Magistral Elaboracion Manual y Tecnico

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGA FARMACUTICA
ESTUDIO COMPARATIVO DE LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES SEMISLIDAS OBTENIDAS POR AGITACIN MANUAL Y MEDIANTE UN SISTEMA DE AGITACIN MECNICA
Memoria presentada para optar al grado de Doctor por:
ENRIQUE ALA FERNNDEZ-MONTES

Directora : Dra. M PALOMA BALLESTEROS PAPANTONAKIS Madrid, Junio-2007
AGRADECIMIENTOS
Tengo que manifestar mi ms sincero agradecimiento a todas las personas que durante todo este tiempo me han apoyado en el desarrollo del presente trabajo:
En primer lugar a mi directora de tesis, Dra. Da. M Paloma Ballesteros Papantonakis, por su dedicacin, sus buenas ideas y su gran paciencia a la hora de las correcciones. Al Dr. D. Jos Lus Lastres, director del departamento durante la primera parte de esta tesis, por darme todas las facilidades para el desarrollo de la misma. A la Dra. Da. Irene Molina Martnez, directora del departamento actual por permitirme la lectura de esta tesis. A los profesores que he tenido en los distintos cursos de doctorado por su gran nivel docente y por inducirme a tener espritu investigador. A todos los dems profesores y compaeros del departamento por su constante apoyo. A mi mujer, a mi hijo y a mis padres por el constante apoyo moral que me han dado en todo momento, sin ellos no hubiera empezado a desarrollar este trabajo.
DEDICATORIA
A mi padre, que desgraciadamente ya no est entre nosotros. Unos das antes de fallecer me deca: nimo, hijo, pronto sers el Dr. Ala.... Recuerdo con sumo agrado que siempre que llegaba de la Facultad me llamaba por telfono y se interesaba por mis investigaciones. Siempre estuvo a mi lado animndome constantemente para sacar adelante esta tesis. Ya es nuestra, pap.
NDICE
INTRODUCCIN ........................................................................................... OBJETIVO Y PLANTEAMIENTO ......................................................... PARTE TERICA ..........................................................................................
CAPTULO I. ASPECTOS PRCTICOS DE LA AGITACIN MANUAL EN LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES SEMISLIDAS ........................................................... Utillaje empleado ............................................................................. Velocidad de agitacin .................................................................... Incorporacin de principios activos ................................................. CAPTULO II. ASPECTOS PRCTICOS DE LA AGITACIN MEDIANTE MTODOS MECNICOS EN LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES SEMISLIDAS ............................ Razones del uso de los agitadores mecnicos ................................. Factores a tener en cuenta en la elaboracin de frmulas magistrales semislidas empleando mtodos mecnicos de agitacin .......................................................................................... Velocidad de agitacin ........................................................ Tipo de varilla utilizada ....................................................... Introduccin de aire: formacin de microburbujas de aire .. Volumen de formulacin ..................................................... Sistemas de agitacin mecnica en la elaboracin de frmulas magistrales y preparados oficinales semislidos .............. 35 33 33 34 34 35 32 33 24 25 26 27
8 20 23
Batidoras manuales domsticas ........................................... Agitador magntico ............................................................. Agitador HeildolpH ........................................................... Agitador Silverson ............................................................. Agitador Unguator ............................................................. Descripcin del sistema agitador Unguator .................................. Fases de la elaboracin de semislidos ............................... Incorporacin de los distintos componentes del semislido a elaborar en el recipiente .................................. Ventajas e inconvenientes del sistema agitador Unguator ............................................................................
35 35 36 37 39 39 44
47
50 52 53 54
PARTE EXPERIMENTAL ...............................................................

CAPTULO III. MATERIAL Y MTODOS ......................................... Material ............................................................................................ Relacin de los principios activos y excipientes empleados ............................................................................ Formulaciones propuestas ................................................... Utillaje ................................................................................. Metodologa general ........................................................................ Procedimientos generales de elaboracin ............................ Elaboracin mediante mtodo de agitacin manual ..................................................................... Elaboracin mediante el sistema agitador Unguator ................................................................ Mtodos analticos ...............................................................
54 61 63 64 64
64
69 69
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Anlisis de los caracteres fsicos y organolpticos de las distintas formulaciones recin elaboradas ..... Observacin microscpica ....................................... Determinacin del pH .............................................. Determinacin del signo en emulsiones .................. Determinacin de la consistencia ............................. Determinacin de la extensibilidad .......................... Distribucin del tamao de los glbulos de la fase interna en emulsiones ............................................... Aspecto externo de los semislidos conservados a 40 C durante un mes ............................................... Aspecto externo de los semislidos a temperatura ambiente al cabo de 2 aos ...................................... CAPTULO IV. RESULTADOS ............................................................. Emulsin base de Beeler obtenida por agitacin manual y mecnica .......................................................................................... Incorporacin de principio activo a la formulacin (cido saliclico) ................................................................... Emulsin A/O no inica obtenida por agitacin manual y mecnica ....................................................................................... Incorporacin de principio activo a la formulacin (ictiol) .............................................................. Emulsin utilizando una base comercial (base l-200) obtenida por agitacin manual y mecnica .................................................... 113 110 100 88 78 75 77 75 74 69 69 70 70 71 73
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Incorporacin de principios activos a la formulacin (mentol y alcanfor) .............................................................. Emulsin A/O con lanolina y vaselina obtenida por agitacin manual y mecnica .......................................................................... Incorporacin de principio activo a la formulacin (urea) .. Gel de Carbopol obtenido por agitacin manual y mecnica ........ Incorporacin de un principio activo de carcter cido a la formulacin (cido lctico) .................................................. Incorporacin de un aceite a la formulacin: obtencin de oleohidrogeles .................................... Gel de Jaguar hp8 obtenido por agitacin manual y mecnica .... Incorporacin de principio activo a la formulacin (aluminio clorhidrxido) ...................................................... 163 166 152 157 147 127 138 141 120
CONCLUSIONES ...........................................................................................
BIBLIOGRAFA .............................................................................................. 169
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INTRODUCCIN
INTRODUCCIN
A pesar de la decadencia de la formulacin magistral en la dcada de los 50 debido al gran auge de la industria farmacutica, se intuye su resurgir en los 70 y se consolida en los 90 teniendo un gran protagonismo en el presente siglo. Varios son los factores que han influido en dicha consolidacin:
1. Especializacin y rigor cientfico del farmacutico en dicho campo. Del hgase segn arteo mzclese y hgase de antao tan socorrido para todo farmacutico, se pasa a una total especializacin del mismo en la elaboracin de frmulas magistrales. Prcticamente hoy en da slo los farmacuticos con los conocimientos suficientes elaboran frmulas magistrales con una ptima calidad.
2. Apoyo e inters docente por parte de las Universidades y Colegios Oficiales de farmacuticos. Desde hace algunos aos la formulacin magistral entra a formar parte como asignatura cuatrimestral en la carrera de farmacia, denominndose: Formulacin magistral y oficinal. Tambin otra nueva asignatura cuatrimestral denominada Dermofarmacia, complementa en algunos de sus temas ciertos conocimientos sobre formulacin magistral. Lo mismo ocurre con la asignatura clsica, Farmacia galnica.
3. Abundante bibliografa. Es a partir de la dcada de los 80 en donde hay un aumento bastante considerable de publicaciones sobre formulacin magistral (libros, revistas cientficas, tesis, pginas web, etc.). Dicho incremento bibliogrfico estimula y forma al farmacutico. Tambin hay que sealar la existencia cada vez mayor de publicaciones destinadas al mdico prescriptor
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INTRODUCCIN
(manuales dermatolgicos, libros de atencin primaria, pediatra, etc.) en donde se indican frmulas magistrales especficas, consideraciones galnicas de los excipientes y principios activos prescritos, formas de prescripcin, etc.
4. Necesidad de tratamientos individualizados por falta de especialidades farmacuticas o adecuacin de dosis. En algunas ocasiones el mdico prescriptor opta por vehiculizar un principio activo a una concentracin inexistente en una especialidad farmacutica. Esto lo puede lograr exclusivamente mediante su formulacin magistral. Un ejemplo ilustrativo se puede encontrar en la formulacin magistral de cido retinoico en emulsin O/A al 0,5 % para el tratamiento de la psoriasis. Comercialmente se puede encontrar al 0,025 y 0,05 % pero no al 0,5 %.
5. Empleo de principios activos con precaria estabilidad para ser comercializados en medicamentos industrializados. A la industria farmacutica no le es rentable la formulacin de un principio activo cuyo periodo de validez sea de unos pocos meses. La nica alternativa es su formulacin magistral extempornea. Un claro ejemplo puede encontrarse en la formulacin de ciclosporina en aceite de oliva en forma de suspensin extempornea para el tratamiento del liquen erosivo de la mucosa bucal.
6. Investigacin de nuevos vehculos y excipientes. En varias ocasiones es el farmacutico de oficina el que investiga nuevos excipientes o vehculos para ser comunicados al mdico prescriptor de forma directa o mediante publicaciones, cursos o conferencias. Un ejemplo lo constituye la formulacin de cremigeles
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INTRODUCCIN
como excelentes vehculos transcutneos, que estn formados por una emulsin O/A en donde la fase acuosa se gelifica mediante el agente gelificante adecuado antes de proceder a elaborar la emulsin 1.
7. El gran inters mostrado por el mdico prescriptor debido al xito experimentado en los distintos tratamientos mediante formulacin magistral. Por ejemplo, un tratamiento queratoltico clsico de la psoriasis y dermatitis seborrica del cuero cabelludo es el logrado simplemente por la formulacin magistral de cido saliclico al 5-10 % en aceite de oliva (aceite salicilado 2 ). En la mayora de los casos el xito teraputico est asegurado en tan solo 4-7 das de tratamiento.
8. Aparicin de nuevos excipientes y utillaje para formulacin magistral. En muchas ocasiones los proveedores de dichos productos proporcionan una buena y completa informacin tcnica sobre novedades en materias primas, excipientes y utillaje para formulacin magistral. Un ejemplo lo constituye el diseo por parte de dichos proveedores de las denominadas bases autoemulsionables, compuestas por los excipientes grasos y emusionantes necesarios para que a una concentracin dada y a cierta temperatura formen emulsiones estables al ser aadida el agua correspondiente por parte del farmacutico.
Ala Fernndez-Montes, E: Manual de formulacin magistral dermatolgica (en consultas sobre formulacin magistral dermatolgica, pgina 241). 2 Formulario Nacional. 1 edicin, 2003 (en preparados oficinales, pgina 423. Monografa: FN/2003/PO/004).
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INTRODUCCIN
Las directrices legalmente establecidas en el Formulario Nacional (1 edicin 2003) establecen que las oficinas de farmacia que quieran elaborar frmulas magistrales y preparados oficinales cumplan unos requisitos fundamentales con un nico fin: lograr preparados con una ptima calidad para ser dispensados. Con este hecho se ha logrado aumentar ms si cabe la especializacin del farmacutico en este campo pero por otro lado, ha disminuido el nmero de farmacias que elaboran frmulas magistrales.
Dentro de lo que es la mera elaboracin de frmulas magistrales hay que centrarse en dos aspectos fundamentales que van a determinar la calidad del producto final como se ver a continuacin: el mtodo de agitacin empleado y la forma de incorporacin de los principios activos prescritos.
En la mayora de las oficinas de farmacia espaolas se han empleado mtodos manuales de agitacin de manera satisfactoria para la elaboracin de frmulas magistrales semislidas (emulsiones, pomadas, hidrogeles y pastas). Los clsicos utensilios empleados para elaborar dichas frmulas: mortero, pistilo, vaso de precipitados y varilla han sido imprescindibles y suficientes para lograr preparados con ptima calidad siempre y cuando, el farmacutico preparador tuviera cierta prctica en el uso de dicho utillaje. En algunas ocasiones, las frmulas elaboradas empleando mtodos manuales de agitacin no cumplen con las expectativas de calidad, debido a una agitacin descuidada o a la incorporacin inadecuada de principios activos. Los errores ms comunes que suelen cometerse son los siguientes:
1. Formacin de grumos en pomadas o emulsiones compuestos por principios activos pulverulentos. Aparte de su psima esttica, las frmulas as obtenidas
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INTRODUCCIN
incumplen la dosificacin prescrita por el mdico. Una agitacin poco cuidada, la falta de pulverizacin de los principios activos prescritos y la falta de uso de coadyuvantes incorporadores, suelen ser los factores causantes de la formacin de grumos en las distintas frmulas magistrales semislidas. Otro factor que merece comentario aparte por ser prctica relativamente habitual en farmacuticos poco experimentados, es la formacin de grumos debido a la falta de rigor en el orden de mezcla de los principios activos pulverulentos. Si estos se aaden sobre la pomada o emulsin previamente elaborada, la formacin de grumos ya sean macro o microscpicos est asegurada. Siempre, por muy pequeo que sea el volumen de los principios activos a incorporar, debe aadirse la pomada o la emulsin sobre los mismos en pequeas porciones, agitando hasta la perfecta interposicin tras cada adicin.
2. Emulsiones que sufren ruptura (separacin de fases) a corto o a largo plazo. Aparte del control de la temperatura, de la correcta eleccin de los emulgentes y del ptimo equilibrio cuali y cuantitativo tanto de la fase oleosa como de la acuosa, es fundamental elaborar las emulsiones bajo una correcta agitacin. Debe ser constante y regular en todo momento, no excesivamente rpida y debe realizarse en el mismo sentido. Si se cuidan estos factores se logran emulsiones estables. Varios son los problemas que pueden surgir al dispensar una emulsin que al cabo del tiempo experimenta ruptura: nula o poca accin teraputica del preparado, posibles reacciones adversas, disconformidad por parte del paciente que puede conducir a reclamacin administrativa, etc.
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INTRODUCCIN
3. Geles parcialmente gelificados. Aparte de factores, como: el tiempo de imbibicin del agente gelificante en el agua o la incorrecta acidificacin o neutralizacin dependiendo del tipo de agente gelificante manejado, es fundamental para obtener geles sin grumos de agente gelificante no gelificado, realizar una agitacin enrgica dentro de las posibilidades del mtodo manual que sea regular y constante y que en la medida de lo posible no incorpore burbujas de aire.
Las frmulas dispensadas bajo la mala prctica farmacutica comentada, puede traer las siguientes consecuencias:
1. Nula o escasa accin teraputica de la frmula dispensada. Por ejemplo, una emulsin O/A con una total separacin de fases envasada en tubo y cuyos principios activos son solubles en la fase oleosa. Dada la menor viscosidad de la fase acuosa respecto a la oleosa, las primeras porciones que salgan del tubo al ser administrada la emulsin, sern de fase acuosa. Al no contener principios activos disueltos, no existir accin teraputica alguna.
2. Excesiva o baja accin teraputica. Un claro ejemplo se puede encontrar en una pomada con cido saliclico a dosis queratoltica dispensada con alta formacin de grumos. Debido a stos, la dosificacin del cido saliclico ser totalmente irregular en las distintas porciones administradas por el paciente. Existirn porciones con una alta concentracin de cido saliclico, lo que se traduce en una accin queratoltica mayor que la indicada por el mdico y cuya consecuencia puede ser la aparicin de fenmenos de irritacin. Tambin pueden existir
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INTRODUCCIN
porciones con baja concentracin de cido saliclico respecto a la indicada por el mdico siendo la accin queratoltica prevista menor. En algunas porciones, generalmente las menos, la concentracin ser la indicada por el mdico dndose la accin queratoltica prevista.
3. Desconfianza en el farmacutico elaborador o en la farmacia como establecimiento sanitario, por parte del paciente avezado u observador. El paciente no es tcnico del medicamento, pero s puede apreciar en la frmula dispensada un aspecto anormal o variaciones a corto o a largo plazo. Un claro ejemplo es la emulsin que se dispensa con consistencia media y que al cabo de unos das experimenta ruptura de fases pasando a ser un lquido grumoso.
Un aspecto a comentar de suma importancia en los tiempos que corren, pero que no afecta a la calidad del producto final, es el tiempo que se tarda en elaborar una formulacin empleando mtodos manuales de agitacin. Por ejemplo, el tiempo que se suele tardar por trmino medio en elaborar una vaselina salicilada 3 por mtodos manuales de agitacin, contando desde las distintas pesadas hasta el envasado en tarro, suele ser de unos 15-20 minutos. Empleando mtodos mecnicos suele tardarse menos de 5 minutos. Aunque no es buena prctica dispensar una frmula nada ms ser elaborada (necesita un periodo de maduracin de al menos 24 - 48 horas para observar posibles cambios galnicos u organolpticos), por medio de agitacin mecnica se podra dispensar dicha vaselina salicilada en cuestin de minutos.
Formulario Nacional. 1 edicin, 2003 (en preparados oficinales, pgina 535. Monografa: FN/2003/PO/032).
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INTRODUCCIN
La opcin del empleo de mtodos mecnicos de agitacin a nivel oficinal para la elaboracin de frmulas magistrales semislidas, puede justificarse en base a los siguientes aspectos:
1. Obtencin de preparados con una ptima calidad. Por ejemplo, los posibles grumos comentados anteriormente en la elaboracin manual son prcticamente inexistentes empleando agitacin mecnica.
2. Obtencin de preparados con un aspecto equiparable a los ya comercializados. Por ejemplo, las emulsiones presentan un brillo y una textura similar a las presentadas por las distintas casas comerciales.
3. Siguiendo un protocolo adecuado una misma frmula es fcilmente reproducible, hecho no tan frecuente si se elabora manualmente.
4. Comodidad en la elaboracin. Por ejemplo, con el sistema mecnico que se va a describir a lo largo de esta tesis, no es necesario aadir coadyuvantes para la incorporacin de principios activos pulverulentos; se aaden directamente junto al excipiente semislido propuesto en el recipiente de mezcla. Otros sistemas de agitacin ms sofisticados, permiten obtener cualquier frmula semislida realizando una mezcla nica de todos sus componentes en el recipiente destinado a la agitacin, no haciendo falta realizar mezclas previas en funcin del estado fsico de los mismos.
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INTRODUCCIN
5. Versatilidad. La gran mayora de los sistemas mecnicos de agitacin hacen posible la elaboracin de cualquier tipo de frmulas semislidas.
6. Rapidez. Aspecto ya comentado anteriormente.
Tambin hay que tener muy presente que el empleo de sistemas de agitacin mecnica a nivel oficinal puede tener ciertos inconvenientes:
1. Entrada de aire en forma de microburbujas en las distintas frmulas semislidas elaboradas. Como ya se pondr de manifiesto en la presente tesis, la entrada de aire facilitada por una intensa y rpida agitacin, puede comprometer tanto la estabilidad del semislido elaborado como la actividad de los principios activos incorporados. Un claro ejemplo puede encontrarse en la ruptura a corto o a largo plazo de las emulsiones por inclusin de microburbujas de aire. Dichas microburbujas crean un importante dficit de emulgente para que ste siga emulsionando a las dos fases que componen la emulsin 4 . La prdida de actividad de los principios activos formulados, se produce en aquellos que son fcilmente oxidables. El oxgeno existente en forma de microburbujas producto de la aireacin del semislido, oxida a los principios activos incorporados. Un ejemplo se puede encontrar en la formulacin de un hidrogel de Carbopol con hidroquinona con alta aireacin. Al cabo de unos das el hidrogel que originalmente era incoloro pasa a tener un color parduzco. El cambio de coloracin es debido a la oxidacin de la hidroquinona por parte del oxgeno existente. Aparte de la ruptura de fases y la oxidacin, tambin la aireacin
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Ala Fernndez-Montes, E: Formulario magistral de medicamentos de uso dermatolgico (en problemas de estabilidad en emulsiones, pgina 226).
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indiscriminada puede producir un aumento del volumen de la frmula. Tambin es importante el comentar que la aireacin de las distintas frmulas semislidas da un aspecto poco profesional a las mismas, dato a tener muy en cuenta desde el punto de vista de la psicologa del paciente. Este siempre va a relacionar el buen aspecto de una formulacin con su eficacia teraputica y con el buen hacer del farmacutico elaborador.
2. Estudio y Protocolizacin. Emplear un sistema mecnico por muy bueno que sea requiere un estudio previo respecto a la calidad de los productos elaborados. Una vez se llegue a encontrar la calidad ptima y deseada, conviene establecer protocolos de elaboracin (tiempo, velocidad e intensidad de agitacin, varillas y recipientes de mezcla adecuados, etc) para lograr que los distintas frmulas semislidas tengan la misma calidad y aspecto.
3. Alto coste. Muchos de los sistemas agitadores tienen un alto coste para la poca rentabilidad que supone la elaboracin de frmulas magistrales salvo que adems de stas, se realicen preparados oficinales y dermocosmtica por propia iniciativa del farmacutico.
4. Cantidad de producto a elaborar. Hay ciertos sistemas mecnicos que no admiten debido a su diseo, pequeas cantidades de semislido a elaborar. Generalmente, con cantidades menores a 100 g ya empiezan a existir problemas de elaboracin con sistema de agitacin que son ms industriales que oficinales.
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INTRODUCCIN
5. Limpieza. En algunos sistemas de agitacin se pierde ms tiempo en proceder a la limpieza de cabezales y varillas de agitacin que en elaborar la propia frmula semislida.
Ya sea empleando mtodos manuales o mecnicos de agitacin, es fundamental lograr preparados con una ptima calidad en base a sus caracteres fsicos y organolpticos. Seguramente, como se ver ms adelante, dichos caracteres pueden variar segn se emplee un mtodo u otro, pero con apenas modificacin de la calidad del preparado. Por ejemplo, en la elaboracin de emulsiones pueden existir ligeras variaciones del brillo, color, consistencia y extensibilidad empleando un mtodo u otro.
El uso cada vez ms habitual de los sistemas de agitacin mecnica para la elaboracin de frmulas magistrales semislidas en las oficinas de farmacia, hacen inevitable el establecer una somera comparativa entre stos y los mtodos de agitacin manuales. Una comparativa basada en una caracterizacin galnica de las distintas frmulas semislidas analizadas. Bsicamente, este es el tema propuesto en la presente tesis.
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OBJETIVO Y PLANTEAMIENTO
OBJETIVO
El objetivo de esta tesis es la comparacin de distintos procedimientos de elaboracin de frmulas magistrales semislidas estudiando distintos factores que intervienen en las mismas, tal como el mtodo de agitacin empleado (manual o mecnico), forma de incorporacin de principios activos, etc.
PLANTEAMIENTO
Una vez elaborados los semislidos propuestos por ambos mtodos, se realiza una exhaustiva caracterizacin de los mismos recin preparados y al cabo de 48 horas (tiempo estimable de maduracin). La caracterizacin se basa en las siguientes determinaciones:
1. SEMISLIDOS RECIN ELABORADOS 1.1. Caracteres fsicos y organolpticos.
2. SEMISLIDOS AL CABO DE 48 HORAS DE SER ELABORADOS 2.1. Observacin microscpica. 2.2. Determinacin del pH. 2.3. Determinacin del signo en la elaboracin de emulsiones. 2.4. Determinacin de la consistencia. 2.5. Determinacin de la extensibilidad. 2.6. Distribucin del tamao de los glbulos de la fase interna en la elaboracin de emulsiones. 2.7. Aspecto externo de los semislidos conservados a 40 C durante un mes. 2.8. Aspecto externo de los semislidos a temperatura ambiente al cabo de 2 aos.
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Tambin se realiza un estudio comparativo sobre los sistemas de incorporacin de principios activos de frecuente prescripcin en los distintos semislidos, empleando mtodos manuales y mediante un sistema de agitacin mecnica. Dicho estudio se basa principalmente en la determinacin de los caracteres organolpticos y en la observacin microscpica.
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PARTE TERICA
CAPTULO I
ASPECTOS PRCTICOS DE LA AGITACIN MANUAL EN LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES SEMISLIDAS
UTILLAJE EMPLEADO
Los elementos empleados para llevar a cabo este tipo de agitacin suelen ser el pistilo o la varilla agitadora. En el primer caso se emplea como recipiente de elaboracin un mortero y en el segundo, un vaso de precipitados. Las emulsiones, hidrogeles y champs suelen ser agitadas mediante varilla de vidrio y en las pomadas y pastas se utiliza mortero y pistilo. Esta diferenciacin viene dada generalmente por la consistencia del semislido a elaborar. Por ejemplo, un champ de muy alta consistencia debe elaborarse empleando mortero y pistilo, dado que la varilla de vidrio no tiene la suficiente resistencia para llevar a cabo una adecuada agitacin, posiblemente se acabara rompiendo dada la alta consistencia del champ. En algunas ocasiones, aunque la consistencia no sea alta, es preferible emplear mortero y pistilo. Un claro ejemplo se encuentra en la pasta al agua descrita en el Formulario Nacional (1 edicin, 2003):
Talco ..................................................... 25 g Oxido de zinc ........................................ 25 g Glicerina ................................................ 25 g Agua purificada ..................................... 25 g
Se podra elaborar agitando con varilla, dada su relativa baja consistencia, pero en la pasta obtenida pueden aparecer grumos debido a que la varilla agita el sistema pero no homogeniza el material pulverulento. En este caso el uso de mortero y pistilo garantiza una ptima homogeneizacin y mezcla.
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VELOCIDAD DE AGITACIN
Es importante y en algunos casos crucial para conseguir frmulas magistrales semislidas estables y homogneas, establecer una velocidad de agitacin adecuada, la cual va a depender del tipo de semislido a elaborar:
Emulsiones: en el caso de las emulsiones de fase externa acuosa (O/A) se suele emplear una velocidad de agitacin rpida y un tanto enrgica, teniendo cuidado de no introducir grandes cantidades de microburbujas de aire en el seno de la emulsin. En las emulsiones de fase externa oleosa (A/O) la velocidad no suele ser tan rpida ni tan enrgica debido a un posible riesgo de ruptura de las fases a corto o a largo plazo.
Pomadas: la agitacin suele ser bastante enrgica debido a la alta consistencia existente y la velocidad no suele ser excesivamente rpida. Una agitacin poco intensa puede conducir a la obtencin de pomadas poco homogneas.
Pastas: al igual que las pomadas, la agitacin suele ser bastante enrgica ms que por la consistencia en s, por la homogeneizacin del material pulverulento existente. En este caso la velocidad de agitacin debe ser rpida.
Hidrogeles: el requisito fundamental para lograr una ptima gelificacin, es una enrgica y rpida agitacin del agente gelificante correspondiente en el seno del lquido dispersante cuidando de no introducir excesiva cantidad de aire.
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Champs: requieren una agitacin a una velocidad ms bien baja para evitar una alta formacin de espuma.
INCORPORACIN DE PRINCIPIOS ACTIVOS

