Gua de Cefalosporinas. Dr. A.R. Urdaneta B. y Dra. B.C. Urdaneta J. Dr. Ali Ayubi.

Nov 2010 UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA CTEDRA DE FARMACOLOGA CEFALOSPORINAS ORIGEN. Las Cefalosporinas son compuestos semisintticos que se obtienen por la adicin de cadenas laterales al ncleo bsico obtenido de la Cefalosporina C, descubierta por Brotzu en 1948 del cultivo de Cephalosporium acremonium, modificaciones que han resultado en la produccin de una gran diversidad de agentes con actividad antimicrobiana, farmacocintica y farmacodinmicas variable. ESTRUCTURA QUMICA.

Por hidrlisis cida de la Cefalosporina C, se obtiene el Acido 7-amino-cefalospornico (7-AC), estructura bsica de la cual se han desarrollado las actuales Cefalosporinas. Este consiste en un anillo -lactmico fusionado con un anillo de dihidrotiazina de seis lados. Modificaciones en esta estructura como por ejemplo, sustitucines en la posicin R1 alteran la actividad antimicrobiana, mientras que en la posicin R2 afectan principalmente los parmetros farmacocinticos. Sin embargo con la aparicin de las llamadas Cefalosporinas de IV Generacin se ha observado que los cambios en la posicin R2 tambin son capaces de modificar la actividad antimicrobiana, al mejorar algunos de los factores que condicionan esta actividad. Dentro de estos factores se incluyen: 1. Mayor volumen de distribucin que le permita alcanzar cualquier tejido o compartimiento del organismo 2. Mayor capacidad o rapidez para atravezar la membrana externa de las bacterias gram-negativas. 3. Mayor resistencia a la destruccin por -lactamasas; 4. Menor capacidad inductora de produccin de betalactamasas. 5.- Mayor afinidad por las PCP. MECANISMOS DE ACCIN. En forma semejante a las Penicilinas, las PCP son el sitio de accin de las Cefalosporinas. Debido a la semejanza estructural entre estos antibiticos y los substratos naturales de estas enzimas, las Cefalosporinas se unen a ellas de manera covalente y prolongada, de tal forma que las inactivan, ocasionando diversos efectos en la clula bacteriana dentro de los cuales destacan la interferencia con la sntesis de peptidoglicanos de la pared celular y la activacin de enzimas autolticas. MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA. El mecanismo ms frecuente de resistencia frente a las Cefalosporinas es la produccin de -lactamasas, sin embargo en muchas bacterias gram-positivas la resistencia se produce principalmente por cambios en las PCP. En los gram-negativas se han descrito una gran variedad de -lactamasas, algunas mediadas por plsmidos (TEM-1, TEM-2 y SHV-1) y otras inducibles cromosmicamente (Bush tipo 1). Tambin se describen las llamadas Lactamasas de Espectro Extendido (BLEE), tales como TEM-3 y TEM-10 que derivan de una mutacin de TEM-1, TEM-2 o SHV-1. Por lo menos se han identificado 26 BLEE relacionadas con TEM y 5 con SHV. Las de 1era G y Cefoxitin son fuertes inductoras de la produccin de -Lactamasas Bush tipo 1; el resto de las Cefalosporinas (II, III y IV G) son pobres inductoras de este tipo de -Lactamasas. Las Cefalosporinas de IV G son menos susceptibles a la hidrlisis por -Lactamasas Bush tipo1 y muchas BLEE.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO.

