesteroides se aplica a aquellos esteroides que se sintetizan en el sistema nervioso central y perifrico (Baulieu, 1997), de novo a partir del colesterol o de precursores de hormonas esteroides, y que se acumulan en el SN de manera independiente de las tasas de secrecin de las glndulas endocrinas perifricas. Las clulas gliales participan de manera importante en la formacin y metabolismo de los neuroesteroides (Robel y Baulieu, 1995). Los neuroesteroides pueden incrementar la supervivencia y diferenciacin de las neuronas y de las clulas gliales y pueden participar en los procesos de regeneracin del sistema nervioso (Schumacher y col., 1996). Los esteroides tienen un importante rol citoprotector inhibiendo la muerte celular (Waters y col., 1997). El colesterol se transforma en pregnenolona catalizado por la citocromo P450scc localizado en la membrana interna mitocondrial (Warner y Gustafsson, 1995; Costa y col., 1994), y sta en dihidroepiandrosterona en los oligodendrocitos. Ellos pueden tener acciones en el SNC o pueden tambin servir como precursores de progesterona y testosterona en el SNC (Baulieu y Robel, 1990). En las clulas gliales se han encontrado receptores para progesterona, cuya activacin puede servir para la sntesis de neuroesteroides (Akwa y col., 1991). La pregnenolona tambin puede ser

sintetizada en las clulas de Schwann del sistema nervioso perifrico (Morfin y col., 1992). Los neuroesteroides se acumulan en el sistema nervioso central independiente de las glndulas endocrinas perifricas (Baulieu, 1991 Steiger y col., 1993). Los neuroesteroides a diferencia del modelo clsico de esteroides actan en la membrana y activan seales intracelulares que incluyen a la fosfolipasa C, el metabolismo del fosfatidilinositol bifosfato, el pH intracelular, el calcio, la protena kinasa C, y la tirosina kinasa (Wehling, 1997). Los neuroesteroides estimulan o inhiben a los receptores GABA A (Paul y Purdy, 1992; Lambert y col., 1996). La accin es mediada a travs de receptores ligados a la protena G (Ffrench-Mullen y col, 1994). Los neuroesteroides, dihidroprogesterona (DHP) y tetrahidroprogesterona (THP), allotetrahidrodeoxicortiscosterona, se unen a receptores de membrana GABA A activando canales de cloro (Puia y col., 1990; Akwa y col., 1991). La modulacin del receptor GABA A por los neuroesteroides puede servir de base para los fenmenos psicofisiolgicos tales como la memoria, stress, ansiedad, sueo, depresin, y convulsin entre otros. La alteracin en la sntesis de neuroesteroides puede conducir a defectos en la neurotransmisin, resultando en una variedad de desrdenes neurales y afectivos (Majewska 1992). La accin de los neuroesteroides como la DHP ocurre tambin en la mdula espinal, y parece tener una accin sobre la regulacin de la presin arterial, lo cual podra explicar las alteraciones de la presin arterial durante el embarazo (Garrett y col, 1997). La dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) acta de manera antagnica en los receptores GABA A inhibindola (Paul y Purdy, 1992; Puia y col., 1993; Sousa yTicku, 1997). La unin es de manera no competitiva (Demirgoren y col., 1991). La DHEAS inhibe la respuesta a GABA. Los estudios con DHEA indican que este neuroesteroide no interacta con el receptor GABA A (Sousa y Ticku, 1997). El sulfato de pregnenolona mejora los canales inicos del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), mientras que inhibe los receptores para glicina, GABA A y receptores de glutamato no-NMDA (Wu y col., 1991; Puia y col., 1993). La DHP y THP tienen propiedades sedativas y anticonvulsivantes (Paul y Purdy, 1992). El efecto ansioltico que tena la progesterona se sabe ahora que es debido a su metabolito 3-alfa-hidroxi-5-alfa-pregnan-20- ona (allopregnenolona) (Bitran y col., 1995; Brot y col., 1997). La administracin de fluoxetina (inhibidor de la recaptura de serotonina) aumenta los niveles de allopregnenolona en pacientes deprimidos, lo cual puede explicar el efecto