La forma de incorporar los principios activos prescritos en las distintas frmulas magistrales semislidas, es fundamental para lograr un preparado final adecuado tanto desde el punto de vista galnico como dermatolgico. En muchas ocasiones, como se ver ms adelante, la forma de incorporacin est ntimamente relacionada con el modo de agitacin. Se destacan las siguientes formas de incorporacin en funcin del tipo de semislido a elaborar y las caractersticas fsicoqumicas de los principios activos:
1. EMULSIONES
1.1. Principios activos hidrosolubles slidos o lquidos no termolbiles. Se disuelven en la fase acuosa antes de proceder a la emulsificacin.
1.2. Principios activos hidrosolubles termolbiles. Si son slidos, se disuelven en la mnima cantidad de agua y la solucin obtenida se aade sobre la emulsin previamente elaborada y a temperatura ambiente, agitando mediante una varilla de vidrio rpida y enrgicamente. Si son lquidos, se aaden directamente sobre la emulsin previamente elaborada y a temperatura ambiente, agitando tambin mediante una varilla de vidrio rpida y enrgicamente.
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1.3. Principios activos liposolubles slidos o lquidos no termolbiles. Se disuelven en la fase oleosa antes de proceder a la emulsificacin.
1.4. Principios activos liposolubles termolbiles. Si son slidos, se disuelven en un solubilizante adecuado y la solucin obtenida se aade sobre la emulsin previamente elaborada y a temperatura ambiente, agitando mediante una varilla de vidrio rpida y enrgicamente. Si son lquidos, se aaden directamente sobre la emulsin previamente elaborada y a temperatura ambiente, agitando mediante una varilla de vidrio tambin rpida y enrgicamente.
1.5. Principios activos pulverulentos. Se reducen a polvo fino empleando mortero y pistilo y se aade la emulsin previamente elaborada y a temperatura ambiente en pequeas porciones, agitando con el pistilo rpida y enrgicamente hasta lograr un producto homogneo libre de grumos. Como ya se ver en la parte experimental de esta tesis, existen coadyuvantes como la vaselina lquida o distintos polioles que favorecen la incorporacin. Por ejemplo, la incorporacin de cido saliclico en una emulsin O/A se ve favorecida (se forma un menor nmero de grumos) si previamente se forma en el mortero una pasta previa entre dicho cido y unas gotas de vaselina lquida.
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2. POMADAS ANHIDRAS
2.1. Principios activos liposolubles sean o no termolbiles. Si son slidos, se disuelven en un solubilizante adecuado y la solucin obtenida se aade en pequeas porciones sobre la pomada previamente elaborada, situada en un mortero y a temperatura ambiente, agitando mediante el pistilo rpida y enrgicamente. Si son lquidos, se aaden directamente sobre la pomada previamente elaborada, situada en un mortero y a temperatura ambiente, agitando mediante el pistilo tambin rpida y enrgicamente.
2.2. Principios activos pulverulentos. Se reducen a polvo fino empleando mortero y pistilo y se aade la pomada previamente elaborada y a temperatura ambiente en pequeas porciones, agitando con el pistilo rpida y enrgicamente hasta lograr un producto homogneo libre de grumos. Como en el caso de las emulsiones, el empleo de coadyuvantes puede favorecer la incorporacin del material pulverulento formando una pasta previa.
3. POMADAS ACUOSAS Se aade el agua en pequeas porciones sobre la pomada previamente elaborada, situada en un mortero y a temperatura ambiente, agitando mediante el pistilo rpida y enrgicamente. Los principios activos hidrosolubles sean o no termolbiles se disuelven previamente en el agua. Para los principios activos liposolubles y pulverulentos, se sigue el mismo procedimiento que el descrito en el caso de las pomadas anhidras.
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4. PASTAS ACUOSAS
4.1. Principios activos hidrosolubles sean o no termolbiles. Se disuelven previamente en el agua de la pasta.
4.2. Principios activos pulverulentos En un mortero, se reducen a polvo fino junto con el material pulverulento del que est constituida la pasta, se aade el humectante correspondiente y se agita rpida y enrgicamente con el pistilo hasta formar una pasta previa. Posteriormente se aade el agua en pequeas porciones, agitando de forma moderada hasta la formacin de una pasta homognea, libre de grumos.
5. HIDROGELES
5.1. Principios activos hidrosolubles sean o no termolbiles. Se disuelven en el agua del hidrogel procediendo posteriormente al proceso de gelificacin. En el caso de que los principios activos interfieran en dicho proceso, se reserva la mnima cantidad de agua necesaria para proceder a su disolucin, y la solucin obtenida se aade sobre el hidrogel previamente elaborado y situado en un vaso de precipitados, agitando mediante una varilla rpidamente y teniendo cuidado de introducir la mnima cantidad posible de burbujas de aire. Dichas burbujas de aire no afectan a la estabilidad del hidrogel elaborado, pero s pueden producir o acelerar procesos oxidativos en el caso de la existencia de principios activos susceptibles de oxidarse como por ejemplo la resorcina, hidroquinona, etc., o incluso proliferacin microbiana por aerobios.
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5.2. Principios activos liposolubles sean o no termolbiles. Si son slidos, se disuelven en un solubilizante adecuado y la solucin obtenida se aade en pequeas porciones sobre el hidrogel previamente elaborado, situado en un vaso de precipitados y a temperatura ambiente, agitando mediante una varilla rpidamente y teniendo cuidado de introducir la mnima cantidad posible de burbujas de aire. Si son lquidos, se aaden directamente sobre el hidrogel previamente elaborado, situado en un vaso de precipitados y a temperatura ambiente, agitando mediante una varilla rpidamente y teniendo cuidado de introducir la mnima cantidad posible de burbujas de aire.
5.3. Principios activos pulverulentos. Se reducen a polvo fino empleando mortero y pistilo y se aade el hidrogel previamente elaborado y a temperatura ambiente en pequeas porciones, agitando con el pistilo rpida y enrgicamente hasta lograr un producto homogneo libre de grumos. Como en casos anteriores, el empleo de coadyuvantes puede favorecer la incorporacin del material pulverulento formando una pasta previa.
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CAPTULO II
ASPECTOS PRCTICOS DE LA AGITACIN MEDIANTE MTODOS MECNICOS EN LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES SEMISLIDAS
RAZONES DEL USO DE LOS AGITADORES MECNICOS

El uso de agitadores mecnicos para la elaboracin de frmulas magistrales semislidas se justifica por las siguientes razones:
1. Se obtienen preparados con mayor calidad y en ciertos casos, con mayor estabilidad que los obtenidos por agitacin manual.
2. La elaboracin es ms rpida y cmoda que la manual.
3. Obtencin de preparados ms semejantes entre s: hay mayor similitud en cuanto a los caracteres organolpticos y estabilidad de una misma frmula preparada con un mismo agitador (siempre que se respete una adecuada velocidad de agitacin) en dos farmacias distintas, respecto a esa misma frmula preparada mediante agitacin manual por parte de ambas farmacias.
4. Facilidad para la elaboracin de grandes cantidades de semislido, en comparacin con las obtenidas mediante agitacin manual.
FACTORES A TENER EN CUENTA EN LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES SEMISLIDAS EMPLEANDO MTODOS MECNICOS DE AGITACIN
1. VELOCIDAD DE AGITACIN La velocidad de agitacin puede ser fundamental en algunas ocasiones, dependiendo de la forma farmacutica elaborada, para lograr un semislido con ptima - 33 -
estabilidad, por ejemplo: ciertos agentes gelificantes como el Jaguar HP8, necesitan una velocidad de agitacin alta para lograr una ptima gelificacin; algunas emulsiones A/O pueden sufrir ruptura a corto o a largo plazo si se emplea una velocidad de agitacin alta durante su elaboracin; una alta velocidad de agitacin es fundamental para la elaboracin de emulsiones silicnicas (A/S) en fro 5; a la hora de incorporar un principio activo pulverulento en una emulsin previamente elaborada, hay que tener muy en cuenta la velocidad y tiempo de agitacin, dado que si se emplea una alta velocidad durante un tiempo relativamente largo, la emulsin tiende a desestabilizarse con la consiguiente separacin de fases.
1. TIPO DE VARILLA UTILIZADA El tipo de varilla usada para llevar a cabo la agitacin tambin puede influir, por ejemplo: las varillas en forma de turbina son tiles para la elaboracin de emulsiones, las de pala para champs de alta viscosidad, etc.
2. INTRODUCCIN DE AIRE: FORMACIN DE MICROBURBUJAS Es fundamental evitar la formacin de microburbujas de aire durante el proceso de agitacin, dado que su formacin puede producir fenmenos de inestabilidad, procesos oxidativos y proliferacin microbiana por aerobios en los semislidos elaborados. Un ejemplo claro de inestabilidad es el que se produce en la elaboracin de emulsiones: al cabo de unas horas o varios das de haber sido elaboradas, se produce su ruptura, al quedar deficitario el sistema emulsionante para las fases oleosa y acuosa formuladas, debido a que, las burbujas de aire, tambin gastan emulgente. En la elaboracin, por ejemplo, de hidrogeles con principios activos fcilmente oxidables
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Ala Fernndez-Montes, E: Manual de formulacin magistral dermatolgica (en bases y excipientes dermatolgicos, pgina 36).
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(cido retinoico, ketoconazol, resorcina, etc.), las burbujas de aire puede aumentar la velocidad de oxidacin de los mismos.
3. VOLUMEN DE FORMULACIN Una gran mayora de los agitadores existentes impiden la elaboracin de pequeas cantidades de semislido, al no superar el volumen mnimo para ser agitados de forma correcta en el recipiente de agitacin.
SISTEMAS DE AGITACIN MECNICA EN LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES Y PREPARADOS OFICINALES SEMISLIDOS

A continuacin se describen brevemente los agitadores ms empleados en las oficinas de farmacia con sus ventajas e inconvenientes.
BATIDORAS MANUALES DOMSTICAS Tienen serios inconvenientes: la velocidad de agitacin no suele tener una adecuada regulacin, se introduce una gran cantidad de aire por la alta turbulencia creada, generalmente la fuerza de agitacin es insuficiente para semislidos de alta consistencia y como mnimo se pueden llegar a elaborar 150-200 g de semislido.
AGITADOR MAGNTICO Su uso es exclusivo para elaborar formas semifluidas (emulsiones, hidrogeles y champs semifluidos), dado que la velocidad de agitacin empleada debe ser bastante baja, para evitar la formacin de turbulencia que permita la aireacin del semislido. Se puede aumentar la velocidad de agitacin sin peligro de introducir aire, situando una
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esptula de goma de ancha superficie en vertical respecto el vaso de precipitados que contiene al semislido; esto consigue romper la turbulencia formada (figura 1). An aumentando la velocidad de agitacin, los semislidos con alta consistencia no pueden ser elaborados adecuadamente. Con el agitador magntico se puede llegar a elaborar como mnimo unos 25 g de semislido.
Figura 1. Situacin de la esptula para evitar la formacin de turbulencia, empleando el agitador magntico.
AGITADOR HEILDOLPH Es uno de los ms empleados en pequeos laboratorios y oficinas de farmacia. Consta de un soporte en cuya parte superior se sita un motor que imprime una velocidad de giro (280-2.200 revoluciones por minuto) regulada mediante un potencimetro variable. En la parte inferior de dicho motor se sita la varilla agitadora a modo de broca. Existen varios tipos de varillas agitadoras en funcin del tipo de semislido a elaborar. Al igual que los anteriores agitadores, tiene el inconveniente de producir entrada de aire al semislido elaborado, al formar turbulencia. Para evitar
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dicho fenmeno, basta con situar la varilla agitadora en diagonal respecto al recipiente donde se va a elaborar el semislido (figura 2) y trabajar a velocidades moderadas o bajas. Se emplea para la elaboracin de semislidos de consistencia media-baja y tambin para formas semifluidas y lquidas. Se puede llegar a elaborar como mnimo 200-250 g. En el mercado existen agitadores semejantes a ste pero que llevan una bomba de vaco para evitar la aireacin del semislido a elaborar. En este caso no hara falta situar inclinado el eje del agitador.
Figura 2. Agitador Heildolph con la varilla situada en forma inclinada respecto al recipiente de elaboracin, para evitar la formacin de turbulencia.
AGITADOR SILVERSON Debido a su alto coste y especializacin apenas se emplea en oficinas de farmacia. Al igual que el anterior, consta de un motor superior del cual parte un vstago que lleva en su parte inferior un cabezal intercambiable compuesto por un sistema rotor-
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estator de alto cizallamiento 6 (figura 3). En el proceso de elaboracin dicho cabezal se sita en el seno de los distintos componentes del semislido. Gracias al sistema de succin y alto cizallamiento del cabezal, se logra una circulacin de entrada y salida de las distintas partculas del semislido a travs del mismo, que evita la entrada de aire al no formarse turbulencia. El agitador permite elaborar semislidos de cualquier consistencia tanto semifluidos como lquidos. Se puede preparar desde 1 ml hasta 12 litros. El aspecto externo de los productos elaborados es excelente, no existen diferencias con respecto a los comercializados.
Figura 3. Agitador Silverson.
Pgina Web del fabricante Silverson: http://www.silverson.com/languages/spanish/labmxr2.htm
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AGITADOR UNGUATOR Como se ver a lo largo de esta tesis, es un agitador cmodo, prctico y de coste accesible (figura 4). No produce aireacin gracias al diseo del recipiente de elaboracin. Permite elaborar semislidos de cualquier consistencia, y tambin es capaz de mezclar polvos. Es posible preparar desde 10-15 ml hasta 500 ml.
Figura 4. Agitador Unguator.
Descripcin del sistema agitador Unguator.

