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AUTORES DE LA GUIA
Dr. Ivn Molina Vlez Mdico especialista en Medicina Interna, Endocrinologa y Diabetologa Profesor Titular y Emrito Facultad de Medicina Universidad Pontificia Bolivariana Coordinador Gua de Prctica Clnica Dr. Arturo Orrego M. Mdico especialista en Medicina Interna y Endocrinologa Docente Facultad de Medicina Universidad Pontificia Bolivariana Dr. Fernando Londoo Martnez Mdico especialista en Medicina Interna y Diabetologa Coordinador Convenios Docente Asistenciales Hospital Universitario Pablo Tobn Uribe, Medelln Estella Moreno Vlez, ND. Nutricionista y dietista Presidenta Sociedad Colombiana de Nutricin
COORDINACION Y ASESORIA
Dr. Alvaro EcheverrI Bustamante Decano Facultad de Medicina Universidad Pontificia Bolivariana Decano Dra Martha Helena Betancur Gmez Vicedecana Acadmica Facultad de Medicina Universidad Pontificia Bolivariana Coordinadora Guas UPB Dr. James Davidson M.D., F.A.C.P. Mdico especialista en Endocrinologa y Diabetologa Endocrine and Diabetes Associates of Texas, Medical City Dallas, Texas, Estados Unidos Asesor Internacional
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INDICE
ORMULARIO DE AUTOEVALUACION DE LA GUIA DE PRACTICA CLINICA - ISS ASCOFAME ........................................................ 13 1. DIABETES MELLITUS TIPO 2 ................................................................... 14 1.1. Definicin y nociones generales ........................................................ 14 1.2. Conceptos epidemiolgicos ............................................................... 14 1.3. Fisiopatognesis ................................................................................... 14 2. DIAGNOSTICO DE LA DIABETES MELLITUS ......................................... 16 2.1. Nuevos criterios diagnsticos de diabetes ...................................... 19 2.2. Obesidad y diabetes ............................................................................ 22 3. TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 ............................ 23 3.1. Introduccin ......................................................................................... 23 3.2. Algoritmo de tratamiento de la DM tipo 2 ..................................... 26 3.3. Algoritmo de falla secundaria a la monoterapia oral ..................... 28 3.4. Medicamentos ...................................................................................... 30 3.4.1. Acarbosa ............................................................................................. 30 3.4.2. Metformina ........................................................................................ 31 3.4.3. Sulfonilureas ...................................................................................... 32 3.5. Resultados teraputicos ...................................................................... 32 3.6. Terapia con insulina ............................................................................. 34 3.6.1. Insulinas humanas ............................................................................ 34 3.6.2. Indicaciones de insulina en pacientes con DM tipo 2 ................ 35 3.6.3. Esquemas de insulinoterapia .......................................................... 35 BIBLIOGRAFIA ................................................................................................ 38
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1.3. Fisiopatognesis
Hoy se mira la DM tipo 2 y la hiperglicemia que la acompaa como un trmino descriptivo amplio y como manifestacin de muchos desordenes subyacentes. Incluye el ahora llamado Sndrome de resistencia a la insulina o Sndrome metablico endocrino descrito por Reaven en 1988 con el nombre de sndrome X (6), que asocia la diabetes mellitus y la alteracin de la tolerancia a la glucosa, con obesidad especialmente de tipo abdominal, hipertensin arterial, dislipidemia caracterizada por hipertrigliceridemia con HDL bajas y LDL mas pequeas y compactas, hiperuricemia, disminucin del factor inhibidor del activador del plasmingeno, todos ellos factores de riesgo de enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular perifrica. En todo el cuadro la fisiopatologa comn es la resistencia perifrica a la accin de la insulina, con el consiguiente hiperinsulinismo circulante, que para algunos es factor aislado de riesgo coronario. Para algunos, la mitad o ms (60 a 80 %) de todos los diabticos con DM tipo 2 tendran este sndrome.
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Tabla 1.
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Estudios epidemiolgicos confirman que el sndrome metablico ocurre comnmente en europeos, africano americanos, mejicanos- americanos, indios asiticos, aborgenes de Australia, polinesios y micronesios. Entre nosotros, creo que la prevalencia es mucho menor. La mayor parte del tiempo tendran hiperinsulinismo y slo al agotarse la clula beta sobrevendra el hipoinsulinismo. Esta es la historia natural de la DM tipo 2. En un 3 a 4 % de los pacientes que tiene DM no dependiente de insulina, con disminucin de la secrecin de insulina desde el principio de la enfermedad (7), el trastorno es producido por defectos moleculares especficos que cada da se conocen ms y que en la clasificacin de Julio de 1997 se denominan diabetes con defectos especficos, alteraciones en la molcula de insulina, en el receptor de la insulina, en los genes de la glucocinasa, alteraciones del DNA mitocondrial, del receptor beta3 adrenrgico, de la glicgeno sintetasa, etc. Vale destacar los tres tipos de Mody (Maturity onset diabetes of young), que son jvenes con MD tipo 2, con herencia autosmica dominante (8). Otro tipo de pacientes con diabetes, visto en los adultos, enmascarando su diabetes insulino dependiente corresponde a la sigla LADA (Latent autoinmunity diabetes adults) (9). Aparece tpicamente entre los 35 y los 50 aos en personas delgadas, con difcil clasificacin, casi siempre tratadas durante un tiempo como DMNID con sulfonilureas y que rpidamente dejan de responder. En realidad son pacientes con diabetes autoinmune, de lenta evolucin, con destruccin progresiva de las clulas beta y que deben manejarse con insulina desde el principio. Hoy es posible detectarlos por la medicin simultnea de anticuerpos antiGAD (glutamato decarboxilasa ), anticuerpos antiICA y anti IAA. El 10 a 20% de pacientes que inician su diabetes en la vida adulta tienen ste tipo de enfermedad. Se considera pacientes con diabetes tipo1, variedad autoinmune de aparicin lenta. Recientemente en algunos sitios del sur de Estados Unidos, especialmente Texas, se vienen encontrando pacientes muy jvenes con diabetes tipo 2, obesos, y generalmente con todas las caractersticas del sndrome metablico endocrino.