ansioltico y anti-disfrico de la fluoxetina (Uzunova y col., 1998). La allopregnenolona suprime la ovulacin y la conducta sexual al inhibir la secrecin de la GnRH hipotalmica (Calogero y col., 1998). La dehidroepiandrosterona (DHEA) inhibe la conducta agresiva ante la presencia de un intruso (Akwa y col., 1991), en tanto que favorece las convulsiones (proconvulsivantes) (Paul y Purdy, 1992). La DHEAS acta sobre la memoria en el hipocampo inhibiendo el receptor GABA A (Steffensen, 1995). DHEA sulfato (DHEAS) facilita la potenciacin a largo plazo en el gyrus dentado, lo que favorece una mejor performance en tareas que requieren de la memoria (Yoo y col, 1996). En el hipocampo, la DHEAS mejora la memoria facilitando la induccin de plasticidad neural (Diamond y col., 1996), favoreciendo la liberacin de acetilcolina (Rhodes y col., 1996). El uso de inhibidores de la sulfatasa potencia las propiedades de la DHEAS sobre la memoria (Li y col., 1997), y la funcin cognitiva (Johnson y col., 1997). La DHEAS acta tambin en las neuronas del ncleo vestibular medio suprimiendo la

actividad GABArgica a travs de receptores GABA A y GABA B, lo que favorecera el desarrollo del vrtigo (Yamamoto y col., 1998). El sulfato de pregnenolona (PS) participa en el aprendizaje y el dao neuronal asociado con el accidente cerebrovascular y la epilepsia (Wu y col., 1991; Bowlby, 1993). El sulfato de pregnenolona regula el balance entre la excitacin e inhibicin en el SNC (Wu y col., 1991). Recientemente se ha demostrado que el sulfato de pregnenolona puede tener un efecto tambin a nivel presinptico inhibiendo la transmisin GABArgica (Teschemacher y col., 1997). La disminucin en los niveles de pregnenolona sulfato con la edad se asocia a disminucin en las habilidades cognitivas. La administracin de PS mejora estas habilidades va una accin sobre la liberacin de acetil colina. PS inhibe el receptor GABA y activa el receptor NMDA (Vallee y col., 1997). La PS excita de manera diferencial las neuronas tipo I y II del ncleo vestibular medial, alterando la armona del reflejo vestbulo-ocular y favoreciendo el desarrollo del vrtigo. La PS exacerba la muerte celular inducida por NMDA en las neuronas del hipocampo, y puede participar en la muerte celular focal producida por hipoxia/isquemia (Weaver y col., 1998). PS inhibe la respuesta al Kainato y a la AMPA, pero potencia la respuesta a NMDA (Yaghoubi y col., 1998). La pregnenolona favorece el sueo (Schultz y col., 1996) por aumento de la duracin del sueo de ondas lentas e inhibe el aumento con el sueo de la secrecin de cortisol y de la hormona del crecimiento (Steiger y col., 1993). La 3 alfa androstanediol, y la 4-pregnen-3,20-diona (progesterona) tienen efectos analgsicos actuando a nivel de receptores de membrana en el hipotlamo medio basal y el rea preptica anterior (Frye y col., 1996). La progesterona participa tambin en la formacin de mielina por lo que debe ser considerada como neuroesteroide, y puede ser til en la regeneracin axonal (Baulieu y col., 1996). La 3 alfa androstanediol inhibe la conducta sexual femenina en el hipotlamo medio basal y rea preptica (Frye y col., 1996; 1996a). Esta accin es mediada por receptores de membrana. La 3 alfa androstanediol, metabolito de la testosterona, tiene efecto anticonvulsivante (Freid y Reed, 1998). 3.3 Testosterona y funcin del sistema nervioso central Es conocido desde tiempo atrs el rol de la testosterona sobre el sistema nervioso central. La mayora de acciones son mediadas a travs de su conversin a 5 alfa dihidrotestosterona por accin de la enzima 5-a reductasa o por su conversin a estradiol por accin de la enzima aromatasa citocromo P450. En el cerebro se encuentra tanto la 5 alfa reductasa 1 como la 2 (Celotti y col., 1997), El tipo 1 se encuentra en todos los estados del desarrollo cerebral y no es controlado por la testosterona; la expresin gentica es similar en machos y hembras. La 5-a reductasa tipo 2 se expresa en la fase tarda del desarrollo