Entre los aos 1972 y 1991, un farmacutico alemn llamado Albrecht Konietzko, estudi y desarroll un agitador cmodo y prctico para su utilizacin a pequea escala denominado, agitador Unguator. Segn se cita en la pgina web de los laboratorios Gako (compaa que desarroll dicho agitador), la idea del diseo del agitador Unguator, se fundamenta, segn Konietzko, en los inconstantes resultados en
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la elaboracin de semislidos por mtodos de mezcla primitivos 7. En 1992 se patenta un prototipo llamado Unguator B. En 1995 es comercializado el agitador junto con sus accesorios (varillas agitadoras y recipientes de agitacin) en Alemania, con gran aceptacin por parte de las oficinas de farmacia. El xito hace que en 1996 la tecnologa Unguator llegue a toda Europa, Norteamrica y Japn. En 1998 se lanza al mercado el Unguator E, modelo totalmente automatizado; y en 2000 el Unguator 2000, tambin automatizado, con mayor rango de velocidad que los anteriores, capacidad para elaborar hasta 1000 ml de semislido, microprocesador integrado, etc.
En el desarrollo de esta tesis se estudia el Unguator B, y dado que las varillas agitadoras y recipientes de agitacin son partes activas del mismo, se va a denominar a lo largo de este trabajo, sistema agitador Unguator. A continuacin se describen los tres elementos de que consta este sistema agitador: aparato agitador, varillas agitadoras y recipientes.
1. Aparato agitador. Tal cmo se muestra en la figura 5, consta de una base horizontal de la cual parte un soporte fijo vertical. En dicho soporte se sita el botn de bloqueo de la varilla agitadora (a), el potencimetro variable de puesta en marcha y regulador de la velocidad de giro de la varilla (b), el orificio de entrada de la varilla agitadora (c) y la varilla agitadora (d). La velocidad de giro del motor del agitador, situado en la parte superior del soporte vertical, oscila desde un mnimo de 500 revoluciones por minuto hasta un mximo de 2.100.
Pgina Web Laboratorios Gako: http://www.unguator.com/Labs/LaboratoryHome.htm
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(a) Botn de bloqueo de la varilla (b) Potencimetro de puesta en marcha y regulador de la velocidad de giro
(c) Orificio de entrada de la varilla
(d) Varilla agitadora
Figura 5. Aparato agitador Unguator.
2. Varillas agitadoras. El vstago de las varillas es de acero inoxidable y la hlice es de material plstico (polioximetileno). Ambos resisten la accin de sustancias fuertemente cidas o bsicas, oxidantes, etc. La varilla se acopla en el agitador por medio de un orificio situado en la parte superior (figura 6). Una vez introducida, se realiza un pequeo
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empuje vertical de la misma hacia arriba hasta alcanzar la total fijacin. Para quitar la varilla se acciona el botn de bloqueo. Existen 6 tamaos de varillas para ser ajustadas al recipiente de elaboracin correspondiente.
Figura 6. Acoplamiento de la varilla en el aparato agitador.
3. Recipientes. Se emplean como contenedores para realizar el proceso de elaboracin o mezcla y como material de acondicionamiento final del semislido elaborado. Adems de semislidos, tambin se pueden emplear para la mezcla de polvos. Existen diversos tamaos de recipientes (figura 7) en funcin de su volumen (de 25 hasta 600 ml). Estn compuestos por
Figura 7. Recipientes, varillas y tapones dosificadores del sistema agitador Unguator.
polipropileno siendo resistentes al agua, los
cidos y las bases. Son sensibles a los oxidantes y se deforman a temperaturas superiores a 85 C. Son totalmente desmontables y estn formados por los siguientes
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elementos (figura 8): cuerpo (a), tapa superior con orificio central para la salida del semislido (b), tapa inferior (c) y tapn (d). Sobre la parte superior del cuerpo se encaja de forma precisa la tapa inferior y se desliza hasta constituir la superficie inferior del recipiente. La tapa superior se enrosca a la parte superior del cuerpo procediendo a su cierre y el tapn se enrosca finalmente en el orificio central de dicha tapa. Adems del agitador en s, el recipiente es la clave de la funcionalidad y xito de este sistema, ya que, una vez montado y sin todava poner la tapa superior, permite eliminar el aire una vez aadidos los componentes antes de proceder a su agitacin, debido a su deslizamiento a lo largo del cuerpo. Dicha eliminacin del aire es fundamental para evitar procesos oxidativos y de contaminacin microbiana, e incluso, se garantiza la estabilidad de las emulsiones elaboradas dado que las burbujas de aire formadas, al tambin emulsificarse, hacen deficitario el sistema emulgente llegando a la ruptura a corto o a largo plazo.
(a) Cuerpo
(c) Tapa inferior (d) Tapn (b) Tapa superior
Figura 8. Partes del recipiente del sistema agitador Unguator.
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Fases de la elaboracin
1. Preparacin y llenado del recipiente. Una vez quitada la tapa superior del cuerpo y colocada la tapa inferior (figura 9), tal como se explic anteriormente, se pesan e incorporan los distintos componentes del semislido. La forma de incorporacin puede variar en funcin del estado fsico de los componentes del mismo, como se ver posteriormente.
Figura 9. Colocacin de la tapa inferior deslizante.
2. Eliminacin del aire existente en el recipiente. Se desliza la tapa inferior hacia arriba suavemente hasta que los distintos componentes del semislido, queden al ras de la parte superior del cuerpo del recipiente (figura 10). Con este procedimiento, se elimina la cmara de aire existente entre la superficie formada entre los componentes del semislido y la parte superior del cuerpo.
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Figura 10. Eliminacin del aire del recipiente una vez aadidos los distintos componentes del semislido.
3. Acoplamiento de la varilla y proceso de agitacin. Una vez escogida la varilla adecuada en funcin de la capacidad del recipiente, se sita sta en el orificio existente en la tapa superior, deslizndose hasta acoplarla en la hlice (figura 11). Se enrosca la tapa superior en el cuerpo del recipiente, procediendo a su cierre (figura 12). Se acopla el extremo de la varilla en el agitador, tal como se explic anteriormente (figura 13). Se acciona el potencimetro de puesta en marcha y se regula la velocidad del agitador en funcin de las caractersticas fsicas de los componentes y del tipo de semislido a elaborar.
Figura 11. Colocacin de la varilla en la tapa superior.
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Figura 12. Cierre del cuerpo del recipiente.
Figura 13. Acoplamiento de la varilla en el agitador.
Para que la agitacin por parte de la hlice se realice de forma homognea en todo el contenido del recipiente, se desliza ste de forma suave y continua de arriba abajo durante todo el tiempo que dure la agitacin (figura 14). Dicho tiempo vara en funcin del tipo de semislido a elaborar.
Figura 14. Movimiento del envase durante la agitacin.
Figura 15. Cuerpo del envase con el semislido ya elaborado.
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4. Cierre final del recipiente. Una vez terminado el proceso de agitacin, se desenrosca la tapa superior del cuerpo (figura 15), se quita la varilla de la tapa superior, se enrosca sta ltima al cuerpo y, finalmente, se enrosca el tapn al orificio central de la tapa superior (figura 16).
Figura 16. Cierre final del recipiente mediante la colocacin a rosca del tapn en la tapa superior.
Incorporacin de los distintos componentes del semislido a elaborar en el recipiente

Para lograr un semislido con ptima estabilidad, es fundamental aadir de forma adecuada los distintos componentes del semislido en el recipiente y controlar el tiempo y velocidad de agitacin. A rasgos generales, se pueden dar las siguientes directrices en funcin de la formas farmacuticas ms empleadas en formulacin magistral dermatolgica:
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1. Pomadas. 1.1. Anhidras. Los excipientes de consistencia semislida como vaselina filante, lanolina, Plastibase, Orabase, etc., se aaden al recipiente directamente y sin mezcla previa. Si existen aceites lquidos, tambin se aaden directamente, despus de las grasas citadas. Si existen sustancias grasas slidas (ceras, alcoholes grasos, cidos grasos slidos, etc), se calientan en un bao de agua junto a las dems sustancias citadas, una vez que la mezcla tenga consistencia blanda, se pasa al recipiente, procediendo a su agitacin. La velocidad de agitacin de las pomadas anhidras suele ser la mxima y el tiempo de agitacin depende de la cantidad de producto a elaborar.
1.2. Acuosas. Una vez elaborada la pomada se aade el agua al recipiente habiendo disuelto previamente en la misma las sustancias solubles. A continuacin se agita a elevada velocidad. El tiempo de agitacin depender de la cantidad de producto a elaborar.
1.3. Incorporacin de principios activos pulverulentos insolubles. Una vez elaborada la pomada (acuosa o no) se aaden los principios activos reducidos a polvo fino al recipiente, agitando a elevada velocidad.
2. Emulsiones. Se calienta en un bao de agua la fase acuosa junto con la oleosa, a la temperatura de fusin de la fase oleosa (generalmente, entre 70-75 C). Fundida la fase oleosa, se vierte la mezcla en el recipiente y se agita a elevada velocidad durante el
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tiempo que sea necesario en funcin de la cantidad de producto a elaborar. Pasado dicho tiempo, se deja en reposo hasta alcanzar la temperatura ambiente y se vuelve a agitar durante 15-30 segundos para homogeneizar la emulsin. Si existen sustancias pulverulentas insolubles, se reducen a polvo fino y se aaden al recipiente que contiene la emulsin una vez elaborada y a temperatura ambiente, agitando a elevada velocidad durante 15 segundos.
3. Hidrogeles. Se aade al recipiente el agente gelificante correspondiente, el agua y la sustancia facilitadora de la gelificacin, si existiera, y se agita. Se deja en reposo la mezcla durante 12-24 horas y se vuelve a agitar a elevada velocidad durante al menos, 1 minuto.
Hay que puntualizar que en las distintas elaboraciones, los principios activos hidrosolubles deben disolverse previamente en el agua purificada, y los no hidrosolubles difcilmente pulverizables, en el solubilizante correspondiente, antes de incorporarse al recipiente.
4. Polvos. Se aaden al recipiente previamente pulverizados y se agita a elevada velocidad durante un tiempo que variar en funcin de la cantidad de producto a elaborar.
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Ventajas e inconvenientes del sistema agitador Unguator.
Ventajas:
Rapidez y comodidad en la elaboracin. Por ejemplo, el tiempo invertido en el batido en mortero en la elaboracin de 100 g de una vaselina saliclica 8 suele ser de unos 5-10 minutos, en cambio, con el sistema agitador Unguator suele emplearse entre 1-2 minutos.
Mayor calidad de la formulacin. En general, en emulsiones se logra, como ya se ver a lo largo de este trabajo, menor tamao de los glbulos de la fase oleosa y generalmente, menor polidispersin. La incorporacin de material pulverulento en los distintos semislidos, es mucho ms homognea y no precisan de sustancias incorporadoras tan necesarias en los mtodos manuales. Los caracteres organolpticos de las formulaciones mejoran sensiblemente respecto a los obtenidos por mtodos manuales.
Limpieza y apenas prdida de producto durante el proceso de elaboracin.
Poca formacin de burbujas de aire en los semislidos elaborados, disminuyendo el riesgo de contaminacin microbiana, posibles
Formulario Nacional. 1 edicin, 2003 (en preparados oficinales, pgina 535. Monografa: FN/2003/PO/032).
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oxidaciones e inestabilidad. Tambin ayuda a evitar los dos primeros riesgos citados, la pequea superficie expuesta al medio exterior en el momento de la aplicacin del semislido por parte del paciente.
Buena presentacin del producto, facilidad de uso, siempre y cuando, se explique al paciente la forma de aplicacin.
Inconvenientes:
En algunas ocasiones y si no se extrema el cuidado, los componentes lquidos del semislido pueden rebosar del recipiente, con la consiguiente prdida irreparable, al ser deslizada la tapa inferior para desalojar la capa de aire antes del proceso de agitacin.
Algunos recipientes tienen cierta holgura que hace que se pierda lquido del semislido al deslizar el recipiente durante el proceso de elaboracin.
Gran diferencia con respecto a la caracterizacin fsica de los distintos semislidos elaborados manualmente, que no afecta a la estabilidad.
Como se ver ms adelante, en algunas ocasiones las emulsiones A/O elaboradas pueden no ser estables.
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PARTE EXPERIMENTAL
CAPTULO III
MATERIAL Y MTODOS
MATERIAL Y MTODOS
MATERIAL
RELACIN DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS Y EXCIPIENTES EMPLEADOS Relacin de los principios activos y excipientes empleados en las distintas formulaciones de la presente tesis:
PRINCIPIOS ACTIVOS
PROVEEDOR
Acico lctico (solucin al 80 %) Acido saliclico Alcanfor Aluminio clorhidrxido Ictiol Mentol Urea
Panreac Acofarma Merck Cofares Cofares Merck Panreac
EXCIPIENTES
PROVEEDOR
Alcohol cetlico Alcohol etlico (96) Azul de metileno Base L-200 Carbopol 940 Cera blanca de abejas Isopropilo miristato Jaguar HP8
Panreac Panreac Merck Derex Guinama Guinama Merck Roig farma
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MATERIAL Y MTODOS
Lanolina anhidra Phenonip Propilenglicol Sodio lauril sulfato Sorbitano oleato Tagat L Trietanolamina Polisorbato 20 Vaselina filante Vaselina lquida
Panreac Guinama Panreac Panreac Panreac Derex Cofares Panreac Panreac Panreac
Se trabaja con agua purificada obtenida por medio de dos aparatos desionizadores: Milli-Q plus 185 y Milli-RO 8 plus.
La descripcin fsicoqumica de los principios activos y excipientes indicados segn figuran en la Real Farmacopea Espaola y en el Fomulario Nacional es la siguiente:
1. Principios activos.
Acido lctico (RFE 01/2002, 0458): lquido siruposo, incoloro o algo amarillo. Miscible con agua y con alcohol.
Acido saliclico (RFE 01/2002, 0366): polvo cristalino blanco o cristales aciculares blancos o incoloros, poco soluble en agua,
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MATERIAL Y MTODOS
fcilmente soluble en alcohol y en ter, bastante soluble en cloruro de metileno. Tiene un punto de fusin comprendido entre 158 C y 161 C.
Alcanfor (RFE: 01/2002, 1400): polvo cristalino blanco o masas cristalinas friables, muy voltil incluso a temperatura ambiente, poco soluble en agua, muy soluble en alcohol y ter de petrleo, fcilmente soluble en aceites grasos y muy poco soluble en glicerol. Tiene un punto de fusin comprendido entre 175 C y 179 C.
Aluminio clorhidrxido: polvo blanco, liviano, inodoro o con ligersimo olor a cido clorhdrico siendo altamente hidroscpico. Es muy soluble en agua e insoluble en alcohol (96) y propilenglicol.
Ictiol (RFE: 01/2002, 0917): lquido denso, pardo negruzco, miscible con el agua y el glicerol, poco soluble en alcohol, en ter, aceites grasos y en parafina lquida. Forma mezclas homogneas con la lanolina y las parafinas blandas.
Mentol (RFE: 01/2002, 0623): polvo cristalino, suelto o aglomerado, o cristales prismticos o aciculares, incoloros, brillantes, prcticamente insoluble en agua, muy soluble en alcohol, en ter y en ter de petrleo, fcilmente soluble en aceites grasos y en parafina lquida, muy poco soluble en glicerol. Funde aproximadamente a 34 C.
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MATERIAL Y MTODOS
Urea (RFE: 01/2002, 0743): polvo cristalino, blanco o cristales transparentes. Ligeramente higroscpico, muy soluble en agua, soluble en alcohol y prcticamente insoluble en cloruro de metileno. Tiene un punto de fusin comprendido entre 132 C y 135 C.
2. Excipientes.
Alcohol cetlico (RFE: 01/2002, 0540): polvo, masa, escamas o grnulos blancos, untuoso, prcticamente insoluble en agua, fcilmente soluble o bastante soluble en alcohol, fcilmente soluble en ter. Cuando funde es miscible con los aceites vegetales y animales, con parafina lquida y con lanolina fundida. Tiene un punto de fusin comprendido entre 46 C y 52 C.
Alcohol etlico (96) (RFE: 01/2002, 1317): lquido incoloro, lmpido, voltil, inflamable, higroscpico. Miscible con agua y con cloruro de metileno. El punto de ebullicin es de 78 C aproximadamente.
Azul de metileno (RFE: 01/2002, 1132): polvo cristalino, azul oscuro, con reflejos de color cobre o cristales verdes con reflejos de color bronce, soluble en agua y poco soluble en alcohol.
Base L-200: base autoemulsionable compuesta segn la ficha tcnica del fabricante (laboratorio Derex), por: alcohol estearlicostareth 7 (emulgente no inico), ter isooctadeclico, triglicridos y
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MATERIAL Y MTODOS
vaselina. Forma emulsiones de fase externa acuosa no inicas de consistencia variable en funcin de la concentracin de base utilizada (al 15 % son fluidas, al 20 % semifluidas y al 25 % cremosas). Son evanescentes, hipoalrgicas y de excelente apariencia dermocosmtica. Admite la inclusin de hasta un 10 % de grasas y aceites de forma estable siendo compatible con la mayora de los principios activos empleados en formulacin magistral y dermocosmtica.
Carbopol 940 (RFE: 01/2002, 1299): polvo blanco, ligero, higroscpico, aumenta de tamao en agua y en otros disolventes polares tras dispersarse y neutralizarse con disolucin de hidrxido de sodio o trietanolamina.
Cera blanca de abejas (RFE: 01/2002, 0069): trozos o lminas blancos o blanco amarillentos, translcidos cuando son finos, con una fractura finamente granulosa, mate y no cristalina; cuando se calienta en la mano se vuelve blanda y maleable. Tiene un olor similar al de la cera amarilla de abeja, aunque ms dbil y nunca rancio. Es inspida y no se pega a los dientes. Prcticamente insoluble en agua, parcialmente soluble en alcohol caliente al 90 por ciento V/V y completamente soluble en aceites grasos y esenciales. El punto de fusin se sita entre 61 C y 65 C.
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MATERIAL Y MTODOS
Isopropilo miristato (RFE: 01/2002, 0725): lquido transparente, oleoso, incoloro, inmiscible en agua, miscible en alcohol, en ter, en cloruro de metileno, en cidos grasos y en parafina lquida.
Jaguar HP8 (hidroxipropil goma guar): polvo amarillento liviano, con ligero olor, dispersable en agua e insoluble en alcohol. Tiene la propiedad de formar hidrogeles al ser dispersado en agua previamente acidificada a pH 4-6 con un cido dbil.
Lanolina anhidra (RFE: 01/2002, 0134): sustancia untuosa, de color amarillo plido con un olor caracterstico. Cuando funde, es un lquido amarillo, lmpido o casi lmpido. Es prcticamente insoluble en agua, soluble en ter y poco soluble en etanol a ebullicin. Una disolucin en ter de petrleo es opalescente.
Phenonip (mezcla de parahidroxibenzoatos en 2-fenoxietanol): Lquido viscoso, incoloro, con ligersimo olor aromtico. Muy poco soluble en agua y soluble en alcohol (96), propilenglicol, acetona, cloroformo y ter.
Propilenglicol (RFE: 01/2002, 0430): lquido viscoso, transparente, incoloro, higroscpico, miscible en agua y alcohol. Tiene un punto de ebullicin comprendido entre 184 C y 189 C.
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MATERIAL Y MTODOS
Sodio lauril sulfato (RFE: 01/2002, 0098): polvo blanco o amarillo plido o cristales, fcilmente soluble en agua dando una disolucin opalescente. Parcialmente soluble en alcohol.
Sorbitano oleato (Span 80) (RFE: 01/2002, 1041): lquido viscoso, amarillo-parduzco. Prcticamente insoluble en agua, pero dispersable en ella, soluble en aceites grasos, originando una disolucin algo turbia, y miscible con alcohol.
Tagat L (mono dilaurato de glicerina polietoxilado): lquido viscoso amarillento con olor creo, que en algunas ocasiones se puede presentar en forma de semislido. Libremente soluble en agua, alcohol y cloroformo 9.
Trietanolamina (RFE: 01/2002, 1577): Lquido viscoso lmpido, incoloro o dbilmente amarillento, muy higroscpico, miscible con agua y con alcohol, soluble en cloruro de metileno y poco soluble en ter.
Polisorbato 20 (Tween 20) (RFE: 01/2002, 0426): lquido oleoso, amarillento o amarillo-parduzco, transparente o ligeramente opalescente, miscible en agua, acetato de etilo, etanol y metanol, prcticamente insoluble en aceites grasos y en parafina lquida.
Informacin facilitada por el proveedor de productos qumicos Acofarma en su pgina Web: http://www.cofarma.com/home.htm
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MATERIAL Y MTODOS
Vaselina filante (Farmacopea Britnica: white soft paraffin): masa blanquecina, translcida de aspecto graso, untuosa al tacto e incolora. Prcticamente insoluble en agua y alcohol, soluble en cloroformo y ter. El punto de gota est comprendido entre 42 C y 60 C de temperatura.
Vaselina lquida (RFE: 01/2002, 0239): lquido oleoso, incoloro, lmpido, desprovisto de fluorescencia a la luz del da. Prcticamente insoluble en agua, poco soluble en alcohol y miscible con hidrocarburos.
FORMULACIONES PROPUESTAS Las formulaciones propuestas son las siguientes:
1. Crema base de Beeler (FN/2003/EX/002) 10.
Alcohol cetlico ..................................... 15 g Cera blanca .............................................. 1 g Propilenglicol ........................................ 10 g Lauril sulfato sdico ............................... 2 g Agua purificada ..................................... 72 g
10
Formulario Nacional. 1 edicin, 2003 (en excipientes, pgina 288. Monografa: FN/2003/EX/002).
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MATERIAL Y MTODOS
2. Emulsin A/O. 11
Vaselina filante ..................................... 15 g Miristato de isopropilo ............................ 5 g Span 80 ............................................... 10 g Propilenglicol .......................................... 5 g Agua purificada c.s.p. ......................... 100 g
3. Emulsin base L-200. 12
Base L-200 .......................................... 20 g Propilenglicol .......................................... 5 g Phenonip .............................................. 0,4 g Agua purificada c.s.p. ......................... 100 g
4. Pomada de lanolina y vaselina.
Lanolina anhidra ................................... 20 g Vaselina filante c.s.p. .......................... 100 g
Ala Fernndez-Montes, E: Formulacin de preparados dermocosmticos. (en caractersticas de los excipientes, pgina 212). 12 Ala Fernndez-Montes, E: Manual de formulacin magistral dermatolgica. (en bases y excipientes dermatolgicos, pgina 34).
11
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MATERIAL Y MTODOS
5. Emulsin A/O con lanolina anhidra y vaselina.
Lanolina anhidra .................................. 6,8 g Vaselina filante .................................. 27,5 g Agua purificada .................................. 65,5 g
6. Hidrogel de Carbopol 940 obtenido por neutralizacin.
Carbopol 940 ..................................... 2,5 g Trietanolamina .............................. cs (pH 7) Agua purificada c.s.p. ......................... 100 g
7. Hidrogel Jaguar HP8.
Jaguar HP8 ......................................... 2,5 g Acido lctico .............................. cs (pH 4-6) Agua purificada c.s.p. ......................... 100 g
UTILLAJE Adems de los diversos utensilios tpicos de laboratorio: morteros, vasos de precipitados, probetas, varillas agitadoras, esptulas, termmetro, pipetas, portaobjetos, tubos de ensayos, envases para semislidos, etc; se emplean los siguientes aparatos:
Balanza de precisin marca Mettler Toledo con precisin de 1 mg.
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MATERIAL Y MTODOS
Sistema de bao de agua.
Estufa y nevera.
Microscopio ptico binocular marca Olympus modelo CH40, con objetivos de: 10, 40 y 100 aumentos, ocular de 10 aumentos y ocular micromtrico de 6,3 aumentos.
Medidor de pH digital marca Mettler Toledo.
Penetrmetro automtico marca E. Schiltknecht.
Sitema agitador Unguator.
METODOLOGA GENERAL
PROCEDIMIENTOS GENERALES DE ELABORACIN
1. Elaboracin mediante mtodo de agitacin manual. Se han seguido los siguientes procedimientos normalizados de trabajo descritos en el Formulario Nacional (1 edicin 2003):
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MATERIAL Y MTODOS
1.1. Emulsiones (PN/L/FF/002/00).
Pesar (PN/L/OF/001/00) los componentes de la fase oleosa, incluidos los emulgentes, y reunirlos en un mismo recipiente o reactor en funcin del tamao del lote a preparar.
Si la totalidad de los componentes de la frmula son fluidos a temperatura ambiente y las caractersticas del sistema emulgente lo permiten, se puede proceder a la emulsificacin a temperatura ambiente segn lo descrito en el punto 5 del presente procedimiento. Si se precisa calentar, los componentes termolbiles o voltiles (principios activos y excipientes) tanto de la fase acuosa como de la oleosa, debern adicionarse a la emulsin al final del proceso de enfriamiento.
Calentar la fase oleosa como mnimo a la temperatura de fusin del componente con punto de fusin ms elevado, bajo agitacin moderada para asegurar su homogeneidad.
Calentar la fase acuosa a la misma temperatura que la fase oleosa, bajo agitacin moderada para garantizar su homogeneidad.
Emulsificar por adicin de la fase acuosa sobre la oleosa. La velocidad de adicin, duracin, velocidad de agitacin y tipo de agitacin empleada depender de las caractersticas de cada formulacin.
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MATERIAL Y MTODOS
En los procesos de emulsificacin en caliente, proceder a estabilizar el sistema mediante agitacin moderada durante toda la fase de enfriamiento.
Incorporacin del principio activo:
Principios activos termolbiles o insolubles en la fase externa: disolverlos o dispersarlos en el mnimo volumen posible de un solvente con la polaridad adecuada (glicerina, propilenglicol, vaselina lquida, etc.), incorporndolos cuando la temperatura de la emulsin haya descendido a unos 30 - 35 C, en el caso de una emulsin en caliente.
Principios activos hidrosolubles no termolbiles: disolverlos en la fase acuosa.
Principios activos liposolubles no termolbiles: disolverlos en la fase grasa.
Proceder a la limpieza del material y equipo segn se especifique en los procedimientos de limpieza correspondientes.
1.2.Pomadas (PN/L/FF/006/00). Pesar (PN/L/OF/001/00) todos los componentes.
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MATERIAL Y MTODOS
Fundir conjuntamente todos los componentes (excepto el principio activo), calentando como mnimo a la temperatura del componente con mayor punto de fusin, bajo agitacin moderada para asegurar la homogeneidad.
Adicionar bajo agitacin el principio activo hasta conseguir su correcta dispersin en la mezcla obtenida en el punto anterior. Si el principio activo es termolbil la incorporacin se debe hacer en fro.
Aquellos principios activos que por sus caractersticas, no sea posible la incorporacin directa a la fase 2, debern solubilizarse en solventes de polaridad adecuada y dispersarlos posteriormente.
Incorporacin de principios activos pulverulentos: reducirlos a polvo fino en un mortero y empastar con un excipiente lipfilo adecuado (vaselina lquida). Aadir la pomada previamente elaborada y a temperatura ambiente, agitando hasta obtener una pomada homognea, libre de grumos.
1.3.Hidrogeles (PN/L/FF/003/00). Pesar (PN/L/OF/001/00) todos los componentes.
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MATERIAL Y MTODOS
Dispersar el gelificante en parte del diluyente por toda la superficie, evitando la formacin de grumos.
Dejar reposar el tiempo suficiente hasta la total imbibicin del diluyente.
Agitar evitando la incorporacin de aire, hasta obtener un gel uniforme.
Incorporacin del principio activo: siempre que sea posible se incorporar disuelto en el diluyente antes de elaborar el gel. Si no es as, una vez formado el gel, incorporar el resto de diluyente con los principios activos solubles. Si son insolubles en el diluyente, disolverlos o dispersarlos en el mnimo volumen posible de un solvente con la polaridad adecuada.
En caso de que sea necesario para la gelificacin, agregar la sustancia reguladora del pH si procede, ajustando al pH deseado y controlndolo segn procedimiento de medicin de pH (PN/L/CP/001/00).
La velocidad, tiempo de agitacin, temperatura se especificarn en cada formulacin en concreto.
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MATERIAL Y MTODOS
2. Elaboracin mediante el sistema de agitacin mecnica. Se sigue el procedimiento indicado en el captulo II en el cual se describe el funcionamiento del sistema agitador Unguator (pgina 44).
MTODOS ANALTICOS
1. Anlisis de los caracteres fsicos y organolpticos de las distintas formulaciones recin elaboradas. En todas las frmulas magistrales elaboradas se evalan, al menos, el color, el olor, el brillo, la extensibilidad y viscosidad aparente, la sensacin al tacto, y adems en funcin de la frmula magistral, se pueden evaluar otras propiedades especficas como las siguientes:
Emulsiones O/A: evanescencia y poder refrescante.
Emulsiones A/O: oclusividad.
Hidrogeles: transparencia y existencia de burbujas de aire.
2. Observacin microscpica. Se emplea un microscopio ptico binocular marca Olympus modelo CH40, con objetivos de: 10, 40 y 100 aumentos y ocular de 10 aumentos. Se realizan frotis de las distintas formulaciones propuestas observando en las emulsiones O/A y A/O el grado de polidispersin y la posible existencia de fenmenos de agregacin, coalescencia, grumos y microburbujas de aire. En los hidrogeles se observa la posible
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MATERIAL Y MTODOS
existencia de grumos de agente gelificante sin gelificar o parcialmente gelificados y microburbujas de aire.
3. Determinacin del pH. Se emplea un medidor de pH digital marca Mettler Toledo. El procedimiento para la medicin del pH vara en funcin de la forma farmacutica analizada:
Emulsiones O/A: Se pesan 2 g de emulsin aproximadamente, se dispersan mediante suave agitacin en 30 ml de agua purificada y se procede a realizar la medicin.
Emulsiones A/O: Se sitan 2 g de emulsin aproximadamente en un mortero, se tritura de forma enrgica con 20 ml de agua purificada y se procede a realizar la medicin.
Hidrogeles: Se pesan 2 g de emulsin aproximadamente, se dispersan mediante suave agitacin en 30 ml de agua purificada y se procede a realizar la medicin.
4. Determinacin del signo de la emulsin. Se emplea el mtodo de la gota, siguiendo el procedimiento descrito en el Formulario Nacional 13. Se pesan 1-2 g de emulsin y se sitan mediante una varilla en un vaso de precipitados que contiene 30 ml de agua purificada. Si despus de una ligera
Formulario Nacional. 1 edicin, 2003 (en procedimientos normalizados de trabajo, pgina 203. Monografa: FN/L/CP/002/00).
13
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MATERIAL Y MTODOS
agitacin la porcin aadida se dispersa o difunde en el agua, la emulsin es de fase externa acuosa (O/A). Si la porcin aadida no se dispersa ni se difunde en el agua, la emulsin es de fase externa oleosa (A/O).
5. Determinacin de la consistencia. Este ensayo est destinado a medir, bajo condiciones determinadas y validadas, la penetracin de un objeto en el producto a examinar contenido en un envase de dimensiones y forma definidas. Se determina mediante el penetrmetro automtico marca E. Schiltknecht siguiendo el mismo procedimiento descrito en la Real Farmacopea Espaola 14. Tal como se muestra en la figura 17, consta de una plataforma circular con tornillos regulables para fijar el aparato a la superficie de trabajo y un soporte vertical. En la parte inferior de dicho soporte, se sita un cilindro deslizante (a) que sirve de anclaje al asa del cono (e) del penetrmetro, quedando fijado mediante un tornillo situado en la parte inferior del cilindro. En la parte superior del soporte vertical, hay un botn giratorio (b) que permite poner a cero los grados de penetracin antes de realizar la determinacin. La escala de los grados de penetracin, se visualiza en una ventana a modo de cilindro situado en la parte superior del soporte vertical, visor de lectura de los grados de penetracin (c). La rueda deslizante (d) situada en la parte media del soporte vertical, permite situar la punta del cono en contacto con la superficie del semislido sujeto a ensayo, el cual se envasa hasta su totalidad enrasando con una esptula. El cono debe situarse justo en el centro del crculo formado por el semislido. En la plataforma circular est el interruptor de encendido del aparato (f), el sistema de pompa de calibracin de horizontabilidad (g) y el botn de accin del cono sobre el semislido. Las distintas determinaciones se realizan de la siguiente forma: Una vez
14
Real Farmacopea Espaola 1 edicin. Medida de la consistencia por penetrometra (en mtodos de farmacotecnia, pgina 140).
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MATERIAL Y MTODOS
encendido el aparato, se llena completamente el envase con el semislido sujeto a ensayo enrasando su superficie con una esptula, se regula a cero la escala de los grados de penetracin y se coloca la punta del cono tal como se ha explicado anteriormente.
(b) Botn giratorio de puesta a cero
Se acciona el botn de accin del cono (h), penetrando ste sobre el semislido. Al cabo de 5
(d) Rueda deslizante
(c) Visor de lectura de los grados de penetracin
segundos se para el proceso accionando nuevamente el botn de accin anterior y se anotan los grados de penetracin obtenidos. Sin levantar el cono, se vuelve a
(a) Cilindro deslizante
repetir el mismo proceso, y as sucesivamente hasta lograr un
(e) Cono
total de 6 valores de grados de penetracin, en intervalos de 5 segundos. Dicho proceso se realiza por triplicado para cada muestra, calculndose el valor
(h) Botn de accin del cono (g) Pompa de calibracin
medio de los grados de