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ES UNA PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA: GLUCOSA PLASMATICA A LAS DOS HORAS > = 140 PERO < 200 mg/dl
Figura 1.
que propuso nuevos criterios de diagnstico (figuras 1, 2, 3 y 4) y clasificacin de la diabetes mellitus. Aunque an no ha sido aprobado por la Organizacin Mundial de la Salud es muy probable que rpidamente se oficialice y se difunda. Los principales cambios introducidos son los siguientes: 1. Eliminar los trminos diabetes insulino y no insulinodependientes, pues son confusos, se basan en el tratamiento y no en la etiologa. 2. Usar los trminos diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 con nmeros arbigos. El tipo 1 comprende la mayora de los casos con destruccin autoinmune de las clulas beta y tienden a la cetoacidosis. En algunos no hay evidencia de autoinmunidad y se clasifican como idiopticos. 3. El tipo 2 incluye la mayora de los casos que resultan de resistencia a la insulina, con un defecto de secrecin de insulina. 4. Se elimina la diabetes relacionada con la malnutricin, pues la evidencia cientfica de que la diabetes pueda ser producida por deficiencia de protenas no es convincente. La pancreatopata fibrocalculosa se reclasifica como una enfermedad del pncreas exocrino. 5. Conservar el trmino de alteracin de la tolerancia a la glucosa (IGT) y aadir el anlogo alteracin de la glucosa en ayunas (IFG). 6. Conservar ntegramente la diabetes gestacional, como en la clasificacin anterior. 7. El grado de hiperglicemia (si lo hay) puede cambiar con el tiempo, dependiendo de la extensin de la enfermedad subyacente. La severidad
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Figura 2.
Glucosa plasmtica en ayunas > 126 mg/dl Glucosa en ayunas normal Glucosa plasmtica en ayunas > 110 pero < 126 mg/dl alteracin de la glucosa en ayunas (IGF) Glucosa plasmtica en ayunas > 126 mg/dl Diagnstico provisional de diabetes
Figura 3.
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de la alteracin metablica puede progresar, regresar o permanecer igual. 8. La asignacin del tipo depende a menudo de las circunstancias y puede variar con el tiempo.
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Como puede observarse, los criterios de corte para sufrir complicaciones microvasculares en la clasificacin anterior eran 140 en ayunas y de 200 postcarga; el tiempo ha demostrado que no son equivalentes, pues todos los que tienen ms de 140 en ayunas tienen ms 200 a las dos horas en la postcarga, pero slo una cuarta parte de los que tienen ms de 200 en la postcarga tienen ms de 140 en ayunas, cuando no tenan diabetes previamente diagnosticada. El nuevo punto de corte de 126 para la glicemia en ayunas se escogi despus de revisar muchos trabajos epidemiolgicos, el estudio de los indios Pima descrito por McCance, el de los egipcios descrito por Engelgau, varios estudios realizados en 13 poblaciones del Pacfico descrito por Finch y el tercer muestreo nacional de salud y nutricin en los Estados Unidos, descrito por Flegall (NAHNES III ), (Recomendacin A, basada en evidencia nivel I) (16). La prueba de tolerancia oral a la glucosa sigue siendo el estndar de oro para el diagnstico de la diabetes mellitus, pero su uso en la prctica ha quedado muy restringido aunque sigue las mismas pautas que estaban bien estandarizadas (figura 5).