fetal y en el perodo postnatal slo del macho y es controlada por la testosterona (Melcangi y col., 1998). Los astrocitos humanos son tambin capaces de convertir T a DHT, y progesterona a dihidroprogesterona (Melcangi y col., 1998). La expresin de la aromatasa vara con el desarrollo. As, en el hipotlamo medio basal de la rata macho se ha encontrado que la aromatasa llega a su mximo nivel de expresin durante el desarrollo prenatal y declina a niveles moderados en recin nacidos y en animales infantes, y contina decreciendo a niveles muy bajos en animales adultos (Lephart, 1997). Este cambio en la expresin durante el periodo

perinatal es producido por un promotor que es similar en humanos y en roedores (Lephart, 1997). Para la transcripcin de la aromatasa es necesario que previamente la testosterona o la dihidrotestosterona se unan al receptor andrognico (Roselli, 1998). La actividad de la aromatasa en el cerebro es mayor en machos que en hembras. Esta diferencia se hace evidente en el perodo de diferenciacin cerebral. La administracin neonatal de testosterona a ratas hembras masculiniza la capacidad de aromatizacin en ratas hembras adultas (Roselly y Klosterman, 1998). TESTOSTERONA Y DESARROLLO CEREBRAL Se ha sugerido que la testosterona en una etapa temprana del desarrollo interviene en modular el desarrollo cerebral humano. As, se ha demostrado en el humano que el tamao del rea del cuerpo calloso disminuye los niveles sricos de testosterona (Moffat y col., 1997). El tamao del cuerpo calloso disminuye con la edad en los varones pero no en las mujeres (Witelson, 1989). El movimiento (actividad motora) en parte es funcin de las vas dopaminrgica y negro-estriada. Ellos intervienen tambin en la gnesis de las convulsiones. La pars reticulata de la sustancia negra (PRSN) que juega un rol en el control de las convulsiones tambin parece depender en su desarrollo de la accin de la testosterona. La regin anterior de la PRSN es anticonvulsivante y la parte posterior es proconvulsivante. La disminucin de la testosterona neonatal por castracin de ratas machos acelera el desarrollo de la regin anterior de la PRSN, en tanto que no se altera la regin posterior. Esto sugiere que la testosterona inhibe el desarrollo de la regin anticonvulsivante. Los efectos anticonvulsivantes utilizan el circuito que involucra la participacin del ncleo talmico, ventromedial, y la capa profunda del olculo superior (Moshe, 1997). El cido retinoico, pero no la testosterona, estradiol y corticosterona, ni las hormonas tiroideas ni la vitamina D3 tuvieron efecto sobre la expresin de los receptores D2 en las neuronas del cuerpo estriado (Valdenaire y col., 1998). La testosterona en la fase fetal en humanos y en el perodo perinatal en ratas parece ser la responsable de la diferenciacin sexual del cerebro. Esta hormona puede influenciar el metabolismo de los neurotransmisores, los que finalmente tendran el rol de producir la diferenciacin sexual del cerebro. En machos pero no en hembras se ha demostrado en el perodo neonatal un incremento de dopamina, serotonina y neuropptido Y en el hipotlamo (Lesage y col., 1996). Ms an, ratas hembras neonatalmente androgenizadas muestran un incremento notable en el recambio de la dopamina en el rea preptica medial y el hipotlamo medio-basal (Reznikov y Nosenko, 1995; Nosenko, 1996), sugiriendo un rol para la Interaccin testosteronadopamina en el proceso de masculinizacin del cerebro (Becu-Villnlobos y col., 1997). Es interesante el hecho de que el receptor de estradiol en el rea preptica medial y en el ncleo ventromedial es mayor en hembras que en machos, lo que quiz refleje la capacidad del estradiol, producido por aromatizacin en el macho, de inhibir la formacin del receptor para estradiol (down-regulation) (Yokosuka y col., 1997). La serotonina estimula la migracin de neuronas GnRH en el cerebro en desarrollo en direccin rostral-caudal, efecto que es potenciado por la testosterona (Adamskaia y col, 1998).