(f) Interruptor de encendido
penetracin en funcin de cada tiempo.
Figura 17. penetrmetro E. Schiltknecht.
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MATERIAL Y MTODOS
6. Determinacin de la extensibilidad. Se puede definir como el incremento de superficie que experimenta una cierta cantidad de semislido cuando se la somete a la accin de pesos crecientes, en intervalos fijos de tiempo. Dicha determinacin se realiza siguiendo el procedimiento descrito en el Formulario Nacional 15 de la siguiente manera (figura 18): se sita un portaobjetos, conteniendo 25 mg de semislido, encima de un papel milimetrado; sobre dicho portaobjetos se coloca otro suavemente y de peso conocido, se espera 1 minuto y se anota el dimetro del crculo formado. Se sigue el mismo procedimiento, siempre a intervalos de 1 minuto, utilizando una pesa de 2 g, dos pesas de 2 g y, finalmente dos pesas de 2 g y una pesa de 5 g. Con los dimetros obtenidos se calculan los radios y, con stos, las superficies correspondientes. Al igual que en el caso de la consistencia, dichas determinaciones se realizan por triplicado para cada muestra, calculndose el valor medio en funcin del peso situado en el portaobjetos.
1. Se sitan 25 mg de semislido en un portaobjetos.
2. Sobre el portaobjetos anterior, se se sita otro de peso conocido.
Formulario Nacional 1 edicin, 2003. Determinacin de la extensibilidad (en procedimientos normalizados de trabajo, pgina 209. Monografa: PN/l/CP/003/00).
15
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MATERIAL Y MTODOS
3. Mediante el dimetro del crculo formado se obtiene su superficie.
4. El mismo procedimiento se sigue al colocar los distintos pesos.
Figura 18. Determinacin de la extensibilidad.
7. Distribucin del tamao de los glbulos de la fase interna de la emulsin. Se determina por microscopa ptica empleando un microscopio ptico binocular marca Olympus modelo CH40, con el objetivo de 40 aumentos y ocular micromtrico de 6,3 aumentos. El clculo de la longitud de cada divisin del ocular micromtrico, necesario para el clculo del dimetro de los glbulos, se realiza de la siguiente forma: se adhiere una pequea tira de papel milimetrado a la superficie de un portaobjetos, se sita en el microscopio y se contabiliza el nmero de divisiones del ocular micromtrico existentes en 1 mm del papel milimetrado. Con este dato y mediante una simple regla de tres, se calcula la longitud de una divisin:
280 divisiones del ocular micromtrico 1 mm de papel milimetrado 1 divisin X mm Siendo X = 3,5 m
El procedimiento llevado a cabo para determinar la distribucin del tamao de los glbulos de la fase interna de las distintas emulsiones ensayadas, es el siguiente: se realiza un frotis de la emulsin sobre un portaobjetos, se sita en el microscopio y se contabilizan el tamao de 200 glbulos. Con este dato se establece
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MATERIAL Y MTODOS
una tabla de los tamaos de los glbulos en funcin de su nmero, calculando el dimetro medio y el dimetro volumen / superficie de los mismos, mediante las siguientes expresiones: da =
nd n
dv/s =
nd nd
3 2
(Frmula de Perrot-Kiney)
Siendo:
da: el dimetro medio aritmtico. dv/s: el dimetro volumen / superficie. n: nmero total de glbulos (200). nd: producto del nmero de glbulos (n) que tienen el mismo dimetro (d).
8. Aspecto externo de los semislidos conservados a 40 C durante un mes. Se envasan varias muestras de unos 15-20 g del semislido sujeto a estudio en envases de polietileno provistos de doble tapa y se introducen en una estufa a 40 C durante un mes. Pasado dicho tiempo, se sacan las muestras de la estufa y se observa el aspecto externo de las mismas: variacin de la consistencia, ruptura, fenmenos de cremado o sedimentacin, formacin de grumos, cambios de coloracin, de olor, etc.
9. Aspecto externo de los semislidos a temperatura ambiente al cabo de 2 aos. Se envasan varias muestras de unos 15-20 g del semislido sujeto a estudio en envases de polietileno provistos de doble tapa y se almacenan a temperatura ambiente durante 2 aos. Pasado dicho tiempo, se observa el aspecto
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MATERIAL Y MTODOS
externo de las mismas: variacin de la consistencia, ruptura, fenmenos de cremado o sedimentacin, formacin de grumos, cambios de coloracin, de olor, etc.
Todas las determinaciones se realizan a temperatura ambiente, menos el anlisis del aspecto externo de los semislidos sometidos a 40 C durante un mes (punto 8). Exceptuando el anlisis de los caracteres organolpticos (punto 1.), las dems determinaciones se realizan a las 48 horas de haber sido elaboradas las formulaciones correspondientes, debido a que transcurrido dicho tiempo, se alcanza una correcta maduracin de las caractersticas fisicoqumicas de los distintos semislidos elaborados.
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CAPTULO IV
RESULTADOS
EMULSIN BASE DE BEELER OBTENIDA POR AGITACIN MANUAL Y MECNICA
La frmula propuesta es la denominada base de Beeler 16, que es una emulsin de fase externa acuosa (O/A) aninica que presenta la siguiente composicin segn se describe en el Formulario Nacional (FN/2003/EX/002):
Alcohol cetlico ...................................... 15 g Cera blanca ............................................... 1 g Propilenglicol ......................................... 10 g Lauril sulfato sdico ................................. 2 g Agua purificada....................................... 72 g
La fase grasa est compuesta por alcohol cetlico y cera blanca. El alcohol cetlico confiere emoliencia y cierto grado de evanescencia al ser aplicada la emulsin, y la cera blanca, aumenta el grado de consistencia de la misma. El emulgente es el lauril sulfato sdico, que es la sal sdica del alcohol larico sulfatado siendo soluble en la fase acuosa y, dado su alto balance hidrfilo-lipfilo (HLB: 40), tiene carcter detergente formando una emulsin de tipo aninica. Adems del agua, la fase acuosa est formada por el propilenglicol que acta como agente humectante.
Hay varias razones por las cuales se emplea esta emulsin en el desarrollo de este trabajo:
16
Formulario Nacional. 1 edicin, 2003 (en excipientes, pgina 288. Monografa: FN/2003/EX/002).
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Es una base de frecuente prescripcin.
Se prepara fcilmente.
No precisa de conservantes para el tiempo estimado de trabajo (un mes), al

contener un tensioactivo aninico (lauril sulfato sdico).
Se destacan dos inconvenientes a la hora de la prescripcin de principios activos en la base de Beeler, debido a su carcter aninico:
1. Clara incompatibilidad con electrolitos fuertes, tensioactivos catinicos y otras sustancias orgnicas de tipo catinico. Tambin pueden existir problemas de estabilidad a pH inferior a 5. Ejemplos: el lactato amnico rompe la emulsin base de Beeler al reaccionar con el lauril sulfato sdico; el cido gliclico sin tamponar disminuye considerablemente la consistencia de la emulsin base de Beeler por modificar el pH.
2. En pieles atpicas, sensibles o hiperreactivas; el lauril sulfato sdico que contiene la emulsin base de Beeler puede producir irritacin.
PREPARACIN DE LAS MUESTRAS

Se preparan 200 g de emulsin para la realizacin de las distintas determinaciones, segn los dos procedimientos siguientes:
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EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE AGITACIN MANUAL Se calienta el alcohol cetlico y la cera blanca en un bao de agua, a una temperatura de 70 C. Por otro lado, se disuelve el lauril sulfato sdico y el propilenglicol en el agua purificada y la solucin resultante, se calienta en un bao de agua a la misma temperatura. Una vez fundida la fase oleosa, se sacan ambas fases del bao de agua y se aade la acuosa sobre la oleosa, agitando hasta alcanzar la temperatura ambiente. La emulsin obtenida se envasa en el recipiente del sistema agitador mecnico.
EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE EL SISTEMA DE AGITACIN MECNICA Se sigue el procedimiento general descrito en fases de la elaboracin de semislidos mediante el sistema agitador Unguator del captulo II (pgina 44).
CARACTERSTICAS DE LAS EMULSIONES RECIN ELABORADAS

En la tabla I se reflejan algunos caracteres fsicos y organolpticos de las emulsiones recin elaboradas mediante agitacin manual y con el sistema de agitacin mecnica.
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CARACTERES FSICOS Y ORGANOLPTICOS Color Brillo Olor Extensibilidad aparente Sensacin al tacto Consistencia aparente Evanescencia Poder refrescante
EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE AGITACIN MANUAL Blanco Brillante Jabonoso Media Suave Alta Alta Alto
EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE AGITACIN MECNICA Blanco Muy brillante Jabonoso Media Muy suave Alta Alta Alto
Tabla I. Caracteres fsicos y organolpticos de las emulsiones recin elaboradas.
CARACTERSTICAS DE LAS EMULSIONES A LAS 48 HORAS

1. OBSERVACIN MICROSCPICA Se realizan frotis de varias muestras de las emulsiones obtenidas mediante agitacin manual y con el sistema agitador mecnico, observndose al microscopio ptico.
Emulsin obtenida mediante agitacin manual.

Se consigue una emulsin ligeramente polidispersa (figura 19).
Emulsin obtenida mediante agitacin con el sistema mecnico.

Se consigue una emulsin de menor polidispersin y con un tamao de glbulos de la fase interna menor que la emulsin obtenida manualmente (figura 20). Se observan zonas con algunas microburbujas de aire, las cuales apenas existen en la emulsin obtenida manualmente.
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20m
20m
Figura 19. Microfotografa (x 400) de un frotis de la emulsin base de Beeler elaborada manualmente, a las 48 horas de haber sido preparada.
Figura 20. Microfotografa (x 400) de un frotis de la emulsin base de Beeler elaborada mediante el sistema agitador mecnico, a las 48 horas de haber sido preparada.
2. PH
PH de la emulsin obtenida mediante agitacin manual: 6,3.
PH de la emulsin obtenida mediante agitacin con el sistema agitador

mecnico: 6,4.
3. SIGNO Ambas emulsiones son de fase externa acuosa (O/A).
4. CONSISTENCIA En la tabla II se relacionan los valores de los grados de penetracin media respecto al tiempo, de las emulsiones obtenidas por agitacin manual y mediante el sistema de agitacin mecnica. En la figura 21 se representa la grfica correspondiente.
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EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE AGITACIN MANUAL
EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE AGITACIN MECNICA
TIEMPO MEDIA GRADOS DE DESVIACIN MEDIA GRADOS DE DESVIACIN (s) 5 10 15 20 25 30 PENETRACIN 247,33 251,67 254,33 256,33 257,33 258,33 TPICA 1,15 0,58 0,58 0,58 0,58 0,58 PENETRACIN 244,67 251,67 256,33 258,67 260,00 261,67 TPICA 1,15 2,08 2,08 2,52 2,65 2,52
Tabla II. Valores de los grados de penetracin media respecto al tiempo, de ambos tipos de emulsiones.
264 262 GRADOS DE PENETRACIN 260 258 256 254 252 250 248 246 244 242 240 0 5 10 15 20 25 30 35 TIEMPO (s) GRADOS DE PENETRACIN MEDIA AGITACIN MANUAL GRADOS DE PENETRACIN MEDIA AGITACIN MECNICA
Figura 21. Grados de penetracin media frente al tiempo de la emulsin base de Beeler, elaborada manualmente y mediante el sistema agitador mecnico, a las 48 horas de haber sido preparadas.
5. EXTENSIBILIDAD En la tabla III se relacionan los valores de la extensibilidad media respecto al peso, de las emulsiones obtenidas por agitacin manual y mediante el
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sistema de agitacin mecnica. En la figura 22 se representa la grfica correspondiente.

PESO (g) 4,7 6,7 8,7 13,7 EXTENSIBILIDAD MEDIA (mm) 59,16 73,56 101,05 126,18 DESVIACIN TPICA 7,71 8,61 10,43 11,34

EXTENSIBILIDAD MEDIA (mm) 50,26 63,61 78,53 101,05 DESVIACIN TPICA 0,00 0,00 0,00 10,43
Tabla III. Valores de la extensibilidad media respecto al peso, de ambos tipos de emulsiones.
160 140 EXTENSIBILIDAD MEDIA (mm) 120 100 80 60 40 20 0 4,7 6,7 8,7 13,7 PESO (g) EXTENSIBILIDAD MEDIA AGITACIN MANUAL (mm) EXTENSIBILIDAD MEDIA AGITACIN MECNICA (mm)
Figura 22. Extensibilidad media frente al peso de la emulsin base de Beeler, elaborada manualmente y mediante el sistema agitador mecnico, a las 48 horas de haber sido preparadas.
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Como se observa en la grfica, la extensibilidad de la emulsin obtenida mediante el sistema agitador mecnico es menor que la extensibilidad de la emulsin obtenida mediante agitacin manual.
6. DISTRIBUCIN DEL TAMAO DE LOS GLBULOS DE LA FASE INTERNA DE LA EMULSIN En la tabla IV se reflejan los valores de los dimetros medios aritmtico y volumen superficie, de la emulsin obtenida por agitacin manual y mediante agitacin mecnica. En la figura 23 se representa la distribucin del tamao de los glbulos de la fase interna de ambos tipos de emulsiones.