Debe realizarse en la maana, el paciente debe permanecer sentado, sin fumar, sin tomar caf y es necesario que lleve al menos tres das con una ingesta mnima de 150 gr. diarios de carbohidratos (12). Se debe realizar en pacientes ambulatorios, no hospitalizados, no sedentarios y que no tengan enfermedades agudas. Debe realizarse slo cuando se tiene la certeza de que no existe hiperglicemia en el estado basal. Los valores que se dan como referencia son en plasma venoso, los arteriales son 7% mayores, los de sangre total son 15 % menores. Se usa una dosis de 75 gr. de glucosa para los adultos y 1.75 gr. por kg de peso en los nios sin pasar de 75 gr. La solucin de glucosa se debe disolver en 250 a 300 cc de agua y debe ingerirse en 5 minutos. La prueba est especialmente indicada en pacientes
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que tienen factores de riesgo para diabetes (13). (Recomendacin B, basado en evidencia, nivel III, 2): 1- Historia familiar de diabetes, es decir, tener uno los dos padres, uno ms hermanos con diabetes, 2- Obesidad: definida como un 20% ms del peso ideal, 3- Factores tnicos altamente asociados con diabetes mellitus como indios americanos, hispanos americanos y negros americanos, 4- Personas mayores de 40 aos con alguno de los factores enunciados anteriormente, 5- Pacientes con historia de alteracin de la tolerancia a la glucosa, 6- Pacientes con hipertensin arterial con hiperlipidemia importante, definida como un colesterol igual mayor de 240 mg. triglicridos iguales mayores de 250 mg., 7- Mujeres con historia de diabetes gestacional haber tenido un hijo cuyo peso al nacer haya sido mayor de 9 libras. La interpretacin clsica de la prueba es la siguiente: para la OMS basta que la glicemia a las 2 horas sea superior a 200 mg./dl. La recomendacin de ste grupo es acogerse a los nuevos criterios diagnsticos de julio de 1997. (Recomendacin C, basada en evidencia, nivel IV). An existe mucha controversia acerca del valor de la hemoglobina glicosilada A1c como diagnstico de diabetes mellitus, y aunque la prueba de tolerancia a la glucosa se considera como el estndar de oro, tiene muchas fallas. La principal es la baja reproductibilidad, la incidencia del ejercicio o del sedentarismo en la respuesta; la ingestin de carbohidratos en los das previos es muy importante para evaluar los resultados, el ayuno previo influye mucho en stos. El comit de expertos que hace la nueva clasificacin y criterios diagnsticos, no recomienda la hemoglobina glicosilada como prueba diagnstica. En un metanlisis de 34 estudios que incluan 13.268 sujetos, realizado por la Dra. Anne Peters y col. en Los Angeles sobre la utilidad de la hemoglobina glicosilada A1c, establece que cuando se da un punto de corte de 7%, la sensibilidad del mtodo llega al 99.6% con una especificidad del 100% (17), (Recomendacin A, basada en evidencia, nivel I). Sin embargo, la falta de estandarizacin para medir la hemoglobina glicosilada es una limitante grande. En 1995 Goldstein, en un estudio realizado en el Colegio Americano de Patlogos Clnicos (18) (Recomendacin B, basada en evidencia, nivel III, 2), encontr que un mismo espcimen poda tener valores tan diferentes como de 8 a 15% en distintos laboratorios; sugiere que los laboratorios estandaricen su mtodo con el usado en el DCCT. La meta que se propone consiste en que el 95 % de los resultados no difieran en ms de 0.05 %. Este grupo piensa nosotros debemos primero estandarizar el mtodo de medir hemoglobina glicosilada A1c, antes de recomendarlo como prueba diagnstica de diabetes (19), (Recomendacin C, basada en evidencia, nivel IV).
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En el estudio del Rancho, en San Bernardo (25), con 835 hombres y 1.091 mujeres, seguidos por ocho aos, se demostr que los niveles de glicemia disminuyeron significativamente con la disminucin de peso. Edelstein presenta otros seis estudios prospectivos (25), sobre la progresin de la alteracin de la tolerancia a la glucosa hacia diabetes y en ellos hay una clara asociacin entre la obesidad general y la obesidad central con el desarrollo de diabetes (25). (Recomendacin B, basada en evidencia, nivel III, 2). A pesar de estos resultados, los estudios de intervencin que conduzcan a la reduccin de peso han sido desalentadores. La mayora muestra reduccin de peso a los seis meses, pero ha vuelto a ganar peso a los dos aos de seguimiento (25).
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a la diabetes como un problema de salud pblica grave, comn, creciente y costoso. Entre nosotros es necesario iniciar programas nacionales y locales con derroteros similares. Antes de iniciar el programa de manejo es necesario considerar el impacto del diagnstico en el paciente, su familia y todo su entorno (32); generalmente los pacientes piensan que estn entrando en un mundo nuevo, lleno de restricciones y de cambios. Tienen sensacin de tristeza, de prdida, de angustia y de miedo frente al futuro, al que miran lleno de complicaciones y de prdida de calidad de vida. Como en todas las enfermedades, y ms en las crnicas, no slo se enferma el cuerpo, sino el organismo entero. El paciente cree que no va a lograr el control y que no entiende la informacin recibida, por eso la educacin diabetolgica (33) (Recomendacin B, basada en evidencia, nivel II) es la base fundamental del tratamiento, objetivo que es la responsabilidad de todo el equipo de salud, y que puede lograrse directamente o vinculando el paciente a una asociacin de diabetes de su localidad. Antes de mencionar cualquier gua de tratamiento es muy importante saber las metas que deseamos obtener con los niveles glicmicos. No cabe duda de que el control estricto de la glicemia en pacientes con diabetes tipo 1 disminuye las complicaciones microvasculares (DCCT) (34), (Recomendacin A, basada en evidencia, nivel I). En la diabetes tipo 2, an no hay demostracin tan evidente. Sin embargo, hay varios estudios que parecen encontrar una relacin similar, el estudio prospectivo en pacientes japoneses con diabetes no insulinodependiente tratados con mltiples inyecciones de insulina, se logr un buen control de la glicemia durante seis aos, se retras el comienzo de complicaciones y disminuy su progresin (35), (Recomendacin B, basada en evidencia, nivel III,1). El estudio epidemiolgico de Wisconsin de retinopata diabtica revel una fuerte relacin entre la hemoglobina glicosilada y la retinopata (36) (Recomendacin B, basada en evidencia, nivel III, 1). Un estudio cooperativo de veteranos mostr la posibilidad de lograr un excelente control de las glicemias con terapia intensiva en pacientes no insulinodependientes, disminuyendo un 2% los niveles de hemoglobina glicosilada (de 9.1 a 7.3 ), sin aumento excesivo de peso ni hipoglicemia (37), (Recomendacin B, basada en evidencia, nivel III,1). En un estudio realizado en Kansas en una cohorte de 780 pacientes no insulinodependientes manejados con terapia intensiva con insulina, de los cuales 209 fueron tratados durante ms de 11 aos, se redujo la mortalidad global en un 22% (38) (Recomendacin A, basada en evidencia, nivel I). La experiencia ms importante al respecto es el estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido (39) (Recomendacin A, basada en evidencia, nivel I), del cual se han publicado resultados parciales, pues se termina en 1998. En este estudio de 4.200 pacientes con DM tipo 2 se compara la efectividad del tratamiento en cuatro grupos diferentes: uno con dieta y
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ejercicio solamente, otro con sulfonilureas, otro con metformina y otro con insulina. Se ha encontrado mayor efectividad en cualquiera de los grupos con terapia farmacolgica que con la dieta y ejercicio solos para reducir tanto las glicemias, como la hemoglobina glicosilada. Desafortunadamente, las metas de llegar a la normoglicemia no se han cumplido en ninguno de los tres grupos, lo que demuestra la dificultad para trasladar las metas tericas a las prcticas. En los nueve aos que lleva el estudio, el control glicmico se ha deteriorado con los aos y la incidencia de complicaciones es alta. Cusisto ha demostrado menor mortalidad coronaria en pacientes tipo 2 que disminuyen los niveles de hemoglobina A1C. Las metas propuestas por la Asociacin Americana de Diabetes para el control de la DM tipo 2 son muy similares a las de los diabticos tipo I y son difciles de lograr (tabla 2).