Tambin se ha demostrado que los esteroides gonadales tienen un efecto en la formacin de contactos neuronales (sinapsis). Esto se ha estudiado extensamente en el ncleo arcuato de la rata, donde se ha podido observar que los esteroides gonadales ejercen efectos organizacionales y de activacin sobre la conexin sinptica. La testosterona perinatal induce un patrn dimrfico de los contactos sinpticos. Ya en la etapa adulta, se ha observado, que en la fase preovulatoria y en la ovulatoria del ciclo estral hay una desconexin pasajera de las sinpsis inhibitorias a los somas de las neuronas del arcuato; esta accin es mediada por estradiol, y bloqueado por la progesterona, y se observa a partir del inicio de la pubertad (Fernndez-Galaz y col, 1997). TESTOSTERONA Y FUNCIN GLIAL La protena acdica fibrilar glial aumenta con la edad, lo cual tiene un efecto negativo sobre las neuronas. La testosterona revierte este efecto en el cerebelo, lo cual implica que la disminucin de la testosterona con el envejecimiento contribuye a aumentar los niveles de la protena acdica fibrilar glial. Estos datos sugieren que la disminucin en los niveles de testosterona con la edad puede hacer al cerebro ms susceptible a la neurodegeneracin (Day y col, 1998). La astroglia juega un rol importante en el efecto de las hormonas a nivel organizacional y activacional en las conexiones sinpticas, regulando la cantidad de membrana neuronal disponible para la formacin de contactos sinpticos y liberando factores solubles como el Factor de Crecimiento Similar a Insulina (IGF-I), que promueve la diferenciacin de los procesos neurales (Fernndez-Galaz y col, 1997). TESTOSTERONA Y CONDUCTA SEXUAL Se sabe que tanto en varones como en mujeres, la testosterona favorece la conducta sexual. Esta accin debe ocurrir a travs de la regulacin de enzimas, receptores u otras protenas que afecten la funcin neurotransmisora. La testosterona acta favoreciendo la sntesis de xido ntrico en el rea preptica medial anterior, el cual a su vez mejora la liberacin de dopamina (Hull y col, 1997), siendo esta ltima la que induce la motivacin sexual, los reflejos genitales, y la copulacin, tanto en machos como en hembras (Agmo y col, 1996; Hull y col, 1995). La disminucin de la actividad dopaminrgica por la domperidona, un antidopaminrgico D2, produce hiperprolactinemia y disminucin en los niveles de testosterona afectando tambin por este mecanismo la conducta sexual (Nasello y col,. 1997) La melatonina tambin regula la conducta sexual, y cuya funcin depende tambin de la testosterona. La testosterona modula la secrecin de melatonina, a travs de receptores especficos en la pineal. La glndula pineal humana tiene receptores para LH, FSH, estradiol y testosterona (Luboshitzky y col, 1997). TESTOSTERONA Y AGRESIN La testosterona participa en el comportamiento agresivo. Esto se evidencia de la observacin de un mayor comportamiento agresivo en varones que en mujeres, y en mujeres hiperandrognicas comparadas a mujeres con niveles normales de andrgenos. Se han demostrado dos sustratos neuroanatmicos para la agresin: El septum lateral y el rea preptica medial (Cologer-Clifford y col, 1997). Estas reas tienen receptores para DHT, estradiol y para serotonina lA y lB. La serotonina inhibe la

respuesta agresiva a la testosterona en estos ncleos neuronales; sin embargo no inhibe la respuesta agresiva al estradiol en el septum lateral, pero s en el rea preptica. Se ha demostrado recientemente que subtipos de receptores de serotonina pueden de manera diferencial mediar la conducta agresiva. La activacin del receptor 5-HTIA disminuye la conducta agresiva, en tanto, que la activacin del receptor 5-HT2A aumenta la conducta agresiva (Kavoussi y col, 1997). TESTOSTERONA Y PERSONALIDAD En varones y en mujeres se ha observado asociacin entre los niveles circulantes de testosterona y las dimensiones de la personalidad. Las caractersticas de personalidad tales como sociabilidad, masculinidad, dominancia, extroversin, actividad, ambicin y espontaneidad correlacionan positivamente con los niveles de testosterona, en tanto que la femineidad y la introversin