DIMETRO MEDIO VOLUMEN SUPERFICIE (m) n d / n d nd/n DIMETRO MEDIO ARITMTICO (m)

DIMETRO MEDIO VOLUMEN SUPERFICIE (m) n d/ n d nd/n DIMETRO MEDIO ARITMTICO (m)
8,53
4,90
4,06
3,66
Tabla IV. Valores de de los dimetros medios aritmtico y volumen superficie, de la emulsin obtenida por agitacin manual y mediante agitacin mecnica.
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20.00 18.00 DIMETRO GLBULOS (m) 16.00 14.00 12.00 10.00 8.00 6.00 4.00 2.00 0.00 70.5 23 4 % GLBULOS 1 1.5
17.50 14.00 10.50
DIMETRO GLBULOS AGITACIN MANUAL DIMETRO GLBULOS AGITACIN MECNICA
7.00 3.50
Figura 23. Dimetro frente al porcentaje de glbulos de la fase interna de la emulsin base de Beeler, elaborada manualmente y mediante el sistema agitador mecnico, a las 48 horas de haber sido preparadas.
Segn se observa en la grfica, el tamao medio y la polidispersin de los glbulos de la fase interna de la emulsin elaborada mediante el sistema agitador mecnico, es significativamente menor, al de los glbulos de la fase interna de la emulsin elaborada manualmente.
7. ASPECTO EXTERNO DE LAS EMULSIONES SOMETIDAS A 40 C DURANTE UN MES En ambos tipos de muestras, no se han observado cambios significativos.
8. ASPECTO EXTERNO DE LAS EMULSIONES A TEMPERATURA AMBIENTE AL CABO DE 2 AOS
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En ambos tipos de muestras se mantiene la estabilidad y se aprecia un aumento considerable de la consistencia y de la extensibilidad debido a la alta evaporacin de agua producida.
COMENTARIOS
Empleando el sistema agitador mecnico se consiguen emulsiones ms

brillantes, con una sensacin ms suave al tacto, con ligeramente menor consistencia, menor extensibilidad, menor polidispersin y con un tamao medio de glbulos de la fase interna, menor que la emulsin obtenida manualmente.
Tanto las emulsiones elaboradas manualmente como las elaboradas mediante el

sistema agitador mecnico, son estables a 40 C (no existe separacin de fases). Dicha estabilidad se mantiene al cabo de 2 aos, aunque se aprecia una considerable disminucin de la consistencia debido a la alta evaporacin de agua experimentada durante este tiempo.
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INCORPORACIN DE PRINCIPIO ACTIVO A LA FORMULACIN

Se estudia la incorporacin de cido saliclico porque es prcticamente el principio activo ms prescrito en formulacin magistral, debido a su ptima accin dermatolgica, compatibilidad y facilidad de formulacin, aparicin en numerosa bibliografa y a la escasez de especialidades farmacuticas existentes con dicha sustancia. Se emplea en concentraciones menores del 1 % como queratoplstico, en el tratamiento de lceras y estados descamativos; como queratoltico en concentraciones del 1 al 20 %, en el tratamiento de la psoriasis, dermatitis seborreica, ictiosis, eritema actnico, callos, verrugas, papilomas, etc. Tambin posee accin bacteriosttica y fungicida. Se suele prescribir en forma de soluciones, polvos, pastas, pomadas y emulsiones. Puede ir asociado junto a corticoides tpicos (muy comn en el tratamiento de la psoriasis), antiseborricos (azufre, bioazufre, pantenol), antimicticos (econazol, ketoconazol, timol) y queratolticos (urea).
En general, el cido saliclico puede incorporarse de dos formas: reducido a polvo fino o previamente solubilizado. A continuacin se estudian ambos tipos de incorporaciones en la emulsin base de Beeler. La razn de emplear el cido saliclico a la concentracin del 3 %, se debe a que, en concentraciones superiores, puede romper la emulsin base de Beeler por disminucin del pH.
INCORPORACIN DEL PRINCIPIO ACTIVO REDUCIDO A POLVO FINO El cido saliclico se reduce a polvo fino en un mortero y se aade la emulsin realizada previamente y a temperatura ambiente en pequeas porciones, agitando enrgicamente hasta homogeneidad. La incorporacin puede mejorarse aadiendo una
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pequea cantidad de propilenglicol o vaselina lquida al cido saliclico, formando una pasta previa antes de aadir la emulsin. Una incorporacin inadecuada de cido saliclico puede producir grumos en la emulsin final, dando como resultado, aparte de un mal aspecto, un posible fracaso teraputico o, incluso, reacciones adversas por irritacin de la zona de aplicacin. Debido a los grumos formados, la concentracin de cido saliclico en las sucesivas porciones de crema que el paciente se aplique, va a variar de forma sustancial, de modo que en unas porciones puede llegar a tener altas concentraciones (esto puede explicar las reacciones por irritacin) y en otras bajas (posible fracaso teraputico).
Este es el motivo por el cual, se estudia la posible formacin de grumos en la incorporacin del cido saliclico al 3 % en la emulsin base de Beeler, empleando agitacin manual con o sin incorporadores, y agitacin mecnica empleando el sistema agitador.
Determinacin del nmero de grumos formados

Para la determinacin del nmero de grumos formados, se sigue el siguiente procedimiento: una vez preparadas las distintas emulsiones, se toman tres muestras de 0,250 g y cada una se extiende suavemente mediante una esptula (hay que tratar de evitar en lo posible la destruccin accidental de los posibles grumos formados) sobre un portaobjetos. El recuento del nmero de grumos se lleva a cabo observando dicho portaobjetos mediante una lupa Olympus empleando 40 aumentos. Las distintas emulsiones se preparan de la siguiente forma:
- 89 -
Emulsiones obtenidas mediante agitacin manual.

Se preparan 20 g de cada emulsin propuesta.
Emulsin base de Beeler con cido saliclico al 3 %.

Se sita el cido saliclico reducido a polvo fino en un mortero y se aade la emulsin base de Beeler obtenida previamente y a temperatura ambiente en pequeas porciones, agitando hasta homogeneidad.
Emulsin base de Beeler con cido saliclico al 3 % y con propilenglicol

como incorporador. Se sita el cido saliclico reducido a polvo fino en un mortero y se aaden una gotas de propilenglicol agitando hasta formar una masa homognea. Se aade la emulsin base de Beeler obtenida previamente y a temperatura ambiente en pequeas porciones, agitando hasta homogeneidad.
Emulsin base de Beeler con cido saliclico al 3 % y con vaselina lquida

como incorporador. Se sita el cido saliclico reducido a polvo fino en un mortero y se aaden una gotas de vaselina lquida agitando hasta formar una masa homognea. Se aade la emulsin base de Beeler obtenida previamente y a temperatura ambiente en pequeas porciones, agitando hasta homogeneidad.
Emulsin obtenida mediante el sistema agitador mecnico.
- 90 -
Se aade el cido saliclico finamente pulverizado en el recipiente que contiene la emulsin y se realiza una agitacin en el sistema agitador a la mxima velocidad durante 1 minuto.
En la tabla V, se refleja el nmero de grumos obtenido en 0,250 g de muestra de las emulsiones anteriores, recin elaboradas. En la figura 24 se muestra la representacin grfica correspondiente.
N DE GRUMOS DE BEELER MANUAL
N DE GRUMOS DE BEELER SISTEMA AGITADOR MECNICO
N DE GRUMOS EMULSIN BASE DE BEELER VASELINA LQUIDA
N DE GRUMOS EMULSIN BASE DE BEELER MANUAL CON
EMULSIN BASE EMULSIN BASE
MANUAL CON PROPILENGLICOL
MUESTRA N 1 MUESTRA N 2 MUESTRA N 3
23 21 20
6 4 6
9 8 13
64 89 68
Tabla V. Nmero de grumos existentes de cido saliclico en muestras de 0,250 g de las emulsiones obtenidas manualmente con y sin incorporador y de la obtenida mediante el sistema agitador mecnico.
- 91 -
80,0 70,0 60,0 50,0 MEDIA NMERO DE GRUMOS 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0
MEDIA N DE GRUMOS EMULSIN BASE DE BEELER MANUAL SIN INCORPORADOR MEDIA N DE GRUMOS EMULSIN BASE DE BEELER SISTEMA AGITADOR UNGUATOR MEDIA N DE GRUMOS EMULSIN BASE DE BEELER MANUAL CON VASELINA LQUIDA MEDIA N DE GRUMOS EMULSIN BASE DE BEELER MANUAL CON PROPILENGLICOL
Figura 24. Media del nmero de grumos encontrados, en muestras de 0,250 g de las distintas emulsiones ensayadas.
Segn se observa en la grfica, las emulsiones en las que se emplea vaselina lquida como incorporador del cido saliclico con agitacin manual y las obtenidas mediante incorporacin directa empleando el sistema de agitacin mecnica, son las que contienen menor nmero de grumos.
COMENTARIOS
El uso del sistema agitador mecnico permite lograr una ptima incorporacin
del cido saliclico al 3 % en la emulsin base de Beeler, en comparacin con la incorporacin mediante agitacin manual, no siendo preciso incorporar ninguna otra sustancia para facilitar el proceso.
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Con respecto a la incorporacin del cido saliclico por mtodos manuales, cabe
destacar la importancia del uso de coadyuvantes, como la vaselina lquida, que mejora de forma sustancial la incorporacin del mismo, en comparacin con el propilenglicol o con la elaboracin sin coadyuvantes.
INCORPORACIN DEL PRINCIPIO ACTIVO PREVIAMENTE SOLUBILIZADO En este caso se estudia la incorporacin del cido saliclico al 3 % en la emulsin base de Beeler, previamente solubilizado. La solubilizacin previa tiene la ventaja, con respecto a la incorporacin directa, de evitar la formacin de grumos, pero la desventaja de producir, dependiendo del solubilizante empleado, una alta variacin de la consistencia, extensibilidad y de los caracteres organolpticos. En algunos casos, puede experimentarse una notable disminucin de la estabilidad de la emulsin, debido a la interaccin del solubilizante incorporado con el sistema emulgente existente en la misma.
Se ensayan tres tipos de solubilizantes: alcohol (96), Polisorbato 20 (monolaurato de sorbitn polioxietilenado) y Tagat L (monodilaurato de glicerina polioxietilenado), segn el siguiente procedimiento: se disuelve el cido saliclico en cantidad suficiente de cada una de estas sustancias y las soluciones resultantes, se adicionan a la emulsin base de Beeler previamente elaborada y a temperatura ambiente, agitando de forma manual.
Preparacin de las muestras

Las distintas emulsiones se preparan de la siguiente forma:
- 93 -
Emulsin base de Beeler con cido saliclico al 3 % y alcohol (96) al 10 %

como solubilizante.
Acido saliclico .................................... 0,6 g Alcohol (96) ........................................... 2 g Emulsin base de Beeler c.s.p. .............. 20 g
El cido saliclico se disuelve en el alcohol y la solucin resultante se aade en pequeas porciones sobre la emulsin base de Beeler previamente elaborada, agitando hasta homogeneidad.
Emulsin base de Beeler con cido saliclico al 3 % y Polisorbato 20 al 10

% como solubilizante.
Acido saliclico .................................... 0,6 g Tween 20 ................................................. 2 g Emulsin base de Beeler c.s.p. .............. 20 g
Se calienta en un bao de agua el Polisorbato 20 a una temperatura de 70-75 C y se disuelve el cido saliclico. Se aade la solucin anterior a temperatura ambiente sobre la emulsin base de Beeler previamente elaborada, agitando hasta homogeneidad.
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Emulsin base de Beeler con cido saliclico al 3 % y Tagat L al 10 %

como solubilizante.
Acido saliclico .................................... 0,6 g Tagat L .................................................. 2 g Emulsin base de Beeler c.s.p. .............. 20 g
Se calienta en un bao de agua a una temperatura de 70-75 C el Tagat L y se disuelve el cido saliclico. Se aade la solucin anterior a temperatura ambiente sobre la emulsin base de Beeler previamente elaborada, batiendo hasta homogeneidad.
Caractersticas de las emulsiones recin elaboradas

En la tabla VI se comparan algunos caracteres fsicos y organolpticos de las emulsiones recin elaboradas con los solubilizantes citados, respecto a la emulsin base de Beeler con cido saliclico incorporado de forma directa por mtodo manual.
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CARACTERES FSICOS Y ORGANOLPTICOS Color Brillo Olor Extensibilidad aparente Sensacin al tacto Consistencia Evanescencia Poder refrescante
INCORPORACIN ALCOHOL POLISORBATO DIRECTA (96) 10 % Blanco Brillante Blanco Muy brillante Jabonoso 20 10 % Blanco Muy brillante
TAGAT L 10 % Blanco Brillante Jabonosoceroso Media Muy suave Media Alta Alto
Jabonoso
Jabonoso
Media
Alta
Alta
Suave Alta Alta Alto
Suave Baja Muy alta Muy alto
Muy Suave Muy baja Alta Alto
Tabla VI. Caracteres fsicos y organolpticos de las emulsiones recin elaboradas.
Observacin microscpica de las emulsiones a las 48 horas. Se realizan frotis de varias muestras de las emulsiones obtenidas con los distintos solubilizantes propuestos, observndolas posteriormente al microscopio ptico con 100 aumentos.
Emulsin con alcohol (96) como solubilizante.

Se observa alta cristalizacin del cido saliclico en forma de finsimas agujas (figura 25), las cuales son imperceptibles al tacto al ser aplicada la crema sobre la piel. La estabilidad de la emulsin se mantiene.
- 96 -
Figura 25. Microfotografa (x 100) de un frotis de la emulsin base de Beeler con cido saliclico al 3 % y alcohol (96) como incorporador, recin elaborada.
Emulsin con Polisorbato 20 como solubilizante.

Se observan, al igual que en el caso anterior, cristalizaciones de cido saliclico. Se observa alta coalescencia, obtenindose una emulsin semifluida y poco estable, que sufre ruptura al cabo de unos das.
Emulsin con Tagat L como solubilizante.

No se observan cristalizaciones de cido saliclico y apenas se aprecia coalescencia. La emulsin obtenida es estable. Pasadas 48 horas, la consistencia y extensibilidad son prcticamente iguales a las obtenidas en la emulsin base de Beeler con cido saliclico incorporado de forma directa. El Tagat L solubiliza al cido saliclico mediante la formacin de pequeas micelas. Para la visualizacin de las mismas, se ha seguido el siguiente procedimiento: se prepara una solucin acuosa coloreada con trazas de azul de metileno, con las mismas proporciones de cido saliclico y Tagat L que tiene la emulsin base de Beeler anteriormente comentada, pero sin los componentes lipdicos de la misma. La frmula quedara as desarrollada:
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Acido saliclico .................................... 0,6 g Tagat L .................................................. 2 g Agua purificada c.s.p. ............................20 g
Se calienta en un bao de agua a una temperatura de 70-75 C el Tagat L y se disuelve el cido saliclico. Se aade la solucin anterior a temperatura ambiente en pequeas porciones sobre el agua purificada coloreada con azul de metileno, agitando de forma continua. Se obtiene una solucin micelar transparente. Si se observa al microscopio ptico una gota de esta solucin, se aprecian pequeas micelas teidas de azul (figura 26), en cuyo interior se sita el cido saliclico y, en su interfaz, molculas de Tagat L y agua purificada (esto explica la coloracin azul de la micelas).
Figura 26. Microfotografa (x 100) de una gota de solucin micelar compuesta por cido saliclico, Tagat L y agua purificada, recin elaborada y teida con azul de metileno.
- 98 -
COMENTARIOS Segn las proporciones propuestas, el Tagat L solubiliza totalmente al cido saliclico en el agua contenida en la emulsin base de Beeler, no existiendo cambios significativos en cuanto a los caracteres organolpticos ni de estabilidad de la misma. En cambio, con los dems solubilizantes ensayados (alcohol y Polisorbato 20), existen apreciables cristalizaciones de saliclico y una notable variacin de los caracteres organolpticos y de la estabilidad fsica de la emulsin.
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EMULSIN A/O NO INICA OBTENIDA POR AGITACIN MANUAL Y MECNICA
La frmula 17 propuesta es una emulsin de fase externa oleosa (A/O) no inica que presenta la siguiente composicin:
Vaselina filante ..................................... 15 g Miristato de isopropilo ............................ 5 g Sorbitano oleato .................................... 10 g Propilenglicol .......................................... 5 g Agua purificada c.s.p. ......................... 100 g
La fase grasa est compuesta por vaselina filante y miristato de isopropilo que confieren oclusividad al ser aplicada la emulsin sobre la piel. El emulgente es el Sorbitano oleato (Span 80, HLB: 4,3) y hace que la emulsin sea de fase externa oleosa y tenga carcter no inico. Adems del agua, la fase acuosa est compuesta por el propilenglicol que acta como agente humectante. La caracterstica especial de esta emulsin es que para ser de fase externa oleosa presenta una proporcin de fases similar a una emulsin de fase externa acuosa.
Hay varias razones por las cuales se emplea esta emulsin en el desarrollo de esta tesis:
Ala Fernndez-Montes, E: Formulacin de preparados dermocosmticos. (en caractersticas de los excipientes, pgina 212).
17
- 100 -
Desde el punto de vista dermatolgico, su efecto oclusivo es eficaz como

coadyuvante en procesos dermatolgicos en fase crnica.
Desde el punto de vista dermocosmtico, su efecto oclusivo no resulta tan

molesto como suele ocurrir en las clsicas emulsiones A/O, en donde es caracterstico el efecto graso sobre la piel y la existencia de cierta untuosidad.
Desde el punto de vista galnico, una vez aplicada la emulsin sobre la piel, se
produce cierta evaporacin del agua por ruptura parcial de las fases, dando lugar a un ligero efecto refrescante. Tambin es importante sealar que la alta concentracin de Sorbitano oleato puede aumentar la absorcin de los otros componentes de la emulsin, al producir una marcada modificacin del manto hidrolipdico de la piel.

EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE AGITACIN MANUAL Se calientan la vaselina filante, el miristato de isopropilo y el Sorbitano oleato en un bao de agua, a una temperatura de 70 C. Por otro lado, se disuelve el propilenglicol en el agua purificada y la solucin resultante, se calienta en un bao de agua a la misma temperatura. Una vez fundida la fase oleosa, se sacan ambas fases del bao de agua y se aade la acuosa sobre la oleosa, agitando hasta alcanzar la temperatura ambiente. La emulsin obtenida se envasa en el recipiente del sistema agitador mecnico.
- 101 -
EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE EL SISTEMA DE AGITACIN MECNICA Se sigue el procedimiento general descrito en fases de la elaboracin de semislidos mediante el sistema agitador Unguator del captulo II (pgina 44).
CARACTERSTICAS DE LAS EMULSIONES RECIEN ELABORADAS

En la tabla VII se comparan algunos caracteres fsicos y organolpticos de las emulsiones recin elaboradas por agitacin manual y mediante el sistema agitador mecnico.
CARACTERES FSICOS Y ORGANOLPTICOS Color Brillo Olor Extensibilidad aparente Sensacin al tacto Viscosidad Oclusividad Poder refrescante
EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE AGITACIN MANUAL Beige Brillante Ceroso Media Suave Media Alta Alto (tipo cold-cream)
EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE AGITACIN MECNICA Beige Muy brillante Ceroso Alta Muy suave Alta Alta Alto (tipo cold-cream)
Tabla VII. Caracteres fsicos y organolpticos de las emulsiones recin elaboradas.
1. OBERVACIN MICROSCPICA Se realizan frotis de varias muestras de las emulsiones obtenidas mediante agitacin manual y con el sistema agitador mecnico, observndose al - 102 -
microscopio ptico. Para facilitar la visualizacin de los glbulos de la fase interna, se tie la emulsin con unas trazas de azul de metileno antes de ser elaborada la emulsin.

Se consigue una emulsin ligeramente polidispersa (figura 27) que presenta espordicamente fenmenos de agregacin y coalescencia, que no afectan significativamente a la estabilidad de la emulsin al cabo del tiempo.
Figura 27. Microfotografa (x 1000) de un frotis de la emulsin A/O elaborada manualmente, a las 48
5m
horas de haber sido preparada.
Emulsin obtenida mediante agitacin mecnica.

Se consigue una emulsin que presenta numerosos fenmenos de agregacin y coalescencia (figura 28) que afectan a la estabilidad de la misma al cabo del tiempo. Se observan a simple vista zonas de exudacin de naturaleza oleosa. A los 12 das la ruptura de la emulsin es bastante evidente, segn se 5m observa en la figura 29 en la que se aprecia separacin de fases.
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Figura 28. Microfotografa (x 1000) de un frotis de la emulsin A/O elaborada con el sistema de agitacin mecnica, a las 48 horas de haber sido preparada. Se observan fenmenos de agregacin y coalescencia.
Figura 29. Vista frontal a tamao real de la emulsin A/O elaborada con el sistema de agitacin mecnica, a los 12 das de haber sido preparada.
2. PH
PH de la emulsin obtenida mediante agitacin manual: 6,1. PH de la emulsin obtenida mediante agitacin con el sistema agitador
mecnico: 6.
3. SIGNO Ambas emulsiones son de fase externa oleosa (A/O). Dado que la emulsin elaborada con el sistema agitador mecnico sufre ruptura, es necesario reconstituirla mediante agitacin manual para comprobar su signo.
4. CONSISTENCIA En la tabla VIII se relacionan los valores de los grados de penetracin media respecto al tiempo, de la emulsin obtenida por agitacin manual. En la figura 30 se representa la grfica correspondiente. La consistencia de la emulsin
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obtenida mediante el sistema agitador mecnico no se lleg a determinar, dado que a las 48 horas experimenta ruptura.

TIEMPO MEDIA GRADOS DE DESVIACIN (s) 5 10 15 20 25 30 PENETRACIN 309,00 311,67 313,00 314,33 315,33 316,33 TPICA 5,29 4,73 5,29 5,13 5,13 5,13
Tabla VIII. Valores de los grados de penetracin media respecto al tiempo, de la emulsin obtenida por agitacin manual.
325.00 320.00 GRADOS DE PENETRACIN 315.00 310.00 305.00 300.00 295.00 290.00 5 10 15 20 25 30 TIEMPO (S)
GRADOS DE PENETRACIN MEDIA AGITACIN MANUAL
Figura 30. Grados de penetracin media frente al tiempo de la emulsin A/O, elaborada manualmente, a las 48 horas de haber sido preparada.
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5. EXTENSIBILIDAD En la tabla IX se relacionan los valores de la extensibilidad media respecto al peso, de la emulsin obtenida por agitacin manual. En la figura 31 se representa la grfica correspondiente. La extensibilidad de la emulsin obtenida mediante el sistema agitador mecnico no se lleg a determinar, dado que a las 48 horas experimenta ruptura.