< de 120 6%
100 a 140 7%
Tabla 2.
Muchos factores influyen en el cumplimiento de estas metas y a menudo es muy difcil un control glicmico adecuado sin intervencin farmacolgica (slo el 10% lo logran con dieta y ejercicio) (40). El mdico debe tener en cuenta factores demogrficos, edad del paciente, gnero, raza, recursos socioeconmicos, estado general de la salud, enfermedades concomitantes, etc. Como sabemos, la prevalencia de diabetes es mayor en ciertas razas y as mismo las complicaciones en los japoneses americanos la hiperinsulinemia y la obesidad estn asociadas con enfermedad coronaria, en cambio en el Japn no existe tanta enfermedad coronaria, aunque ltimamente ha aumentado notoriamente, pero s muy alta incidencia de enfermedad cerebrovascular y nefropata. En el estudio del Reino Unido se ha encontrado que los afrocaribeos tienen niveles ms bajos de insulina que los indios asiticos, lo cual sugiere un deterioro mayor de la clula beta en los afrocaribeos, la retinopata es mayor en los afroamericanos y en los mejicanoamericanos que en la
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poblacin blanca norteamericana. En los latinos residentes en los Estados Unidos es seis veces ms frecuente la insuficiencia renal de tipo diabtico que en la poblacin americana, diferencias todas que deben ser tenidas en cuenta. Entre nosotros faltan estudios similares. La edad es un factor muy importante. En los viejos deben preferirse drogas que tengan menos peligro de hipoglicemia, pues sta causa ms mortalidad y morbilidad en ellos (41). Entre los miembros del consenso de la ADA no se acepta todava la relacin entre hiperinsulinemia y riesgo de enfermedad coronaria. Algunos estudios, como el de policas en Helsinski, el estudio australiano Busselton y el estudio prospectivo de Pars, demuestran la asociacin, pero otros, como el de los indios Pima, el de los hispnicos del valle de San Luis, el del Rancho de San Bernardo y el estudio de intervencin con mltiples factores de riesgo, no lo demuestran (41). Estudios ms recientes mantienen la controversia: en el estudio prospectivo del Reino Unido no se han encontrado diferencias significativas en cuanto a riesgos cardiovasculares en ninguno de los cuatro grupos; en el Estudio Cooperativo de Veteranos, el grupo de intervencin con insulina y sulfonilureas muestra ms eventos cardiovasculares, aunque no hay relacin con la dosis de insulina. A pesar de sto concluyen que cualquier tratamiento que mantenga al paciente cerca a la normoglicemia es til, pues mejora la funcin de la clula beta (toxicidad del exceso de glucosa sobre la clula beta). En todos los pacientes la meta es casi la normoglicemia, pero es todava ms importante en los pacientes en los cuales se usan insulina o drogas que aumenten la produccin de insulina, pues la coexistencia de hiperglicemia con hiperinsulinismo es muy deletrea. El cambio en los hbitos alimenticios y ejercicio adecuadamente formulado, deben ensayarse como nica forma de terapia en todos los casos y por un periodo de uno a tres meses.