correlacionan negativamente (Hubert,1990). TESTOSTERONA Y FUNCIN COGNITIVA Existen efectos psicotrpicos de la testosterona sobre las funciones cognitivas. Los andrgenos tienen una influencia directa en las estructuras y funciones cerebrales. La funcin psicomotora, la coordinacin y la performance mental en varias pruebas cognitivas mejoran despus de la adininistracin de andrgenos (Hubert, 1990) 3.4 Estradiol y funcin del sistema nervioso central El estradiol se distribuye ampliamente en el cerebro con una mayor presencia en el hipotalmo, rea pre-ptica y la sustancia negra (Bixo y col, 1995). La concentracin de estradiol cerebral es mayor en mujeres frtiles que en postmenopusicas, lo cual sugiere que los niveles sricos de estradiol se reflejan tambin en el cerebro (Bixo y col, 1995). Debido a su presencia simultnea, es difcil precisar el rol del estradiol de aquel de la progesterona. Las funciones del estradiol y de la progesterona en el sistema nervioso central son a nivel hipofisiario, hipotalmico, a nivel de actividades termoregulatorias y cardiocirculatorias y en cambios conductuales y del estado de nimo (Genazzoni y col, 1997). En general se puede asumir, que el estradiol tiene un efecto neuroprotector en el cerebro. Este efecto puede deberse en parte a la induccin de la produccin de Bcl-2, una protena que modula negativamente la apoptosis (Garca-Segura y col, 1998). ESTRADIOL Y FUNCIN MOTORA El movimiento depende en parte de la habilidad del cerebro para producir y usar dopamina, que a travs de la va negro-estriada regula la funcin de los ncleos basales (Jennings y col, 1998). Los datos conductuales, neuroanatmicos y neurofisiolgicos sugieren que los ncleos basales son crticos para la performance del movimiento secuencial. El estradiol modula los niveles de dopamina tanto a nivel hipotalmico como en el sistema negro-estriado (Bixo y col, 1995), y el tiempo de reaccin para un movimiento secuencial est relacionado al nivel de estradiol, pero no al de testosterona (Jennings y

col, 1998). El estradiol tambin aumenta los niveles de receptores D2 en el cuerpo estriado (Fink y col, 1996), pero disminuye la captura de dopamina reduciendo as, la afinidad del transportador de dopamina. Este mecanismo puede servir para modular los efectos del estradiol en el sistema dopaminrgico negro-estriado (Disshon y col, 1998). La administracin de estradiol, pero no la de testosterona, en animales de experimentacin previene los efectos neurotxicos (Parkinsonismo) de la l -metil-4fenil-tetrahidropiridina en el sistema negro-estriado (Dluzen, 1996). ESTRADIOL Y ESTADO DE NIMO El sndrome pre-menstrual, la depresin post-parto y la depresin post-menopusica parecen deberse a los bajos niveles de estradiol observados en estos casos (Sndrome de supresin), aunque tambin puede deberse a la cada de progesterona. Las diferencias intergenticas en la esquizofrenia tambin parece deberse a una accin del estradiol (Fink y col, 1996). El estradiol aumenta los receptores de serotonina 5-HT2A en la corteza frontal anterior, cngulo, corteza olfatoria primaria y en el ncleo accumbens, reas del cerebro que participan en el control del estado de nimo, el estado mental, la cognicin, la emocin y la conducta (Fink y col, 1996). Esto explica la eficacia de la terapia estrognica o de los bloqueadores de la recaptura de la serotonina en el tratamiento de los sntomas depresivos del sndrome pre-menstrual. Durante el tratamiento con estradiol y progesterona se ha observado una disminucin de la libido, que puede deberse a una disminucin en los niveles de testosterona y oxitocina o a una prdida de la fluctuacin fisiolgica del estradiol (De y col, 1997). Los estrgenos pueden aumentar los niveles de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) que a su vez disminuiran los niveles de testosterona libre (van Lunsen y Laan, 1997). La terapia hormonal de reemplazo con estrgenos en mujeres post-menopusicas mejora la cognicin, previene el desarrollo de la demencia, y mejora la severidad de la demencia. La cognicin puede mejorar a travs de una accin de los estrgenos en la actividad colinrgica y