Otras consideraciones muy importantes respecto al Espectro Antimicrobiano de las Cefalosporinas son las siguientes: 1. Todas las Cefalosporinas son de Amplio Espectro. 2. Las Cefalosporinas de I G son las de mayor actividad contra S.aureus (Met-S) y entre estas Cefalotina y Cefazolina son las ms estables a la hidrlisis por la Penicilinasa. Sin embargo se prefiere a la Cefazolina como prototipo de esta generacin por su media vida ms larga, lo que extiende el intervalo de administracin y porque adems puede ser administrada por va IM y EV, mientras que Cefalotina no debe administrarse por va IM por ser altamente irritante. Las Cefalosporinas de II y III G en realidad tienen mayor actividad que I G sobre otros cocos gram-positivos (excepto Enterococo contra el cual ninguna Cefalosporina es activa). 3. A medida que se avanza en las generaciones se amplia el espectro y aumenta la actividad contra gramnegativos aerbicos y facultativos (neisserias, haemophilus, enterobacteriaceas, etc). 4. Ninguna Cefalosporina es activa contra los siguientes microorganismos: S.aureus(MET-R), S.aureus(VISA), B.anthracis, Enterococos, C.jeikeium, L.monocitogenes, Shigella, C.jejuni, X.maltophilia, C.difficile. L.pneumophila, Micoplasma y Chlamidias. 5. La actividad sobre anaerobios en general es pobre, con excepcin de Cefoxitina (II G) la cual incluye en su espectro antianaerobio al B.fragilis. Esta actividad antianaerobica de Cefoxitina es inferior a la de las Penicilinas y en cuanto al B. fragilis, es superada por Sultamicilina Timentin, Tazopril, Imipenem, Meropenem, Clindamicina, Cloranfenicol, y Metronidazol. 6. Entre las Cefalosporinas existentes en Venezuela, solo tienen actividad contra Ps.aeruginosa, Ceftazidima y Cefoperazona de III G, siendo la primera mucho ms activa, y Cefepima de IV G. Esta ltima debe reservarse para infecciones por cepas productoras de Betalactamasas de Espectro Extendido (BLEE). 7. Ceftriaxona (III G) es considerada por varios autores como la de mayor actividad contra N.gonorrhoeae, S.typhi, P.multocida, H.ducreyi y B.burdorgferi. 8. Cefotaxima Ceftriaxona pueden ser usadas de 1era eleccin en infeccines por: Str.pneumoniae (Pen-RI y Pen-R) y H.influenzae (Amp-R). 9. Cefepima y Cefpiroma, de IV Generacin, deben reservarse para infecciones por microorganismos productores de Betalactamasas de Espectro Extendido (BLEE) y Bush tipo 1. PRIMERAS ELECCIONES. Primera Generacin: Profilaxis quirrgica de intervenciones selectivas de ciruga torcica, de cabeza y cuello, gastroduodenales y biliares, histerectomas, prdidas gestacionales del 2do trimestre, traumas. Segunda Generacin: H.influenzae:(otitis media, sinusitis, neumona). Tercera Generacin: Str.pneumoniae(R a Pen G):(neumona, otitis, sinusitis, artritis): Ceftriaxona o Cefotaxima Str.pneumoniae(RI a Pen G):(endocarditis, meningitis): Ceftriaxona o Cefotaxima Str.pneumoniae(R a Pen G):(endocarditis, meningitis): Ceftriaxona o Cefotaxima (+Vancomicina o Teicoplanina, Rifampicina) N.gonorrhoeae (Pen-R): Ceftriaxona o Cefixima. Enterobacteriaceas: E. coli: G-1, G-2 o G-3 K. pneumoniae: G-1, G-2 o G-3 P.vulgaris, P.rettgeri, M.morgagni: G-3 o G-4 P. stuartii: G-3 o G-4 Serratia: G-3 o G-4 Salmonella typhi: Ceftriaxona Otros bacilos gram -: Ps aeruginosa: (I.T.U.): Ceftazidima o Cefepima Ps aeruginosa:(neumona, bacteriemia): Ceftazidima o Cefepima (+Tobramicina) H.influenzae: (ot. media,sinusitis,neumona) G-2 o G-3 H.influenzae:(meningitis,epiglotitis) Ceftriaxona o Cefotaxima H. ducreyi: Ceftriaxona Espiroquetas: B. burdorgferi: Ceftriaxona (estadio 2)