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Continuar el tratamiento. 6. No. Se debe revisar el plan de alimentacin. Iniciar monoterapia farmacolgica por va oral: inhibidores de la alfaglucosidasa, metformina, sulfonilureas, en cualquier orden. Algunos prefieren iniciar con metformina cuando el paciente es obeso (Davidson J. en Texas) (Recomendacin C, basada en evidencia, nivel IV). La droga que se escoja se inicia con dosis promedio y se va aumentando cada ocho das, para esperar un efecto mximo de la droga elegida. Cuando no hay respuesta se cambia por otra droga de mayor potencia. Cuando se agotan las de un grupo se pasa a otro, teniendo en cuenta la respuesta glicmica y el estado del paciente. Respondi al tratamiento farmacolgico con monoterapia? 7. S. Continuar tratamiento. 8. No. Revisar el cumplimiento por parte del paciente, subir a dosis mximas, agregar hipolipemiante (41). Respondi a esta modificacin teraputica? 9. S. Continuar. 10. No. Se trata de falla secundaria a la monoterapia por va oral, que a veces es simplemente la historia natural de la diabetes mellitus. El paciente tiene peso normal desde el principio? 11. S. Plan de alimentacin, aumentar el ejercicio y sulfonilureas como droga de primera eleccin (44). 12. No. Cualquier paciente sea obeso o de peso normal, pero que presente prdida acelerada de peso, inestabilidad o tendencia a la cetosis, necesita insulina (45). El paciente de peso normal desde el principio respondi al tratamiento inicial? 13. S. Continuar. 14. No. Usar metformina o inhibidores de la alfa-glucocidasa (41). Respondi al tratamiento anterior? 15. S. Continuar. 16. No. Se trata de falla secundaria a tratamiento con monoterapia oral. El paciente con Sndrome metablico endocrino se trata inicialmente con plan de alimentacin y aumento del ejercicio para lograr una disminucin de peso. Se ensaya de uno a tres meses. Respondi? (45)
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TRATAMIENTO DE LA DMND
Diabetes mellitus aislada 1 SI 4 NO 11 SI Plan de alimentacin Aumentar ejercicio Sulfonilureas Ira eleccin Plan de alimentacin Aumento de ejercicio Disminucin de peso 2 NO Sndrome metablico endocrino
12 NO Prdida ACEL peso inestable Tendencia a acetosis INSULINA Respondi Respondi 13 SI 14 Continuar Metformina o INH Alfa glucocinasa 16 No. Falla droga oral 6 NO
Revisar alimentacin monoterapia via oral INH Alfa Glucosidasa Metformina Sulfonilureas
SI
17
18
NO
Respondi 5 SI
Continuar
Respondi 19 SI NO 20
Respondi 7 SI
Continuar
Sulfonilureas
Continuar
Continuar
Falla a monoterapia
17. S. Continuar. 18. No. Se inician acarbosa o metformina (45). Respondi? 19. Si. Continuar. 20. No. Dar sulfonilureas (45). Respondi? 21. S. Continuar. 22. No. Se trata de falla a la monoterapia oral (45).
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Se puede recurrir a la mezcla de drogas orales (41) (Recomendacin C, basada en evidencia, nivel IV). Como actan por mecanismos diferentes, se piensa que su combinacin pueda tener efectos aditivos. Estas mezclas se han usado en pacientes de larga evolucin y no hay datos que permitan concluir que su mezcla sea conveniente desde el principio. Exigen mayor interrelacin mdico-paciente y la disponibilidad de ambos para efectuar readecuaciones de la terapia. La combinacin de sulfonilureas con metformina tiene base tanto en estudios no controlados como en bien controlados (46), que van de semanas hasta seis meses. La metformina se ha usado con sulfonilureas, tanto de primera como de segunda generacin; no parece haber aumento de los efectos secundarios, no se ha aumentado la frecuencia ni la intensidad de la hipoglicemia y se ha encontrado una mejora del perfil lipmico con disminucin de las glicemia y la hemoglobina glicosilada. La adicin de acarbosa a las sulfonilureas se ha estudiado en Estados Unidos y Canad (47). La adicin de acarbosa en dosis crecientes a las sulfonilureas ha mostrado una disminucin muy clara de las glicemias postprandiales y una disminucin de 0.5 a 1% de la hemoglobina glicosilada. Con sta mezcla tampoco se ha encontrado aumento de los efectos gastrointestinales ni de hipoglicemia. Algunos estudios que mezclan la metformina con acarbosa y aunque desde el punto de vista terico se puede esperar un incremento de los efectos gastrointestinales y puede ocurrir una disminucin de la biodisponibilidad de la metformina con el uso concomitante de la acarbosa. Por el contrario Chiasson ha demostrado una disminucin de 0.9% de la hemoglobina glicosilada con esta mezcla. La combinacin de drogas orales con dosis bajas de insulina de accin intermedia o lenta, en las horas de la maana o de la tarde, ha sido bien investigada. La ms popular de las combinaciones se denomina BIDS (Bedtime insulin, Daytime sulfonilurea) (48), o sea dar la dosis corriente de sulfonilurea por el da y una pequea dosis de insulina por la noche, con la idea de que la dosis nocturna de insulina disminuya la gluconeognesis que ocurre despus de las doce de la noche, permitiendo que el paciente tenga una glicemia en ayunas mejor controlada. Otra ventaja adicional del mtodo es que la baja dosis de insulina no provoca tanto aumento de peso (49). La mezcla de insulina con metformina es una buena posibilidad desde el punto de vista terico. Estudios aislados muestran beneficios de esta combinacin (50). La mezcla de insulina con acarbosa se ha usado con mucha utilidad para la mejora de las glicemias postprandiales (51). La mezcla de varias drogas orales con insulina podra ser beneficiosa, pero no hay suficiente informacin. 24. No. Suspender medicamentos orales, iniciar insulinoterapia y/u hospitalizar (52). Respondi a las mezclas orales o con insulina? 25. S.
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Continuar. 26. No. Suspender medicamentos orales, iniciar insulinoterapiua y/u hospitalizar (53).