serotoninrgica en regiones especficas del cerebro, mantenimiento del circuito neural, cambios favorables en las lipoprotenas y prevencin de la isquemia cerebral. Existen algunos estudios que demuestran que los estrgenos pueden prevenir y an tratar la enfermedad de Alzheimer; sin embargo es an prematuro el recomendar el uso de estrgenos para el tratamiento del Alzheimer, a menos que se realicen estudios ms grandes y controlados (Yaffe y col, 1998). ESTRADIOL Y FUNCIN REPRODUCTIVA El estradiol en la fase pre-ovulatoria favorece la liberacin cclica de GnRH lo que induce el pico ovulatorio de LH y de FSH (Sagrillo y col, 1996). El estradiol favorece la expresin del RNAm del receptor de GnRH en el hipotlamo medio basal, lo que sugiere que la expresin de este gen regula la sincronizacin de la actividad neuronal de GnRH, que es crucial para la generacin del pico ovulatorio de LH (Seong y col, 1998). La accin de los esteroides sobre la liberacin de GnRH parece ser mediada por

el glutamato. Los esteroides inhiben la sntesis de cido glutmico decarboxilasa que convierte glutamato a GABA, y liberan el glutamato en el rea pre-ptica y activan receptores NMDA que se co-localizan en neuronas que sintetizan xido ntrico y que se encuentran alrededor de las neuronas de GnRH (Mahesh y Brann, 1998). La GnRH en varones y mujeres es liberada en pulsos. Estradiol tiene un efecto inhibitorio sobre el generador del pulso de GnRH en el hipotlamo (Veldhuis, 1990). Este efecto tambin se ha observado para testosterona y pptidos opioides (Veldhuis, 1990). La oxitocina cerebral tambin tiene un rol importante en los procesos reproductivos, participando en la eyeccin de la leche y en las conductas sexual y materna (Young y col, 1998). Se ha demostrado que la induccin de receptores de oxitocina en el cerebro es una accin del estradiol. En el cerebro existen dos tipos de receptores de estradiol, el receptor alfa y el receptor beta. Estudios recientes han demostrado que la activacin del receptor alfa de estradiol es absolutamente necesario para la induccin del receptor de oxitocina (Young y col, 1998). 3.5 Progesterona y funcin del sistema nervioso central La progesterona para tener efecto en el SNC debe metabolizarse a 3 hidroxidihidroprogesterona, y posteriormente a la 3 -Scc tetrahidroprogesterona, que se une a un receptor GABAA en la membrana plasmtica. La conversin de P a sus metabolitos se hace a travs de la enzima 5 -reductasa tipo l, que se encuentra presente en las neuronas (Maggi y col, 1998). La progesterona se distribuye diferencialmente en las regiones del cerebro humano. Los mayores niveles de progesterona en la mujer se encuentran en la amgdala, cerebelo e hipotlamo. Los mayores niveles de 5 - dihidroprogesterona (DHP),y de la 3 -5 tetrahidroprogesterona (THP) se encuentran en la sustancia negra y en el hipotlamo basal. Los niveles de los tres esteroides (P, DHP, THP) se encuentran en mayores concentraciones en las pre- que en las post-menopusicas, y son mayores en la fase ltea (Bixo y col, 1997). Estas diferencias regionales en el cerebro humano implican mecanismos locales para la captacin de esteroides y ligazn. Estos esteroides al disminuir en concentracin pueden tener un rol en la epilepsia catamenial y en el sndrome pre-menstrual (Bixo y col, 1997). No se han realizado estudios sobre la distribucin de P y sus metabolitos en varones. El receptor de progesterona es intracelular como un factor de transcripcin general para ejecutar la interaccin de la informacin neural en el sistema nervioso central (Mani y col, 1997), en cambio los receptores para DHP y THP son de membrana (Maggi y col, 1998). Se ha observado tambin una accin de la progesterona en el receptor kainato (receptor ioniotrpico de los aminocidos excitatorios) (Wu y col, 1998). PROGESTERONA Y DIFERENCIACIN CEREBRAL