Cuarta Generacin: Estn particularmente indicadas en el tratamiento de infecciones debidas a bacilos aerobios y facultativos gram-negativos resistentes a tercera generacin por la produccin de -Lactamasas BLEE y Bush Tipo 1, tales como las producidas por Enterobacter, Pr.vulgaris, Prov. rettgeri, M. morgagni, Prov. stuartii, Serratia, Ps. aeruginosa. EFECTOS ADVERSOS. Las Cefalosporinas tienen un perfil de toxicidad altamente favorable en comparacin con otros antimicrobianos. Con pocas excepciones, los efectos adversos son similares para todo el grupo. 1.- Reacciones de Hipersensiblidad: Son los efectos adversos ms comunes. No obstante, las reacciones anafilcticas o urticarias mediadas por IgE se presentan raras veces, especialmente con IIG y IIIG y en frecuencia muy inferior a la observada con Penicilina G. Eritema cutneo con o sin fiebre y eosinofilia ocurre en 1 a 3% despus de periodos variables de terapia. No se han reportado reacciones de hipersensibilidad con alguna en especial, con excepcin de una incidencia aparentemente mayor de Sndrome de Enfermedad del Suero en nios que han recibido Cefaclor. La produccin de nefritis intersticial como reaccin de hipersensibilidad es rara. La reactividad cruzada entre penicilinas y Cefalosporinas contina an sin ser aclarada. A niveles clnicos se ha informado que la frecuencia de reaccin alrgica cruzada para pacientes con historia de alergia a la Penicilina es del 3-7 %; sin embargo se considera que bajo ningn concepto deben utilizarse estos antimicrobianos si se han presentado previamente reacciones severas con la administracin de otros betalactmicos. Los haptenos especficos para la hipersensiblidad a las Cefalosporinas se desconocen, aunque el nmero de haptenos potenciales es grande. No se ha diseado ningn test inmunolgico para detectar alergia a este tipo de antimicrobianos. 2.- Reacciones Hematolgicas: Eosinofilia (1-4%), neutropenia reversible (menos del 1% durante terapia prolongada), test de Coombs positivo (3%), inhibicin de la sntesis y absorcin de la Vitamina K por destruccin de la flora intestinal til. 3.- Toxicidad Gastrointestinal: Molestias gstricas con las de uso Oral. Elevacin moderada de transaminasas y fosfatasas alcalinas que no requieren descontinuar el tratamiento. Diarrea (2-5%) no especfica asociada a antibiticos, siendo ms frecuente con las de eliminacin biliar alta, tales como Cefoperazona y Ceftriaxona, con el consiguiente riesgo de colitis pseudomembranosa por C.difficile. Ceftriaxona ha sido implicada en la formacin de bilis espesa en Vescula y Coldoco que puede ser diagnosticada por Ecografa y manifestarse clnicamente como una colecistitis (Pseudolitiasis); incluso en nios cuando se administra en forma prolongada o en altas dosis (> 2gr/da), ya que en esas concentraciones excede su solubilidad y precipita como cristales de Ceftriaxona clcica, los cuales pueden coalescer ocasionalmente y producir una colelitiasis verdadera.

4.- Nefrotoxicidad: A las dosis usuales rara vez son nefrotxicas, excepto en ancianos y otras condiciones (deshidratacin, hipokalemia, insuficiencia renal preexistente, etc). A dosis altas pueden producir necrosis tubular aguda. El riesgo de nefrotoxicidad aumenta con la administracin conjunta o previa de Aminoglicsidos, Polimixinas, Vancomicina, Anfotericina B, Diurticos, Digitlicos, Ciclosporina. 5.- Reacciones tipo Disulfiram: pueden presentarse en pacientes que reciben Cefamandol o Cefoperazona. 6.- Superinfeccin: Adems de la posibilidad de producir Colitis Pseudomembranosa, pueden presentarse otras superinfecciones por microorganismos resistentes como por ejemplo: a nivel de SNC (Enterococo), a nivel ginecolgico (monilias). 7.- Reacciones locales: Tromboflebitis cuando se admnistran por va EV. Ocurre en 1-5% de los casos. Dolor en el sitio de inyeccin IM, es frecuente pero puede disminuirse agregando lidocaina al diluente. La mejor tolerada por va IM es la Cefazolina.