PACIENTE ESTABLE
SI 23
MESCLAR MEDICAMENTOS ORALES SULFONILUREAS + METFORMINA SULFONILUREAS + ACARBOSA METFORMINA + ACARBOSA MEZCLAR M. ORAL + INSULINA METFORMINA + INSULINA ACARBOSA + INSULINA VARIOS ORALES + INSULINA
NO 24
SUSPENDER MEDICAMENTOS ORALES INSULINA HOSPITALIZACION
RESPONDIO
26 NO
SI NO
CONTINUAR
3.4. Medicamentos
3.4.1. Acarbosa
Es un seudotetra-polisacrido, inhibidor selectivo de la alfa glucosidasa intestinal, en el borde libre del intestino. Inhibe la digestin de los carbohidratos complejos en el yeyuno superior, de tal forma que sean digeridos en las partes ms distales del intestino. El efecto ms notable de la droga es impedir el aumento de las glicemias postprandiales, las cuales disminuyen de 30 a 60 mg. La glicemia en ayunas disminuye entre 15 y 20 mg y la hemoglobina glicosilada de 0.5 a 1% . Tambin disminuyen significativamente los niveles de insulina (54) y de triglicridos postprandiales y no modifica el peso del paciente.
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Efectos secundarios de tipo flatulencia, sensacin de entamboramiento y diarrea, son muy comunes al principio del tratamiento, debido a que los carbohidratos llegan a niveles ms bajos del intestino, donde son trasformados por las bacterias en cidos grasos de cadena corta (55). Estos efectos disminuyen con el tiempo y se pueden disminuir muy significativamente, empezando con dosis bajas e ir aumentando lentamente hasta llegar a la dosis adecuada. La pastilla se debe tomar con el primer bocado de la comida para lograr una accin mxima. La dosis diaria total es de 300 mg. Se comienza con dosis de 25 a 50 mg con una de las comidas y se va incrementando cada semana hasta llegar a la dosis plena al cabo de seis semanas. Es muy til como monoterapia en pacientes con elevacin leve o moderada de la glicemia en ayunas, y con aumentos marcados de las glicemias postprandiales. Tambin puede usarse combinada (56) con sulfonilureas o con insulina, y en menor escala con metformina. No produce hipoglicemia y parece no aumentar la producida por las drogas asociadas.
3.4.2. Metformina
Pertenece al grupo de las biguanidas, drogas que se han usado desde hace muchos aos para el tratamiento de la diabetes mellitus. Antes se us la fenformina, pero se prohibi cuando se informaron muertes por acidosis lctica inducida por la droga. Hoy se usa la metformina que slo excepcionalmente produce este efecto secundario (0.03 por cada 1.000 pacientes ao) (57). La galega oficinalis, usada en Francia desde el medioevo, contiene guanidina (58), que es el ncleo central de la metformina. Acta disminuyendo la produccin heptica de glucosa y aumentando la captacin perifrica de la misma; en el msculo aumenta la captacin de glucosa estimulada por la insulina, y lo mismo hace en el tejido adiposo. Aumenta la sntesis de glicgeno en el hgado, disminuye la absorcin de glucosa en el intestino y aumenta la unin de la insulina a sus receptores. Disminuye los niveles de triglicridos en un 10 a 20 % por disminucin de la sntesis heptica de las VLDL y generalmente los pacientes que la usan disminuyen de peso, lo cual es un efecto muy benfico en los pacientes obesos. Se usa como monoterapia, o combinada con sulfonilureas o con insulina; muy raras veces combinada con acarbosa. Se presenta en tabletas de 500 y de 850 mg y la dosis vara entre 500 mg y 2.250 mg. Se usa conjuntamente con las comidas. Est contraindicada en pacientes con insuficiencia renal; cifras de creatinina de 1,5 mg en el hombre y 1.4 en la mujer, impiden su uso. Tambin est contraindicada en insuficiencia cardaca e insuficiencia respiratoria y en todas las condiciones asociadas con hipoxia, historia previa de acidosis lctica, infeccin severa que comprometa la perfusin tisular, enfermedad heptica, incluyendo la producida por alcohol, cuando se usan medios de contraste y cuando se ingiere alcohol. Los efectos secundarios ms comunes son de tipo gastrointestinal, especialmente diarrea, que generalmente desaparece con el tiempo. A veces
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ocasiona nuseas, malestar epigstrico y vmito. La acidosis lctica es muy rara y su frecuencia es comparable con la hipoglicemia grave inducida por las sulfonilureas. El uso prolongado de metformina puede asociarse con disminucin de la absorcin de la vitamina B 12 y cido flico (59). En pacientes por encima de 65 aos suele estar contraindicada, pues generalmente tienen alguna de las condiciones mencionadas que impiden su uso . Cuando no existen se usa a dosis menores, estando muy seguros de que hay una buena funcin renal.