La testosterona dirige la diferenciacin sexual del cerebro intra-utero en humanos, y en el periodo neonatal en ratas. Recientemente se ha demostrado la presencia de altas concentraciones de receptores de progesterona en el rea pre-ptica media de fetos y neonatos de ratas machos; en tanto que en hembras estn virtualmente ausentes (Wagner y col, 1998). El rea preptica media es una de las estructuras de mayor dimorfismo sexual en el cerebro de la rata y en el humano y media varias conductas sexualmente diferenciadas. Esto sugiere que la progesterona presente en altas concentraciones en la madre gestante puede tener un rol en los mecanismos de diferenciacin sexual del cerebro. El metabolito reducido de la progesterona, la tetrahidroprogesterona (THP) tambin tiene efecto en la proliferacin celular; as, se ha demostrado que estos metabolitos aumentan la proliferacin de neuroblastos en humanos (Maggi y col, 1998). PROGESTERONA Y CLULAS GLIALES Algunos esteroides son sintetizados en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso perifrico (SN P), mayormente por las clulas gliales, y se conocen como neuroesteroides (Baulieu y Schumacher, 1997). Los neuroesteroides regulan importantes funciones gliales,tales como la sntesis de protenas de la mielina. Se han encontrado receptores para progesterona en las clulas gliales del SNC (oligodendrocitos y astrocitos) y del sistema nervioso perifrico (clulas de Schwann). El receptor de progesterona es inducido por estradiol en el SNC pero no en el SNP Ouril-Testas y Baulied, 1998). La P y su precursor induce la formacin de la protena bsica de mielina y la fosfodiesterasa de los nucletidos cclicos en los oligodendrocitos, (clulas productoras de mielina). Esta accin es sinergizada por insulina Oung-Testas y Baulieu, 1998). La P y su precursor se sintetizan en las clulas de Schwann, y participan en la regeneracin axonal promoviendo la formacin de nuevas vainas de mielina (Baulieu y Schumacher, 1997). PROGESTERONA Y FUNCIONES DEL SNC. El metabolito activo de la P, la tetrahidroprogesterona (THP) actuando en la mdula ventrolateral rostral, inhibe su actividad neurona, potenciando la respuesta simpticoinhibitoria barorefleja arterial (Laiprasert y col, 1998). Los metabolitos de la progesterona tienen tambin actividad anticonvulsivante, sedativo, y ansioltica (Monagham y col, 1997; Smith y col, 1998), mejorando la funcin del cido gama amino butrico (GABA), el mayor neurotrasmisor inhibitorio del, cerebro. Actualmente se ha demostrado la existencia de epalonas, que qumicamente estn relacionadas a la progesterona pero carecen de accin hormonal. Estas epalonas se unen al receptor de GABA A y tienen propiedades antiepilpticas, ansiolticas, sedativas e hipnticas (Monaghan y col, 1997). En el sindrome pre-menstrual, en el perodo postparto inmediato, y en la post-

menopausia (Smith y col, 1998; 1998a; Gruber y col, 1997) hay una disminucin dramtica en los niveles de progesterona srica de 25 ng/ml a casi 0 ng/ml la que se asocia a un aumento de la ansiedad y mayor susceptibilidad a los ataques epilpticos, a una insensibilidad a las benzodiazepinas, y a una mayor susceptibilidad emocional (Smith y col, 1998a). Esta accin es debida a un aumento en la transcripcin del gen que codifica la subunidad alfa 4 del receptor de GABA A por efecto de la disminucin de la tetrahidroprogesterona (THP) (Smith y col, 1998), particularmente en el hipocampo (Smith y col, 1998a). Estos efectos se observan tambin en el sndrome de abstinencia a benzodiazepinas o al alcohol (Smith y col, 1998). LaTHP previene o disminuye el dao cerebral producido por la isquemia (GonzalezVidal y col, 1998), por lo que los altos niveles de progesterona durante el embarazo deben tener efecto protector ante situaciones de isquemia en el feto. Durante el parto, hay una disminucin marcada en la exposicin a la progesterona, por lo que el cerebro del neonato se hace muy susceptible a la isquemia. La isquemia aguda por arresto cardiorrespiratorio durante 15 minutos seguido de 4 minutos de re- animacin produce en animales de experimentacin una prdida severa de las neuronas CA 1 y CA2 del hipocampo; la administracin de progesterona reduce significativamente esta prdida (Gonzlez-Vidal y col, 1998). La administracin exgena de progesterona reduce la prdida neuronal secundaria a edema cerebral por contusin, y reduce el edema cerebral por isquemia cerebral focal (Jiang y col, 1996).