EXTENSIBILIDAD PESO (g) 4,7 6,7 8,7 13,7 MEDIA (mm) 101,05 119,64 139,80 161,52 DESVIACIN TPICA 10,43 11,34 12,24 13,15
Tabla IX. Valores de la extensibilidad media respecto al peso, de la emulsin obtenida mediante agitacin manual.
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200 180 EXTENSIBILIDAD MEDIA (mm) 160 140 120 100 80 60 40 20 0 4,7 6,7 PESO (g) 8,7 13,7 EXTENSIBILIDAD MEDIA AGITACIN MANUAL (mm)
Figura 31. Extensibilidad media frente al peso de la emulsin A/O elaborada manualmente, a las 48 horas de haber sido preparada.
6. DISTRIBUCIN DEL TAMAO DE LOS GLBULOS DE LA EMULSIN En la tabla X se reflejan los valores de los dimetros medios aritmtico y volumen superficie, de la emulsin obtenida por agitacin manual. En la figura 32 se representa la distribucin del tamao de los glbulos de la fase interna. Estas determinaciones no ha sido posible realizarlas en la emulsin obtenida mediante el sistema de agitacin mecnica, dado que a las 48 horas experimenta ruptura.
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9,38
6,20
Tabla X. Valores de de los dimetros medios aritmtico y volumen superficie, de la emulsin obtenida por agitacin manual.
20.00 18.00
DIMETRO GLBULOS (m)
17.50
16.00
14.00
14.00 12.00 10.00 8.00 6.00 4.00 2.00 0.00 46.5 36.5 11
% GLBULOS
3.50 7.00 10.50
5.5
0.5
Figura 32. Dimetro frente al porcentaje de glbulos de la fase interna de la emulsin A/O elaborada manualmente, a las 48 horas de haber sido preparada.
Segn se observa en la grfica, la emulsin A/O elaborada manualmente presenta polidispersin.
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7. ASPECTO EXTERNO DE LAS EMULSIONES SOMETIDAS A 40 C DURANTE 1 MES Ambos tipos de muestras experimentan ruptura, observndose gran exudacin oleosa. La ruptura es mucho ms acusada en las muestras de la emulsin elaborada con el sistema agitador mecnico. Si ambos tipos de muestras se someten a una temperatura comprendida entre 2-8 C, se vuelven a reconstituir al cabo de unas horas sin realizar agitacin adicional alguna.
8. ASPECTO EXTERNO DE LAS EMULSIONES A TEMPERATURA AMBIENTE AL CABO DE 2 AOS Las muestras elaboradas manualmente mantienen su estabilidad y las elaboradas con el sistema agitador mecnico experimentan una total separacin de fases y presencia de hongos.
COMENTARIOS
El uso del sistema agitador mecnico no parece adecuado para la elaboracin de

la emulsin propuesta, debido a la alta velocidad de agitacin producida con respecto a la elaboracin por mtodos manuales. Solamente sera factible su empleo si la emulsin elaborada se conservara a una temperatura comprendida entre 2 y 8 C; siempre y cuando, a dicha temperatura la solubilidad de los posibles principios activos prescritos no se viera afectada.
La emulsin elaborada manualmente es estable tanto a temperatura ambiente

como entre 2 y 8 C. Si la emulsin se repone en zonas climticas con altas
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temperaturas o en poca estival, sera conveniente indicar en el etiquetado la conservacin en nevera (2-8 C). Habra tambin que estudiar la solubilidad a esa temperatura de los posibles principios activos prescritos.

Se estudia la incorporacin de ictiol al 1 % porque es uno de los principios activos de frecuente prescripcin en formulacin magistral, emplendose como antibacteriano y queratoplstico en el tratamiento de numerosas patologas dermatolgicas, como: roscea y acn roscea, dermatitis (del paal, de contacto, pruriginosa), queilitis, escaras infectadas, quemaduras, etc. Se suele prescribir en concentraciones del 0,5-5 % en forma de soluciones, emulsiones, pomadas, barras labiales, hidrogeles y champs. Puede ir asociado junto a otros queratoplsticos (alantona, calamina, sulfatos de cobre y cinc), corticoides (betametasona dipropionato, triamcinolona acetnido), antibiticos tpicos (eritromicina, clindamicina), antiprurticos (mentol, alcanfor), material pulverulento protector y absorbente (xido de cinc, talco, dixido de titanio), etc.
Las razones por las cuales se ha elegido este principio activo para estudiar su incorporacin en la emulsin A/O propuesta, son las siguientes:
Es un principio activo de frecuente prescripcin en formulacin magistral,

debido sobre todo, a la escasez de formulaciones comercializadas con dicho frmaco.
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Generalmente, suele dar buenos resultados teraputicos.
La inadecuada incorporacin del ictiol, la cual se evidencia por la formacin de

grumos o filamentos dispersados de forma irregular en el seno de la formulacin, conducir no slo al fracaso teraputico sino a la posibilidad de producir irritaciones en la piel.
Se ha optado por una concentracin de ictiol del 1 %, por su alta frecuencia en las distintas prescripciones magistrales. Las distintas formas de incorporacin del ictiol en la emulsin A/O propuesta, se realizan en base a la siguiente formulacin:
Vaselina filante ....................................... 15 g Miristato de isopropilo ............................. 5 g Sorbitano oleato ..................................... 10 g Propilenglicol ........................................... 5 g Ictiol ......................................................... 1 g Agua purificada c.s.p. ........................... 100 g
INCORPORACIN DEL ICTIOL PREVIA A LA ELABORACIN DE LA EMULSIN A/O Se disuelve el ictiol en la fase acuosa a temperatura ambiente y se procede segn el modo operatorio seguido para la obtencin de la emulsin A/O mediante agitacin manual y mediante el sistema agitador mecnico. La emulsin A/O obtenida con el sistema agitador debe conservarse en nevera (2-8 C) para evitar su ruptura, segn se ha demostrado anteriormente.
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INCORPORACIN DEL ICTIOL UNA VEZ ELABORADA LA EMULSIN A/O Y A TEMPERATURA AMBIENTE
Emulsin A/O obtenida mediante agitacin manual.

Se sita el ictiol en un mortero y se aade la emulsin A/O elaborada previamente y a temperatura ambiente en pequeas porciones, agitando hasta homogeneidad. Otra forma de incorporacin ensayada es la siguiente: una vez elaborada la emulsin O/A y a temperatura ambiente, se aade el ictiol y se agita en el mortero hasta la perfecta interposicin.
Emulsin A/O obtenida mediante el sistema agitador mecnico.

Una vez obtenida la emulsin A/O mediante el sistema agitador y a temperatura ambiente, se aade de una vez el ictiol sobre el recipiente que contiene a la emulsin, realizndose una agitacin a la mxima velocidad hasta homogeneidad (aproximadamente de 1 minuto). A continuacin, la emulsin se repone en nevera (2-8 C).
RESULTADOS Las formas de incorporacin del ictiol ensayadas han producido emulsiones estables y homogneas, excepto en la producida al aadir el ictiol sobre la emulsin obtenida mediante agitacin manual, en la cual se observan grumos de difcil disgregacin.
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EMULSIN UTILIZANDO UNA BASE COMERCIAL (BASE L-200) OBTENIDA POR AGITACIN MANUAL Y MECNICA
La frmula 18 propuesta es una emulsin semifluida de fase externa acuosa (O/A) no inica que presenta la siguiente composicin:
Base L-200 ........................................ 20 g Propilenglicol .......................................... 5 g Phenonip .............................................. 0,4 g Agua purificada c.s.p. ......................... 100 g
Hay varias razones por las cuales se emplea esta emulsin en el desarrollo de esta tesis:
Es relativamente frecuente su prescripcin de forma genrica para tratamientos,

sobre todo, del cuero cabelludo (dermatitis seborreica, psoriasis, etc).
Se prepara rpida y fcilmente.
Tiene alta estabilidad y compatibilidad.
Ala Fernndez-Montes, E: Manual de formulacin magistral dermatolgica (en bases y excipientes dermatolgicos, pgina 34).
18
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EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE AGITACIN MANUAL Se calienta la base L-200 en un bao de agua, a una temperatura comprendida entre 70-75 C. Por otro lado, se disuelve el Phenonip en el propilenglicol y la solucin obtenida se disuelve en el agua purificada. Dicha solucin se calienta en un bao de agua a la misma temperatura que la fase oleosa. Una vez fundida la fase oleosa, se sacan ambas fases del bao de agua y se aade la acuosa sobre la oleosa, agitando hasta alcanzar la temperatura ambiente. La emulsin obtenida se envasa en el recipiente del sistema agitador.
EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE EL SISTEMA AGITADOR MECNICO Se sigue el procedimiento general descrito en el apartado fases de la elaboracin de semislidos mediante el sistema agitador Unguator del captulo II (pgina 44).

En la tabla XI se reflejan algunos caracteres fsicos y organolpticos de las emulsiones recin elaboradas mediante agitacin manual y con el sistema agitador mecnico.
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CARACTERES FSICOS Y ORGANOLPTICOS Color Brillo Olor Extensibilidad aparente Sensacin al tacto Viscosidad Evanescencia Poder refrescante
EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE AGITACIN MANUAL Blanco Brillante Ligeramente ceroso Alta Suave Ligeramente ms baja Alta Alto
EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE AGITACIN MECNICA Blanco Muy brillante Ligeramente ceroso Alta Muy suave Baja Alta Alto
Tabla XI. Caracteres fsicos y organolpticos de las emulsiones recin elaboradas.

Se consigue una emulsin poco polidispersa (figura 33).
Emulsin obtenida mediante agitacin con el sistema agitador

mecnico. Se consigue una emulsin ligeramente ms polidispersa (figura 34) que presenta espordicamente fenmenos de agregacin y coalescencia, que no afectan significativamente a la estabilidad de la emulsin al cabo del tiempo.
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7m
10m
Figura 33. Microfotografa (x 1000) de un frotis de la emulsin base L-200 elaborada manualmente, a las 48 horas de haber sido preparada.
Figura 34. Microfotografa (x 1000) de un frotis de la emulsin base L-200 elaborada con el sistema agitador mecnico, a las 48 horas de haber sido preparada.
1. PH
mecnico: 5,8.
2. SIGNO Ambas emulsiones son de fase externa acuosa (O/A).
3. EXTENSIBILIDAD En lugar de 25 mg por muestra ensayada, se cogen 3,5 mg, dada la alta extensibilidad de la emulsin. Para facilitar la visualizacin de los crculos correspondientes con el fin de calcular sus dimetros, se tien previamente las emulsiones con azul de metileno. En la tabla XII se relacionan los valores de la extensibilidad media respecto al peso, de las emulsiones obtenidas por agitacin
- 116 -
manual y mediante el sistema de agitacin mecnica. En la figura 35 se representa la grfica correspondiente.


Tabla XII. Valores de la extensibilidad media respecto al peso, de ambos tipos de emulsiones.
300
EXTENSIBILIDAD MEDIA (mm)
250
200
150
EXTENSIBILIDAD MEDIA AGITACIN MANUAL (mm) EXTENSIBILIDAD MEDIA AGITACIN MECNICA (mm)
100
50
0 4.7 6.7 PESO (g) 8.7 13.7
Figura 35. Extensibilidad media frente al peso de la emulsin base L-200 elaborada manualmente y mediante el sistema agitador mecnico, a las 48 horsa de haber sido preparadas.
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Como se observa en la grfica, la extensibilidad de la emulsin obtenida mediante el sistema de agitacin mecnica es ligeramente menor que la de la emulsin obtenida mediante agitacin manual.
4. DISTRIBUCIN DEL TAMAO DE LOS GLBULOS DE LA FASE INTERNA DE LA EMULSIN En la tabla XIII se reflejan los valores de los dimetros medios aritmtico y volumen superficie, de la emulsin obtenida por agitacin manual y mediante agitacin mecnica. En la figura 36 se representa la distribucin del tamao de los glbulos de la fase interna de ambos tipos de emulsiones.

EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE AGITACIN CON EL SISTEMA AGITADOR UNGUATOR

DIMETRO MEDIO SUPERFICIE (m) n d/ n d nd/n DIMETRO MEDIO (m)
VOLUMEN ARITMTICO
4,58
3,85
6,39
4,50
Tabla XIII. Valores de de los dimetros medios aritmtico y volumen superficie, de la emulsin obtenida por agitacin manual y mediante agitacin mecnica.
- 118 -
12.00
10.50
10.00 DIMETRO GLBULOS (m)
DIMETRO GLBULOS AGITACIN MANUAL DIMETRO GLBULOS AGITACIN MECNICA
8.00
7.00 7.00
6.00
4.00
3.50
3.50
2.00
0.00 90.0 58.5 34.0 % GLBULOS 10.0 7.5
Figura 36. Dimetro frente al porcentaje de glbulos de la fase interna de la emulsin base L-200, elaborada manualmente y mediante el sistema agitador mecnico, a las 48 horas de haber sido preparadas.
Segn se observa en la grfica, el tamao medio y la polidispersin de los glbulos de la fase interna de la emulsin elaborada manualmente, es menor, al de los glbulos de la fase interna de la emulsin elaborada mediante el sistema agitador mecnico.
- 119 -
Tanto las muestras elaboradas manualmente como las obtenidas mediante el sistema agitador mecnico se mantienen estables, aunque es de destacar un alto crecimiento de hongos.
COMENTARIOS
Empleando el sistema agitador mecnico se consiguen emulsiones ms

brillantes, con una sensacin ms suave al tacto, con menor extensibilidad, mayor polidispersin y con un tamao medio de glbulos de la fase interna, mayor que la emulsin obtenida manualmente.

sistema agitador mecnico, son estables a 40 C. Dicha estabilidad se mantiene al cabo de 2 aos, a pesar de existir un alto crecimiento de hongos.
INCORPORACIN DE PRINCIPIOS ACTIVOS A LA FORMULACIN

Se incorporan mentol y alcanfor por las siguientes razones:
Son principios activos de frecuente prescripcin en formulacin

magistral, debido sobre todo, a la escasez de formulaciones comercializadas con dichas sustancias. Se emplean en procesos agudos dermatolgicos por su accin antiprurtica y ligeramente antisptica.
- 120 -
La emulsin L-200 se aplica cmodamente (tiene alta extensibilidad), es

evanescente (condicin fundamental en procesos agudos dermatolgicos para obtener buenos resultados dermatolgicos) y es refrescante, con lo que favorece la accin antiprurtica.
Debido a sus caracteres fisicoqumicos pueden existir una gran variedad

de formas de incorporacin.
Una incorporacin no cuidada de estos dos principios activos conduce generalmente a su cristalizacin total o parcial, lo que se traduce en un posible fracaso teraputico de la frmula o, incluso, pueden existir reacciones indeseables, como irritacin y escozor si la porcin obtenida por el paciente al ser aplicada la crema contiene una alta cantidad de producto cristalizado.
FORMAS DE INCORPORACIN DEL MENTOL Y EL ALCANFOR EN LA EMULSIN BASE L-200 PROPUESTA Las distintas formas de incorporacin se realizan en base a la siguiente formulacin:
Mentol ...................................................... 1 g Alcanfor ................................................... 1 g Emulsin base L-200 c.s.p. ................ 100 g
1. Incorporacin del mentol y el alcanfor mediante la formacin de una mezcla eutctica previa.
- 121 -
Estos dos principios activos tienen la propiedad de formar una solucin, al ser mezclados segn el siguiente procedimiento: en un vaso de precipitados se mezclan ambas sustancias y se calienta dicha mezcla en un bao de agua a 40 C de temperatura, agitando de forma continua hasta la formacin de una solucin transparente y libre de pequeos cristales.
Emulsin base L-200 obtenida mediante agitacin manual.

Se aade la solucin compuesta por el mentol y el alcanfor en pequeas porciones sobre la emulsin base L-200 previamente elaborada y a temperatura ambiente, agitando hasta la total incorporacin.
Emulsin base L-200 obtenida mediante el sistema agitador mecnico.

Una vez obtenida la emulsin base L-200 mediante el sistema agitador mecnico y a temperatura ambiente, se aade de una vez la solucin compuesta entre el mentol y el alcanfor sobre el recipiente que contiene a la emulsin, realizndose una agitacin durante aproximadamente 1 minuto a la mxima velocidad.
2. Incorporacin del mentol y el alcanfor mediante solubilizacin previa en alcohol (96). Se sitan el mentol y el alcanfor en un vaso de precipitados y se aade 1 ml de alcohol (96), agitando hasta la formacin de una solucin transparente y libre de pequeos cristales.
- 122 -
Se aade la solucin alcohlica compuesta entre el mentol y el alcanfor en pequeas porciones sobre la emulsin base L-200 previamente elaborada y a temperatura ambiente, agitando hasta la total incorporacin.

Una vez obtenida la emulsin base L-200 mediante el sistema agitador mecnico y a temperatura ambiente, se aade de una vez la solucin alcohlica compuesta entre el mentol y el alcanfor sobre el recipiente que contiene la emulsin, realizndose una agitacin durante aproximadamente 1 minuto a la mxima velocidad.
3. Incorporacin del mentol y el alcanfor mediante solubilizacin previa en Polisorbato 20. El Polisorbato 20 es un tensioactivo no inico (HLB: 16,7) que solubiliza al mentol y al alcanfor. Se sitan el mentol y el alcanfor en un vaso de precipitados, se aaden 10 g de Polisorbato 20 y se calienta en un bao de agua a una temperatura comprendida entre 60-70 C, agitando de forma continua hasta la total disolucin. Una vez formada la solucin se espera a que alcance la temperatura ambiente para proceder a su incorporacin.

Se aade la solucin de Polisorbato 20 compuesta entre el mentol y el alcanfor en pequeas porciones sobre la emulsin base L-200 previamente elaborada y a temperatura ambiente, agitando hasta la total incorporacin.
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Una vez obtenida la emulsin con la base L-200 mediante el sistema agitador mecnico y a temperatura ambiente, se aade de una vez la solucin de Polisorbato 20 compuesta por el mentol y el alcanfor sobre el recipiente que contiene a la emulsin, realizndose una agitacin durante aproximadamente 1 minuto a la mxima velocidad.
RESULTADOS Se realiza un frotis de las distintas emulsiones obtenidas y se intenta detectar la presencia de cristales de mentol y alcanfor:
Emulsiones con mentol y alcanfor incorporados mediante mezcla

eutctica. Se observa algn cristal aislado tanto en la emulsin obtenida manualmente como en la obtenida mediante agitacin mecnica.
Emulsiones con mentol y alcanfor incorporados mediante mezcla

alcohlica. Se observan ms cantidad de cristales que en el caso anterior, tanto en la emulsin obtenida manualmente (figura 37) como en la obtenida mediante agitacin mecnica.
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Figura 37. Microfotografa (x 400) de un frotis de la emulsin obtenida manualmente en la que se incorpor el mentol y el alcanfor disueltos previamente en alcohol (96).
Emulsiones con mentol y alcanfor incorporados mediante disolucin en

Polisorbato 20. Apenas se observan cristales de mentol y alcanfor. Es de destacar la observacin de abundantes fenmenos de agregacin sin llegar a la coalescencia, en ambos tipos de emulsiones. Esto explica el hecho de que las emulsiones de ser semifluidas pasen a ser totalmente fluidas. La inclusin de Polisorbato 20 a tan alta concentracin (10 %), hace que se produzcan estos fenmenos debido a la interaccin existente entre este tensioactivo y el sistema tensioactivo de la base L200.
COMENTARIOS Segn los resultados obtenidos, ante una prescripcin magistral de mentol y alcanfor en la emulsin estudiada, lo ms correcto sera incorporar dichas sustancias - 125 -
formando una mezcla eutctica previa, ya sea mediante elaboracin manual o empleando el sistema agitador mecnico, ya que apenas existen fenmenos de cristalizacin , no se producen variaciones en la viscosidad y no aparece inestabilidad.
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EMULSIN A/O CON LANOLINA Y VASELINA OBTENIDA POR AGITACIN MANUAL Y MECNICA
La frmula propuesta es una emulsin de fase externa oleosa (A/O) compuesta por una mezcla de lanolina anhidra y vaselina filante. La frmula de partida es la siguiente:
Lanolina anhidra ................................... 20 g Vaselina filante c.s.p. .......................... 100 g
Para la incorporacin de algunos principios activos hidrosolubles, como por ejemplo: urea, resorcina o sulfato de cobre a la presente formulacin, es necesario aadir agua para incorporar dichas sustancias previamente disueltas, ya que su incorporacin directa por reduccin a polvo fino, originara productos no adecuados tanto desde el punto de vista galnico como teraputico. Dicha incorporacin de agua hace que la pomada de partida pase a ser una emulsin A/O. La cantidad de agua que se debe aadir para que la formulacin sea estable, es preciso determinarla previamente mediante el procedimiento denominado de ndice de agua descrito a continuacin.
DETERMINACIN DEL NDICE DE AGUA