3.4.3. Sulfonilureas
Son las drogas ms comunes para el manejo de la DM tipo 2, y aunque llevan en el comercio ms de 40 aos, siguen apareciendo nuevas. Su principal mecanismo de accin ocurre a nivel pancretico, a nivel de los canales de potasio dependientes de ATP; normalmente la clula beta toma glucosa, la que es luego metabolizada por la glucocinasa a glucosa 6 fosfato, lo cual conduce a un aumento del ATP intracelular. Esto abre los canales de potasio dependientes de ATP y cierra los canales de calcio, aumentando los niveles citoslicos de este, lo cual conduce a la secrecin de insulina. Sin embargo las sulfonilureas disponibles no estimulan la clula beta en una forma proporcional a los niveles de glicemia, por su relativa forma de estar fija a los canales de potasio dependientes de ATP (60). El efecto estimulante sobre la liberacin de insulina va desapareciendo con el uso, por agotamiento de las clulas beta y sin embargo la accin persiste, lo que indica que las sulfonilureas tienen otras acciones extrapancreticas: incrementan la unin de la insulina a su receptor, disminuyen la produccin heptica de glucosa y aumentan discretamente la utilizacin de la glucosa por el msculo y el tejido adiposo. Sin embargo, no se han demostrado receptores para las sulfonilureas ni en el tejido muscular ni en el adiposo. Las primeras que aparecieron, ahora llamadas de primera generacin tienen, pequeos grupos polares y son solubles en agua; las de segunda generacin tienen algunos grupos solubles en lpidos, penetran la membrana celular y son ms potentes en su efecto hipoglicmico. La ms reciente (glimepiride) se une a una porcin diferente del receptor, con la ventaja de que se une mucho menos que las dems a los canales de potasio dependientes de ATP a nivel cardiovascular, lo cual trae una menor alteracin del flujo coronario. Estudios con esta nueva droga se han realizado en ms de 6.500 pacientes (61), (Recomendacin B, basada en evidencia nivel III) (tabla 3). Actualmente no disponemos entre nosotros de ninguna sulfonilurea de primera generacin. De las de segunda slo tenemos glibenclamida y glicazida y muy pronto tendremos el glimepiride.
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12 a 18 horas
250 a 1.500 mg
500 mg
12 a 24 horas
100 a 1.000 mg
250 mg
24 a 72 horas
100 a 500 mg
250 mg
12 a 24 horas
2.5 a 4 mg
10 mg
16 a 24 horas
1 a 2 mg
5 mg
10 a 24 horas
80 a 240
80 mg
16 a 24 horas 1 a 8 mg
1 a 8 mg
1 mg
Tabla 3.
denomina fallo primario a las sulfonilureas. Cada ao un cinco a 10% de los pacientes que inicialmente respondieron dejan de responder, as que a los 10 aos aproximadamente la mitad no tiene buen control de la glicemia. Esto se denomina falla secundaria. Los pacientes que mejor responden a la terapia con sulfonilureas son los que iniciaron su diabetes por encima de 40 aos, los que tienen una duracin de su diabetes inferior a cinco aos, los que nunca han necesitado insulina o se controlan con menos de 30 unidades diarias. Estn contraindicadas en diabetes insulinodependientes, no se pueden usar durante el embarazo y la lactancia, pues atraviesan la barrera placentaria y se excretan en la leche pudiendo causar hipoglicemia grave en el feto o en el recin nacido. Tambin estn contraindicadas durante situaciones de estrs durante enfermedades agudas o enfermedades graves como infarto agudo del miocardio enfermedad cerebrovascular. Tambin en pacientes con alteracin de la funcin renal o heptica, pues son muy sensibles a la hipoglicemia. Las de accin larga como la
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clorpropamida, la acetohexamida y el gliburide no deben usarse en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes desnutridos. En pacientes ancianos y con moderados grados de insuficiencia heptica o renal es preferible usar las de corta accin. Efectos secundarios: En general son muy bien toleradas y slo producen efectos secundarios en 3 a 4% de los casos. Efectos gastrointestinales se presentan en el 1 a 3%, y son nuseas, vmito, elevacin de enzimas hepticas y colestasis, especialmente con la clorpropamida. Reacciones dermatolgicas como rash, prurito, eritema nodosum y dermatitis exfoliatriz, en menos del 0.1%. Reacciones hematolgicas, como anemia hemoltica, trombocitopenia y agranulocitosis, en menos del 0.1%. La clorpropamida puede producir reaccin de tipo disulfirn, lo cual parece genticamente determinado, y retencin de agua con hiponatremia dilucional por aumento de la liberacin de hormona antidiurtica. El efecto indeseable ms importante es la hipoglicemia, que se produce hasta en el 20% de los pacientes durante los primeros seis meses. Las sulfonilureas ms asociadas con hipoglicemia son gliburide, glipizide y clorpropamida. Entre nosotros la responsable de los casos ms severos de hipoglicemia es la clorpropamida, que a menudo requiere infusin de dextrosa por varios das. Hay varias drogas que potencian la accin de las sulfonilureas y que deben tenerse muy en cuenta, como los derivados pirazolnicos, los salicilatos, las sulfas, el dicumarol, el cloranfenicol, los inhibidores de las monoaminooxidasas, el allopurinol, el probenecid, los betabloqueadores y el alcohol (62).
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Humulin N ( insulina humana NPH, neutra por naturaleza, de 100 u/ cc). Humulin 70-30 ( mezcla de 70% de NPH con 30 % de cristalina). Humulin 80-20 ( mezcla de 80% de insulina NPH con 20 % de cristalina). 2- De origen europeo, obtenida por medio de ingeniera gentica, con la tcnica del DNA recombinante, a partir del hongo que constituye la levadura del pan (Saccaromyces). Actrapid HM (insulina cristalina humana, qumicamente neutralizada, monocompuesta de 100 u/cc). Insulatard HM. ( insulina NPH humana, neutra por naturaleza de 100 u/cc). Mixtard 30 HM: (Mezcla de 70% de insulina NPH con 30 % de cristalina) Las cristalinas humanas comienzan a actuar a la media hora despus de la administracin, tiene su pico mximo entre una y tres horas y termina aproximadamente entre las seis y las ocho horas. Las insulinas NPH humanas comienzan a actuar a la hora y media despus de la administracin, el efecto mximo est entre cuatro y 12 horas y termina aproximadamente a las 24 horas. Las mezclas de NPH y cristalina comienzan a actuar a la media hora, pico mximo entre dos y ocho horas y termina a las 24 horas.