El ndice de agua se define como la cantidad de agua incorporada de una manera estable por 100 gramos de excipiente. Para su determinacin, se sita en un mortero el excipiente sujeto a ensayo (en este caso la mezcla formada entre la lanolina y la vaselina) y se aaden porciones de agua de 1 ml, agitando tras cada porcin aadida
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hasta la perfecta incorporacin. El ndice de agua estar constituido por la cantidad de agua aadida menos la ltima porcin no admitida por parte del excipiente. La determinacin se realiza a temperatura ambiente y conviene verificar la correcta incorporacin del agua aadida, dejando en reposo el semislido obtenido durante 48 horas en envase bien tapado. Si transcurrido dicho tiempo el semislido no experimenta separacin acuosa, se da por correcta la determinacin del ndice de agua. Los resultados que se obtienen son los siguientes:
Agitacin manual: 190 ml. Agitacin mecnica: 340 ml.
Teniendo en cuenta los resultados obtenidos, las emulsiones tendran la siguiente composicin para 100 g:
EMULSIN AGITACIN MANUAL
EMULSIN AGITACIN MECNICA
Lanolina anhidra .......................... 6,8 g Lanolina anhidra .......................... 4,5 g Vaselina filante .......................... 27,5 g Vaselina filante .......................... 18,8 g Agua purificada ......................... 65,5 g Agua purificada ....................... 77,27 g
Comparando ambas frmulas, se ve que la elaborada mediante el sistema agitador mecnico es capaz de incorporar un 11,7 % ms de agua que la elaborada manualmente, debido a la alta velocidad de agitacin empleada. Para ser emulsiones A/O (suelen tener un porcentaje de fase oleosa ligeramente superior a la acuosa) la fase externa (oleosa) es bastante inferior a la interna (acuosa).
- 128 -
Al cabo de 48 horas de haber sido preparadas se observa una clara separacin de fases en la emulsin elaborada mediante agitacin mecnica (figura 38), la cual se va haciendo cada vez ms patente tras el paso del tiempo. Sin embargo la emulsin elaborada manualmente permanece estable (figura 39).
Figura 38. Vista frontal de la emulsin elaborada mediante el sistema agitador mecnico.
Figura 39. Vista frontal de la emulsin elaborada mediante agitacin manual.
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COMENTARIOS El sistema agitador mecnico empleado a alta velocidad no es vlido para el clculo del ndice de agua en sistemas formados por lanolina anhidra-vaselina. A la vista de estos resultados se opta por elegir la frmula de la emulsin obtenida mediante agitacin manual para su posterior estudio:
Lanolina anhidra .................................. 6,8 g Vaselina filante .................................. 27,5 g Agua purificada .................................. 65,5 g

1. EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE AGITACIN MANUAL En un mortero se mezclan a temperatura ambiente la vaselina y la lanolina, batiendo hasta lograr una mezcla homognea. Sobre dicha mezcla se aade el agua purificada en pequeas porciones, agitando hasta la perfecta incorporacin. La emulsin obtenida se envasa en el recipiente del sistema agitador mecnico.
2. EMULSIN OBTENIDA MEDIANTE EL SISTEMA DE AGITACIN MECNICA Se sigue el procedimiento general descrito en fases de la elaboracin de semislidos mediante el sistema de agitacin mecnica del captulo II (pgina 44).
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En la tabla XIV se reflejan algunos caracteres fsicos y organolpticos de las emulsiones recin elaboradas mediante agitacin manual y con el sistema agitador mecnico. En la figura 40 se puede observar la diferencia de color y brillo existente entre ambas emulsiones.
CARACTERES FSICOS Y ORGANOLPTICOS Color Brillo Olor Extensibilidad aparente Sensacin al tacto Viscosidad Oclusividad Poder refrescante
AGITACIN MANUAL
Ligeramente amarillento Brillante Ceroso Media Suave Alta Alta Bajo
Blanco Muy brillante Ceroso Alta Muy suave Alta Alta Bajo
Tabla XIV. Caracteres fsicos y organolpticos de las emulsiones recin elaboradas.
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igura 40. Vista frontal de la emulsin manual (derecha) y de la emulsin elaborada con el sistema agitador mecnico (izquierda).

Se consigue una emulsin de moderada polidispersin.
Emulsin obtenida mediante agitacin con el sistema agitador

mecnico. Se consigue una emulsin de menor polidispersin y con un tamao de glbulos de la fase interna menor que la emulsin obtenida manualmente.
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2. PH
mecnico: 6.
3. SIGNO Ambas emulsiones son de fase externa oleosa (A/O).
4. CONSISTENCIA En la tabla XV se relacionan los valores de los grados de penetracin media respecto al tiempo, de las emulsiones obtenidas por agitacin manual y mediante el sistema de agitacin mecnica. En la figura 41 se representa la grfica correspondiente.
Tabla XV. Valores de los grados de penetracin media respecto al tiempo, de ambos tipos de emulsiones.
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310 GRADOS DE PENETRACIN 300 290 280 270 260 250 240 0 5 10 15 20 25 30 35 TIEMPO (s) GRADOS DE PENETRACIN MEDIA AGITACIN MANUAL GRADOS DE PENETRACIN MEDIA AGITACIN MECNICA
Figura 41. Grados de penetracin media frente al tiempo de la emulsin A/O, elaborada manualmente y mediante el sistema agitador mecnico, a las 48 horas de haber sido preparadas.
Como se observa en la grfica, la consistencia de la emulsin obtenida mediante el sistema agitador mecnico es bastante mayor que la consistencia de la emulsin obtenida mediante agitacin manual.
5. EXTENSIBILIDAD En la tabla XVI se relacionan los valores de la extensibilidad media respecto al peso, de las emulsiones obtenidas por agitacin manual y mediante el sistema de agitacin mecnica. En la figura 42 se representa la grfica correspondiente.
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PESO (g) 4,7 6,7 8,7 13,7 EXTENSIBILIDAD MEDIA (mm) 84,01 101,05 119,64 139,80 9,54 10,43 11,34 12,24 DESVIACIN TPICA

EXTENSIBILIDAD MEDIA (mm) 42,41 54,71 68,58 84,03 6,80 7,71 8,61 9,53 DESVIACIN TPICA
Tabla XVI. Valores de la extensibilidad media respecto al peso, de ambos tipos de emulsiones.
160 EXTENSIBILIDAD MEDIA (mm) 140 120 100 80 60 40 20 0 4.7 6.7 PESO (g) 8.7 13.7 EXTENSIBILIDAD MEDIA AGITACIN MANUAL (mm) EXTENSIBILIDAD MEDIA AGITACIN MECNICA (mm)
Figura 42. Extensibilidad media frente al peso de la emulsin A/O, elaborada manualmente y mediante el sistema agitador mecnico, a las 48 horas de haber sido preparadas.
Como se observa en la grfica, la extensibilidad de la emulsin obtenida mediante el sistema agitador mecnico es inferior a la extensibilidad de la emulsin obtenida mediante agitacin manual.
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6. DISTRIBUCIN DEL TAMAO DE LOS GLBULOS DE LA FASE INTERNA DE LA EMULSIN En la tabla XVII se reflejan los valores de los dimetros medios aritmtico y volumen superficie, de la emulsin obtenida por agitacin manual y mediante agitacin mecnica. En la figura 43 se representa la distribucin del tamao de los glbulos de la fase interna de ambos tipos de emulsiones.


DIMETRO MEDIO VOLUMEN SUPERFICIE (m) n d/ n d DIMETRO MEDIO ARITMTICO (m) nd/n
6,70
4,29
3,89
3,61
Tabla XVII. Valores de de los dimetros medios aritmtico y volumen superficie, de la emulsin obtenida por agitacin manual y mediante agitacin mecnica.
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12.00
10.50
DIMETRO GLBULOS (m)
10.00
DIMETRO GLBULOS AGITACIN MANUAL 7.00 7.00 DIMETRO GLBULOS AGITACIN MECNICA
8.00
6.00
4.00
3.50
3.50
2.00
0.00 97 83.5 11.5 4 3
% GLBULOS
Figura 43. Dimetro frente al porcentaje de glbulos de la fase interna de la emulsin lanolina-vaselina, elaborada manualmente y mediante el sistema agitador mecnico, a las 48 horas de haber sido preparadas.
Segn se observa en la grfica, el tamao medio y la polidispersin de los glbulos de la fase interna de la emulsin elaborada mediante el sistema agitador mecnico, es significativamente menor que la de los glbulos de la fase interna de la emulsin elaborada manualmente.
7. ASPECTO EXTERNO DE LAS EMULSIONES SOMETIDAS A 40 C DURANTE UN MES En ambos tipos de muestras, se observa una disminucin sensible de la consistencia sin llegar en ningn caso a la separacin de fases.
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Tanto las muestras elaboradas manualmente como las obtenidas mediante el sistema agitador mecnico experimentan una total ruptura de fases.
COMENTARIOS
Empleando el sistema agitador mecnico se consiguen emulsiones ms blancas y

brillantes, con una sensacin ms suave al tacto, con mayor consistencia, menor extensibilidad, menor polidispersin y con un tamao medio de glbulos de la fase interna, menor que la emulsin obtenida manualmente.

sistema agitador mecnico, son estables a 40 C, aunque se observa una disminucin de la consistencia. Dicha estabilidad no se mantiene al cabo de 2 aos, transcurridos los cuales se observa separacin total de fases.

Se estudia la incorporacin de urea por las siguientes razones:
1. Es un principio activo de frecuente prescripcin en formulacin magistral, debido sobre todo, a la escasez de formulaciones no cosmticas comercializadas con dicha sustancia. Se emplea en procesos crnicos dermatolgicos por su accin queratoltica.
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2. En concentraciones superiores al 15 % pueden existir problemas de inestabilidad de ciertos sistemas emulgentes por aumento del pH (superior a 9).
3. La emulsin lanolina-vaselina propuesta facilita la accin de la urea por su carcter oclusivo. Tambin cabe sealar que contiene el agua necesaria para incorporar la urea disuelta. Si se incorpora de forma directa, reducida a polvo fino, los pequeos cristalitos de la misma se haran patentes por parte del paciente al ser aplicada la emulsin, no producindose la accin teraputica buscada.
Para el estudio de la incorporacin de esta sustancia se opta por su empleo al 15 %, dado que es una concentracin bastante usual dentro de las distintas prescripciones magistrales de la misma. La frmula sujeta a estudio sera la siguiente:
Urea ....................................................... 15 g Lanolina anhidra .................................. 6,8 g Vaselina filante .................................. 27,5 g Agua purificada .................................. 65,5 g

Se disuelve la urea en el agua a temperatura ambiente. En un mortero, se mezclan la vaselina y la lanolina batiendo hasta lograr una mezcla homognea. Sobre dicha mezcla se aade la solucin de urea en pequeas porciones agitando
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hasta la perfecta incorporacin tras cada adicin. La emulsin obtenida se envasa en el recipiente del sistema agitador mecnico.
Emulsin obtenida mediante el sistema agitador mecnico.

Se sitan en el recipiente del sistema agitador la lanolina y la vaselina, se aade la solucin de urea, y se sigue el procedimiento general descrito en fases de la elaboracin de semislidos mediante el sistema agitador Unguator del captulo II (pgina 44).
RESULTADOS Y COMENTARIOS Tanto la emulsin elaborada manualmente como la obtenida mediante el sistema agitador mecnico, presenta unas caractersticas fsicas similares a las obtenidas sin la adicin de urea. Durante un mes tiene una adecuada estabilidad a temperatura ambiente y a 40 C.
Por lo que se puede concluir que la incorporacin de urea no afecta a las propiedades de la emulsin formada por ambos mtodos, al menos en la proporcin ensayada.
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GEL DE CARBOPOL OBTENIDO POR AGITACIN MANUAL Y MECNICA
La frmula que se propone es un hidrogel de Carbopol 940 obtenido por neutralizacin con trietanolamina, que presenta la siguiente composicin:
Carbopol 940 ..................................... 2,5 g Trietanolamina .............................. cs (pH 7) Agua purificada c.s.p. ......................... 100 g
Se elige esta formulacin por las siguientes razones:
Es un excipiente de frecuente prescripcin.
Tiene alta estabilidad.

Se preparan 200 g de hidrogel para la realizacin de las distintas determinaciones, segn los dos procedimientos siguientes:
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HIDROGEL OBTENIDO MEDIANTE AGITACIN MANUAL Se dispersa el Carbopol 940 en el agua destilada, la mezcla obtenida se sita en el recipiente del sistema agitador bien tapado y se deja reposar a temperatura ambiente durante 12 horas. Pasado dicho tiempo, se aade la trietanolamina gota a gota agitando con varilla de vidrio tras cada adicin, hasta la total gelificacin (pH 7).
HIDROGEL OBTENIDO MEDIANTE EL SISTEMA DE AGITACIN MECNICA Se sigue el procedimiento general descrito en fases de la elaboracin de semislidos mediante el sistema agitador Unguator del captulo II (pgina 44).
CARACTERSTICAS DE LOS HIDROGELES RECIN ELABORADOS

En la tabla XVIII se reflejan algunos caracteres fsicos y organolpticos de los hidrogeles recin elaborados mediante agitacin manual y con el sistema de agitacin mecnica.
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CARACTERES FSICOS Y ORGANOLPTICOS Color Transparencia Brillo Olor Extensibilidad aparente Sensacin al tacto Viscosidad Evanescencia Poder refrescante Existencia de burbujas de aire
HIDROGEL OBTENIDO MEDIANTE AGITACIN MANUAL Incoloro Alta Brillante Plstico Alta Suave Alta Alta Alto Alta
HIDROGEL OBTENIDO MEDIANTE AGITACIN MECNICA Incoloro Muy alta Muy brillante Plstico Muy alta Suave Alta Alta Alto Algo menor
Tabla XVIII. Caracteres fsicos y organolpticos de los hidrogeles recin elaborados.
CARACTERSTICAS DE LOS HIDROGELES A LAS 48 HORAS

1. OBSERVACIN MICROSCPICA Se realizan frotis de varias muestras de los hidrogeles obtenidos mediante agitacin manual y con el sistema de agitacin mecnica, observndose al microscopio ptico. En ambos hidrogeles no se observan grumos de Carbopol sin gelificar o parcialmente gelificados y apenas se observan microburbujas de aire.
2. PH El pH en ambos tipos de hidrogeles es 7.
3. CONSISTENCIA En la tabla XIX se relacionan los valores de los grados de penetracin media respecto al tiempo, de los hidrogeles obtenidos por agitacin manual y
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mediante el sistema de agitacin mecnica. En la figura 44 se representa la grfica correspondiente.

HIDROGEL OBTENIDO MEDIANTE AGITACIN MANUAL HIDROGEL OBTENIDO MEDIANTE AGITACIN MECNICA
Tabla XIX. Valores de los grados de penetracin media respecto al tiempo, de ambos tipos de hidrogeles
314 GRADOS DE PENETRACIN 312 310 308 306 304 302 300 298 0 5 10 15 20 25 30 35 TIEMPO (s) GRADOS DE PENETRACIN MEDIA AGITACIN MANUAL GRADOS DE PENETRACIN MEDIA AGITACIN MECNICA
Figura 44. Grados de penetracin media frente al tiempo del hidrogel de Carbopol, elaborado manualmente y mediante el sistema agitador mecnico, a las 48 horas de haber sido preparados.
Como se observa en la grfica, la consistencia del hidrogel obtenido mediante el sistema agitador mecnico, es ligeramente menor que la consistencia del hidrogel obtenido mediante agitacin manual.
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4. EXTENSIBILIDAD En la tabla XX se relacionan los valores de la extensibilidad media respecto al peso, de los hidrogeles obtenidos por agitacin manual y mediante el sistema de agitacin mecnica. En la figura 45 se representa la grfica correspondiente.
HIDROGEL OBTENIDO MEDIANTE AGITACIN MANUAL
HIDROGEL OBTENIDO MEDIANTE AGITACIN MECNICA

Tabla XX. Valores de la extensibilidad media respecto al peso, de ambos tipos de hidrogeles.
100 90 EXTENSIBILIDAD MEDIA (mm) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 4.7 6.7 PESO (g) 8.7 13.7 EXTENSIBILIDAD MEDIA AGITACIN MANUAL (mm) EXTENSIBILIDAD MEDIA AGITACIN MECNICA (mm)
Figura 45. Extensibilidad media frente al peso del hidrogel de Carbopol, elaborado manualmente y mediante el sistema agitador mecnico, a las 48 horas de haber sido preparados.
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Como se observa en la grfica, la extensibilidad del hidrogel obtenido mediante el sistema agitador mecnico es mayor que la extensibilidad del hidrogel obtenido mediante agitacin manual. La alta consistencia de ambos hidrogeles hacen que la determinacin de la extensibilidad tenga cierta dificultad, a la hora de las distintas mediciones del incremento de superficie.
5. ASPECTO EXTERNO DE LOS HIDROGELES SOMETIDAS A 40 C DURANTE UN MES En ambos tipos de muestras, no se han observado cambios significativos.
6. ASPECTO EXTERNO DE LOS HIDROGELES A TEMPERATURA AMBIENTE AL CABO DE 2 AOS Tanto las muestras elaboradas manualmente como las obtenidas mediante el sistema agitador mecnico mantienen su estabilidad.
COMENTARIOS
Los hidrogeles elaborados mediante el sistema de agitacin mecnica tienen mayor extensibilidad y menor consistencia que los elaborados manualmente, debido a que la gelificacin del polmero mediante la agitacin mecnica da lugar a la formacin de entramados menos rgidos en la estructura gelificada. Tambin es de destacar su mayor transparencia y brillo respecto a los hidrogeles elaborados manualmente.
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INCORPORACIN DE UN PRINCIPIO ACTIVO DE CARCTER CIDO A LA FORMULACIN

Si al hidrogel de Carbopol se le aade un principio activo de naturaleza cida (cido lctico, cido saliclico, cido gliclico, etc.) se produce la ruptura del hidrogel de forma inmediata, debido a la disminucin del pH del mismo. La gelificacin del Carbopol slo se produce, como ya se ha visto, a valores de pH neutro o cercanos a la neutralidad. Es relativamente frecuente encontrarse con prescripciones en las que se da dicha incompatibilidad. Ejemplo:
Acido gliclico ......................................... 8 g Gel neutro de Carbopol c.s.p. ............ 100 g
La frmula resultante es un lquido semifluido y lleno de grumos. Inaceptable galnicamente y con nula o escasa accin teraputica. El farmacutico puede emplear otro agente gelificante compatible, como el Jaguar HP 8 (hidroxipropil goma guar) o incluso podra emplear un hidrogel de Carbopol ya comercializado y listo para su uso perfectamente compatible. Pero lo ms correcto, sera el diseo de un hidrogel de Carbopol estable en medio cido, tambin llamado hidrogel de Carbopol cido. Admite sin problemas de estabilidad la adicin de principios activos cidos, en las concentraciones empleadas normalmente en teraputica dermatolgica y en dermocosmtica. En este caso la gelificacin no se basa en la neutralizacin con una base dbil, sino en la adicin de propilenglicol a una concentracin dada. Los grupos carboxlicos del Carbopol forman puentes de hidrgeno con los OH del propilenglicol, formndose un entramado con estructura de gel. Debido a dicho
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mecanismo, este tipo de gelificacin se denomina gelificacin por formacin de puentes de hidrgeno.
PREPARACIN DE LAS MUESTRAS En el siguiente estudio se va a determinar la ptima cantidad de propilenglicol que se debe aadir al Carbopol 940, para que produzca un hidrogel estable frente a principios activos de naturaleza cida. La elaboracin se realiza empleando agitacin manual y mecnica. Se elaboran 3 hidrogeles de Carbopol con propilenglicol al 10, 20 y 30 %, respectivamente y un hidrogel sin propilenglicol como patrn comparativo. Las frmulas propuestas seran las siguientes:
Carbopol 940 ..................................... 2,5 g Propilenglicol ........................................ 10 g Agua purificada c.s.p. ......................... 100 g
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Hidrogel obtenido mediante agitacin manual.

Se disuelve el propilenglicol en el agua purificada y se aade el Carbopol 940, agitando hasta lograr una completa dispersin. Se envasa la mezcla en el recipiente del agitador mecnico bien tapado y se deja reposar durante 12 horas a temperatura ambiente. Pasado dicho tiempo, se agita suavemente mediante varilla de vidrio con objeto de homogeneizar el hidrogel obtenido.
Hidrogel obtenido mediante agitacin mecnica.

Se sitan el Carbopol 940 y la solucin formada por el propilenglicol y el agua purificada en el recipiente del sistema agitador, y se agita a alta velocidad durante 11 minutos mediante el agitador mecnico. Pasado dicho tiempo, se agita suavemente mediante varilla de vidrio con objeto de homogeneizar el hidrogel obtenido.
CARACTERSTICAS DE LOS HIDROGELES RECIN ELABORADOS En la tabla XXI se reflejan algunos caracteres fsicos y organolpticos de los hidrogeles recin elaborados mediante agitacin manual y con el sistema de agitacin mecnica.
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CARACTERES FSICOS Y ORGANOLPTICOS
HIDROGEL CON 10 % P.G. OBTENIDO MEDIANTE AGITACIN MANUAL
HIDROGEL CON 10 % P.G. OBTENIDO MEDIANTE AGITACIN MECNICA
TRANSPARENCIA VISCOSIDAD EXISTENCIA DE GRUMOS UNTUOSIDAD PH
Turbio Fluido +++ Moderada 3,0
Algo turbio Semifluido ++ Alta 3,0
Transparente Alta Alta 4,0
Algo turbio Semifluido ++ Moderada 4,2
Transparente Alta Alta 4,2
Muy Transparente Alta Muy alta 4,0
Tabla XXI. Caracteres fsicos y organolpticos de los hidrogeles recin elaborados.
Conforme aumenta la concentracin de propilenglicol (P.G.) en los dos tipos de hidrogeles, aumenta su transparencia, viscosidad y untuosidad; disminuye el nmero de grumos formados y aumenta ligeramente el pH por aumento de la formacin de puentes de hidrgeno.
ADICIN DE CIDO LCTICO Para comprobar la estabilidad de los hidrogeles obtenidos anteriormente frente a principios activos cidos, se aade cido lctico al 10 %. Las frmulas a elaborar seran las siguientes:
Carbopol 940 ..................................... 2,5 g Propilenglicol ........................................ 10 g Acido lctico ......................................... 10 g Agua purificada c.s.p. ......................... 100 g
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Una vez elaborados los hidrogeles por agitacin manual y mediante el sistema de agitacin mecnica, segn el procedimiento descrito anteriormente, se aade el cido lctico procediendo de la siguiente forma:

Se aade el cido lctico sobre el hidrogel en pequeas porciones agitando hasta homogeneidad.