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dividido por 10. Ejemplo paciente con 260 mg, menos 50 dividido, por 10= 21 unidades para empezar. Para pacientes con sobrepeso u obesos es as: glicemia en ayunas inicial menos 50 por 2.5 veces la relacin entre el peso actual y el peso ideal menos 1. Ejemplo; paciente con 260 mg. de glicemia, 100 kilos de peso con un ideal de 85. Sera 30.3 unidades. Algunos prefieren iniciar con unas dosis nocturna de 0.1 U/kg de peso. Esta es la terapia BIDS. La dosis elegida se mantiene durante dos o tres das para lograr la mxima accin y luego se va incrementando entre dos y cinco unidades cada tres das hasta lograr un control adecuado. Cuando la dosis nica matinal se acerca a 30 unidades y an no se logra el control o se provoca hipoglicemia alrededor de las 11 de la maana, es necesario partir la dosis en dos, aplicando las dos terceras partes por la maana media hora antes del desayuno y una tercera media hora antes de la comida. Ejemplo, paciente con 30 unidades y sin control adecuado se divide as: 20 unidades en la maana y 10 en la tarde. Este es el mtodo convencional y con l es muy difcil llegar a cifras ideales de hemoglobina glicosilada, por eso casi no se aconseja actualmente. Con una terapia llamada intermedia, que asocia NPH con cristalina usando las combinaciones existentes o haciendo combinaciones individualizadas en cada paciente. Ejemplo, en el paciente que se pona 20 en la maana y 10 en la tarde usamos ahora las premezclas, como la humulin 70-30, con lo cual el 30% es cristalina y comienza a actuar a la media hora, coincidiendo con el desayuno del paciente y el 70% es NPH que controla el aumento de la glicemia inducida por el almuerzo y las glicemias de las primeras horas de la tarde, casi hasta llegar la segunda inyeccin, la cual a su vez tiene 30% de cristalina que controla los incrementos de glicemia inducidos por la comida y 70% de NPH que controla las glicemias de las primeras horas de la noche y el amanecer y ser responsable de los niveles de glicemia en ayunas. Conociendo los niveles a las distintas horas del da podemos hacer los incrementos o decrementos de la dosis aplicada. Si observamos que el paciente tiene todas las glicemias en ayunas normales y las de la tarde aumentadas, la conducta es incrementar la dosis de la maana. Al contrario, si las glicemias de la tarde son las correctas, pero las glicemias en ayunas estn aumentadas, la conducta es incrementar la dosis de la tarde. Si las glicemias en ayunas y las de la tarde son normales, pero tenemos siempre las postprandiales del almuerzo aumentadas, la conducta es aadir una dosis de insulina cristalina antes del almuerzo. Con este mtodo se logran hemoglobinas glicosiladas de 8.5 a 9% A1c, que aun no son las ideales. La terapia intensiva u optimizada pretende mantener el paciente normoglicmico las 24 horas del da, para ello requiere niveles mximos de educacin y motivacin y por lo menos cinco mediciones de la glicemia al da y ojal una a las tres de la madrugada, adems se realiza con bombas de infusin de insulina colocadas en el tejido subcutneo, o con mltiples dosis de insulina cristalina durante el da y una dosis de NPH por la noche
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(o ultralenta por la maana). Exige tres dosis de cristalina, una antes de cada comida principal. Con este mtodo se logra llegar a una hemoglobina glicosilada casi normal. Con alguna frecuencia ocurre que todas las glicemias del da se encuentran controladas, menos la glicemia de la maana que permanece alta. En ste caso hay que descartar: 1- Fenmeno de Somogy, que consiste en hiperglicemia matinal como respuesta a una hipoglicemia a las tres o cuatro de la maana. 2-Fenmeno de la aurora o alborada, que consiste en hiperglicemia en ayunas sin hipoglicemia previa y se debe a un aumento de la produccin de hormona del crecimiento. Se diagnostican midiendo las glicemias entre dos y seis de la maana durante varios das. Para evitar el Somogy se disminuye la dosis de la noche en un 10 a 20% y para evitar el fenmeno de la alborada, se corre la dosis de la noche hacia la hora de acostarse. Hay algunos hechos que sugieren que tal vez el tratamiento con insulina no es necesario y que podra volverse a drogas orales. Son: 1- Episodios frecuentes de hipoglicemia con o sin Somogy. 2- Control glicmico demasiado bueno y constante. 3- Adecuada secrecin de insulina endgena comprobada por niveles adecuados de pptido C. 4- Historia de tratamiento con insulina que se inici con la presencia de un coma hiperosmolar, con factor desencadenante muy claro que ya ha desaparecido. Los efectos secundarios ms comunes del tratamiento con insulina son (64): 1- Hipoglicemia, ms frecuente y severa mientras ms estricto sea el tratamiento. En el estudio del DCCT el 11% de grupo con terapia intensiva tuvo hipoglicemia severa, que necesit intervencin del equipo de salud. 2- Ganancia de peso muy relacionada con la dosis. 3- Lipodistrofias en la piel y tejido celular subcutneo. 4- Edema insulnico, sobre todo al comienzo del tratamiento. 5- Alergia a la insulina. La mayora de las veces se maneja con cambio de marca de la insulina.
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