Se aade el cido lctico de una sola vez sobre el hidrogel y se agita a alta velocidad durante 1 minuto en el sistema agitador.
Resultados y comentarios
Se obtienen resultados similares empleando tanto la agitacin manual como la mecnica: los hidrogeles con propilenglicol al 10 % experimentan ruptura instantnea al
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ser aadido el cido lctico. Dicha ruptura origina una total cada de la viscosidad y una gran formacin de grumos. Los hidrogeles al 20 % no experimentan ruptura pero su consistencia es algo menor. Los hidrogeles con propilenglicol al 30 % tampoco experimentan ruptura y apenas sufren variaciones en cuanto a su consistencia. Por lo que concluimos que la adicin de cido lctico en hidrogeles de Carbopol 940 obtenidos por la formacin de puentes de hidrgeno, empleando concentraciones de propilenglicol entre el 20-30 %, no afecta a la estabilidad de los mismos.
INCORPORACIN DE UN ACEITE A LA FORMULACIN: OBTENCIN DE OLEOHIDROGELES

La alta consistencia lograda en el hidrogel caracterizado anteriormente puede favorecer la emulsificacin de un aceite, como la vaselina lquida, formndose un oleohidrogel. El hidrogel formulado forma una capa protectora multimolecular alrededor de los glbulos de vaselina lquida e impide la sedimentacin de la misma dada su alta viscosidad. El oleohidrogel elaborado ser ms estable cuanto menor sea el tamao de los glbulos de la vaselina lquida. La formulacin magistral de oleohidrogeles puede ser interesante debido a las siguientes razones:
1. Su elaboracin es fcil, sencilla y no necesita de ningn aporte de calor lo cual supone una considerable diferencia respecto a la elaboracin de emulsiones.
2. Al igual que en las emulsiones, en los oleohidrogeles pueden incorporarse principios activos hidrosolubles (se disuelven en el agua del hidrogel),
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oleosolubles (se disuelven en el aceite incorporado) o incluso, pulverulentos (se dispersan en el oleohidrogel una vez elaborado).
3. La extensibilidad, consistencia y el grado de evanescencia pueden regularse en funcin del tipo y de la cantidad de aceite aadido.
PREPARACIN DE LAS MUESTRAS Sobre el gel de Carbopol 940 obtenido anteriormente, se aaden distintas cantidades de vaselina lquida (10, 15 y 20 g). Las frmulas sujetas a estudio son las siguientes:
Vaselina lquida .................................... 10 g Carbopol 940 ..................................... 2,5 g Trietanolamina .............................. cs (pH 7) Agua purificada c.s.p. ......................... 100 g
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Oleohidrogeles obtenidos mediante agitacin manual.

Una vez obtenido el hidrogel de Carbopol, se aade la vaselina lquida en pequeas porciones bajo agitacin enrgica hasta la total incorporacin.
Oleohidrogeles obtenidos mediante agitacin mecnica.

Una vez obtenido el hidrogel de Carbopol, se aade toda la vaselina lquida al recipiente del sistema agitador que contiene al hidrogel y se agita mediante el agitador mecnico a alta velocidad durante 3 minutos.
RESULTADOS
Oleohidrogeles con un 10 % de vaselina lquida.

Tanto el oleohidrogel elaborado manualmente como mecnicamente, son estables, de color blanco lechoso, moderadamente evanescentes y nada pegajosos al ser aplicados. Tienen alta extensibilidad y una consistencia similar a la obtenida anteriormente en el gel de Carbopol. No se observan cambios significativos al ser sometidos ambos oleohidrogeles a 40 C durante un mes. En la microfotografa de la figura 46 se observan los glbulos de vaselina lquida del oleohidrogel elaborado mediante el sistema de agitacin mecnica.
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Figura 46. Microfotografa (x 400) de los glbulos de vaselina lquida del oleohidrogel elaborado mediante el sistema de agitacin mecnica.

Las nicas diferencias respecto a los oleohidrogeles con vaselina lquida al 10 %, es que son algo menos evanescentes, tienen mayor extensibilidad y ligeramente menor consistencia; caractersticas que vienen dadas por el aumento de la vaselina lquida. Es de destacar la agitacin enrgica que hay que aportar en la elaboracin manual, para dispersar de forma conveniente toda la vaselina lquida en el seno del hidrogel.

Tanto en la elaboracin manual como con el sistema de agitacin mecnica, se produce la ruptura del hidrogel, formndose una gran cantidad de grumos y una cada brusca de la viscosidad.
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COMENTARIOS Los oleohidrogeles con vaselina lquida al 10 y 15 %, tanto elaborados manualmente como mediante el sistema de agitacin mecnica, son perfectamente estables a temperatura ambiente y a 40 C. La agitacin enrgica al incorporar la vaselina lquida es fundamental para lograr una buena estabilidad.
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GEL DE JAGUAR HP8 OBTENIDO POR AGITACIN MANUAL Y MECNICA
La frmula propuesta es un hidrogel de Jaguar HP8 obtenido por acidificacin con cido lctico, que presenta la siguiente composicin:
Jaguar HP8 ......................................... 2,5 g Acido lctico .............................. cs (pH 4-6) Agua purificada c.s.p. ......................... 100 g
Hay varias razones por las cuales se emplea este hidrogel en el desarrollo de este trabajo:
No sufre ruptura al incorporar sustancias de naturaleza cida.
Es resistente a la adicin de electrolitos.

Se preparan 200 g de hidrogel para la realizacin de las distintas determinaciones, segn los dos procedimientos siguientes:
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HIDROGEL OBTENIDO MEDIANTE AGITACIN MANUAL Se aade la cantidad necesaria de cido lctico (0,1-0,3 ml) al agua purificada hasta lograr un pH comprendido entre 4 y 6. Se agrega el Jaguar HP8 en pequeas porciones agitando continuamente durante 4-5 minutos. Se sita el gel obtenido en el recipiente del sistema agitador mecnico bien tapado y se deja reposar 3 das realizando pequeas agitaciones espordicas. Pasado dicho tiempo, se agita durante 30 segundos por ltima vez.
HIDROGEL OBTENIDO MEDIANTE EL SISTEMA DE AGITACIN MECNICA Se aade la cantidad necesaria de cido lctico (0,1-0,3 ml) al agua purificada hasta lograr un pH comprendido entre 4 y 6. Se sita la solucin en el recipiente del sistema de agitacin mecnica, se aade el Jaguar HP8 y se agita la mezcla a alta velocidad durante 5 minutos. Se deja reposar el gel en el recipiente bien tapado durante 3 das. Pasado dicho tiempo, se agita durante 30 segundos a alta velocidad por ltima vez.
CARACTERSTICAS DE LOS HIDROGELES RECIN ELABORADOS

En la tabla XXII se reflejan algunos caracteres fsicos y organolpticos de los hidrogeles recin elaborados mediante agitacin manual y con el sistema de agitacin mecnica.
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CARACTERES FSICOS Y ORGANOLPTICOS Color Transparencia Brillo Olor Extensibilidad aparente Sensacin al tacto Viscosidad Evanescencia Poder refrescante Existencia de burbujas de aire
HIDROGEL OBTENIDO MEDIANTE AGITACIN MANUAL Incoloro Menor que el hidrogel de Carbopol Brillante Ligeramente a cido lctico Alta Suave Alta Alta Alto Alta
HIDROGEL OBTENIDO MEDIANTE AGITACIN MECNICA Incoloro Mayor que el hidrogel manual y menor que el de Carbopol Muy brillante Inodoro Muy alta Suave Alta Alta Alto Alta
Tabla XXII. Caracteres fsicos y organolpticos de los hidrogeles recin elaborados.
CARACTERSTICAS DE LOS HIDROGELES A LAS 48 HORAS
1. OBSERVACIN MICROSCPICA Se realizan frotis de varias muestras de los hidrogeles obtenidos mediante agitacin manual y con el sistema de agitacin mecnica, observndose al microscopio ptico. En ambos hidrogeles no se observan grumos de Jaguar HP8 sin gelificar o parcialmente gelificados y apenas se observan microburbujas de aire.
2. PH
PH del hidrogel obtenido mediante agitacin manual: 5,5. PH del hidrogel obtenido mediante agitacin mecnica: 5,3.
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3. CONSISTENCIA En la tabla XXIII se relacionan los valores de los grados de penetracin media respecto al tiempo, de los hidrogeles obtenidos por agitacin manual y mediante el sistema de agitacin mecnica. En la figura 47 se representa la grfica correspondiente.
Tabla XXIII. Valores de los grados de penetracin media respecto al tiempo, de ambos tipos de hidrogeles
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375
GRADOS DE PENETRACIN
355 GRADOS DE PENETRACIN MEDIA AGITACIN MANUAL GRADOS DE PENETRACIN MEDIA AGITACIN MECNICA
335
315
295
275
255 0 5 10 15 20 25 30 35 TIEMPO (s)
Figura 47. Grados de penetracin media frente al tiempo del hidrogel Jaguar HP8, elaborado manualmente y mediante el sistema agitador mecnico, a las 48 horas de haber sido preparados.
Como se observa en la grfica, la consistencia del hidrogel obtenido mediante el sistema agitador mecnico, es menor que la consistencia del hidrogel obtenido mediante agitacin manual.
4. EXTENSIBILIDAD En la tabla XIV se relacionan los valores de la extensibilidad media respecto al peso, de los hidrogeles obtenidos por agitacin manual y mediante el sistema de agitacin mecnica. En la figura 48 se representa la grfica correspondiente.
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Tabla XIV. Valores de la extensibilidad media respecto al peso, de ambos tipos de hidrogeles.
200 EXTENSIBILIDAD MEDIA (mm)
160 EXTENSIBILIDAD MEDIA AGITACIN MANUAL (mm) EXTENSIBILIDAD MEDIA AGITACIN MECNICA (mm)
120
80
40
0 4.7 6.7 PESO (g) 8.7 13.7
Figura 48. Extensibilidad media frente al peso del hidrogel Jaguar HP8, elaborado manualmente y mediante el sistema agitador mecnico, a las 48 horas de haber sido preparados.
Como se observa en la grfica, la extensibilidad del hidrogel obtenido mediante el sistema de agitacin mecnica es ligeramente mayor que la extensibilidad del hidrogel obtenido mediante agitacin manual.
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6. ASPECTO EXTERNO DE LAS EMULSIONES A TEMPERATURA AMBIENTE AL CABO DE 2 AOS Tanto las muestras elaboradas manualmente como las obtenidas mediante el sistema agitador mecnico, mantienen su estabilidad.
COMENTARIOS
Los hidrogeles elaborados mediante el sistema de agitacin mecnica tienen mayor extensibilidad y menor consistencia que los elaborados manualmente, debido a que la gelificacin del polmero mediante la elevada velocidad de agitacin mecnica producida por el sistema de agitacin mecnica, da lugar a entramados menos rgidos en la estructura gelificada. Tambin es de destacar su mayor transparencia y brillo con respecto a los hidrogeles elaborados manualmente.

Aunque el clorhidrxido de aluminio no es un principio activo de frecuente prescripcin, se estudia su incorporacin en el gel anterior debido a sus propiedades fisicoqumicas:
Es fcilmente soluble en el agua contenida en el gel Jaguar HP.
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Aunque sea un electrolito no presenta incompatibilidad con el gel Jaguar HP8.
En disolucin acuosa al 20 % (concentracin sujeta a estudio) origina un pH

comprendido entre 4-4,5; dicho intervalo es idneo para la gelificacin del Jaguar HP8 no haciendo falta la acidificacin previa con cido lctico.
La frmula propuesta para su elaboracin manual y mediante el sistema de agitacin mecnica, es la siguiente:
Clorhidrxido de aluminio .................... 20 g Jaguar HP8 ......................................... 2,5 g Agua purificada c.s.p. ......................... 100 g

Se disuelve el clorhidrxido de aluminio en el agua purificada empleando el agitador magntico a alta velocidad. Se agrega el Jaguar HP8 en pequeas porciones agitando continuamente durante 4-5 minutos. Se sita el gel obtenido en el recipiente del sistema agitador mecnico bien tapado y se deja reposar 3 das realizando pequeas agitaciones espordicas. Pasado dicho tiempo, se agita durante 30 segundos.
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Se disuelve el clorhidrxido de aluminio en el agua purificada empleando el agitador magntico a alta velocidad. Se sita la solucin en el recipiente del sistema de agitacin mecnica, se aade el Jaguar HP8 y se agita la mezcla a alta velocidad durante 5 minutos. Se deja reposar el gel en el recipiente bien tapado durante 3 das. Pasado dicho tiempo, se agita durante 30 segundos a alta velocidad por ltima vez.
RESULTADOS Y COMENTARIOS Tanto el hidrogel elaborado manualmente como el elaborado mediante el sistema de agitacin mecnica son estables, muy evanescentes y apenas son pegajosos al ser aplicados. El elaborado mediante el sistema de agitacin mecnica tiene mayor transparencia, extensibilidad y es ligeramente menos consistente que el elaborado manualmente. No se observan cambios significativos al ser sometidos ambos hidrogeles a 40 C durante un mes.
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CONCLUSIONES
CONCLUSIONES
1. Hay una gran variabilidad en cuanto a los caracteres organolpticos, fsicos y galnicos de las distintas frmulas magistrales semislidas elaboradas empleando los dos sistemas de agitacin: mecnica y manual, as como en los distintos estudios de estabilidad, tanto a corto como a largo plazo.
2. Las emulsiones elaboradas mediante el sistema agitador mecnico son ms brillantes y suaves al tacto que las elaboradas empleando agitacin manual, aunque menos extensibles.
3. Las emulsiones elaboradas por cualquiera de los dos procedimientos, mantienen su estabilidad fsica a 40 C durante 1 mes y al cabo de 2 aos a temperatura ambiente, excepto en el caso de la emulsin A/O no inica que sufre ruptura al cabo de unas horas de haber sido elaborada mediante el sistema agitador mecnico.
4. Los hidrogeles elaborados mediante el sistema agitador mecnico son ms transparentes y brillantes, presentan menor consistencia y mayor extensibilidad que los elaborados empleando agitacin manual. Adems tanto unos como otros mantienen su estabilidad fsica a 40 C durante 1 mes y al cabo de 2 aos, a temperatura ambiente.
5. El hidrogel de Carbopol 940 elaborado empleando cualquiera de los sistemas de agitacin estudiados, no sufre ruptura al aadirle una sustancia de naturaleza cida como el cido lctico, si se emplea propilenglicol en concentracin superior al 30 % para producir la gelificacin, en lugar de trietanolamina.
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CONCLUSIONES
6. El hidrogel de Carbopol 940 es capaz de incorporar, de forma estable, de un 10 a un 15 % de vaselina lquida, empleando cualquiera de los sistemas de agitacin estudiados, para formar los denominados oleohidrogeles.
7. El sistema de agitacin mecnica, por regla general, facilita la incorporacin de los principios activos en los excipientes ensayados.
8. Finalmente hay que sealar que el uso del sistema agitador Unguator en la elaboracin de frmulas magistrales semislidas, presenta las siguientes ventajas respecto a la elaboracin manual: versatilidad, rapidez, mejora de los caracteres organolpticos, de la incorporacin de principios activos pulverulentos y disminucin del tamao de los glbulos de la fase interna de algunas de las emulsiones ensayadas. Sin embargo tambin hay que poner de manifiesto que una de las emulsiones A/O, ha sufrido ruptura de fases mediante el uso del agitador, no dndose dicho fenmeno empleando la elaboracin manual.
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BIBLIOGRAFA
BIBLIOGRAFA
A. LE HIR. Farmacia galnica. Editorial Masson S.A., 1995.
ALA FERNNDEZ-MONTES, E.: Formulario magistral de medicamentos de uso
dermatolgico. Ed. Ciencia 3. Madrid, 1993.
ALA FERNNDEZ-MONTES, E.: Formulacin de preparados dermocosmticos. Ed. E. Ala. Madrid, 1.995.
ALA FERNNDEZ-MONTES, E: Curso de formulacin magistral dermatolgica. Madrid, 1997.
ALA FERNNDEZ-MONTES, E.: Manual de formulacin magistral dermatolgica. Ed. E. Ala. Madrid, 1998.
ALA FERNNDEZ-MONTES, E.: Formulario dermocosmtico. Cd-rom. Ed. E. Ala. Madrid, 2002.
ALA FERNNDEZ-MONTES, E.: Tcnicas y procedimientos en formulacin
magistral dermatolgica. Ed. E. Ala. Madrid, 2005.
CARRERAS, E: Normas prcticas de dispensacin (2 edicin). Colegio Oficial de Farmacuticos de Barcelona, 1.983.
COLEGIO OFICIAL DE FARMACUTICOS DE ALICANTE: Monografas
galnicas, 1998.
- 170 -
BIBLIOGRAFA
COLEGIO OFICIAL DE FARMACUTICOS DE MURCIA: Formulario magistral, 1997.
COLEGIO OFICIAL DE FARMACUTICOS DE VIZCAYA: Formulacin magistral
de medicamentos, 1.993.
de medicamentos, 2004.
en atencin primaria, 1997.
DEL POZO, A.: Farmacia galnica especial (Tomos I,II y III).
DIEFA. Formulario. Madrid, 1979.
FAUL i TRILLO, C: Tratado de farmacia galnica. Editorial Luzn. Madrid, 1.993.
Formulario espaol de farmacia militar (Tomos Iy II), 7 edicin, Madrid, 1.975.
Formularie therapeutique magistral, 1 edicin-Pharmaciens. Blgica, 2003.
GRIMALT, F: Formulario OTC ibrica. Barcelona. 1995.
- 171 -
BIBLIOGRAFA
HELMAN, J: Farmacotecnia terica y prctica. (Tomo VII). Editorial Continental. Mjico, 1.984.
HOOVER: Dispensing of medication, 8 Ed.
LABORATORIOS BDF: Frmulas magistrales dermatolgicas.
LLOPIS, M J.; y BAIXAULI, V.: La Formulacin Magistral en la Oficina de
Farmacia. 1 Parte. Distribuciones Cid, Valencia, 1981.
LLOPIS, M J.; y BAIXAULI, V.: Formulario bsico de medicamentos magistrales. Editorial Cid, Valencia, 2001.
Medicamenta. Ed. Labor, S:A:, 1954.
- 172 -
BIBLIOGRAFA
MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO: Formulario nacional, 1 Ed. Madrid, 2004.
MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO: Real farmacopea espaola, 2 Ed. Madrid, 2002.
MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO: Real farmacopea espaola, 2 Ed. Madrid, 2005.
QUIROGA y GUILLOT. Cosmtica dermatolgica prctica, 5 Ed. Editorial el Ateneo, 1986.
Remington farmacia (Tomos Iy II). Editorial Panamericana (17 edicin), Buenos Aires,
1.987.
L. Ruiz, R. Valero, J. L. Vidal. Excipientes bsicos en formulacin magistral. Colegio Oficial de Farmacuticos de Alicante, 1995.
E. Selles. Farmacia Galnica General. 6 Ed. Madrid, 1970.
P. UMBERT, F. LLAMB: La formulacin magistral en la dermatologa actual. Laboratorios Menarini. Barcelona, 1998.
USP (United states Pharmacopeia). 25 Ed. 2001.
- 173 -
BIBLIOGRAFA
Viglioglia y Rubin. Cosmiatra II. 2 Ed. Buenos Aires: Americana de Publicaciones S. A., 1991.
Vila jato, J.L. Tecnologia farmaceutica. Volumen I y II. Ed. Sntesis, 1997.
R. VOITG. Tratado de tecnologa farmacutica. Editorial Acribia, 1982.
Pginas web consultadas:
http://www.microcaya.es/ Equipamiento y utillaje segn Real Decreto sobre normas de correcta elaboracin y control de calidad. Bibliografa. Agitadores Unguator,
http://www.acofarma.com/ Monografas y formulacin de los principios activos y excipientes empleados en formulacin magistral.
http://www.dermis.net/doia/ Manual y atlas dermatolgico.
http://pharmacos.eudra.org/ Listado completo de los productos cosmticos segn su nomenclatura INCI.
- 174 -
BIBLIOGRAFA
http://www.msc.es/agemed/ Real Decreto 175/2001, de 23 de febrero: normas de correcta elaboracin y control de calidad de frmulas magistrales y preparados oficinales.
- 175 -

Magistral Elaboracion Manual y Tecnico

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UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA Y TECNOLOGA FARMACUTICA

Memoria presentada para optar al grado de Doctor por:

ENRIQUE ALA FERNNDEZ-MONTES

PARTE EXPERIMENTAL ...............................................................

BIBLIOGRAFA .............................................................................................. 169

6. Rapidez. Aspecto ya comentado anteriormente.

1. SEMISLIDOS RECIN ELABORADOS 1.1. Caracteres fsicos y organolpticos.

ASPECTOS PRCTICOS DE LA AGITACIN MANUAL EN LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES SEMISLIDAS

ASPECTOS PRCTICOS DE LA AGITACIN MANUAL EN LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES SEMISLIDAS

ASPECTOS PRCTICOS DE LA AGITACIN MANUAL EN LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES SEMISLIDAS

ASPECTOS PRCTICOS DE LA AGITACIN MANUAL EN LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES SEMISLIDAS

INCORPORACIN DE PRINCIPIOS ACTIVOS

ASPECTOS PRCTICOS DE LA AGITACIN MANUAL EN LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES SEMISLIDAS

ASPECTOS PRCTICOS DE LA AGITACIN MANUAL EN LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES SEMISLIDAS

ASPECTOS PRCTICOS DE LA AGITACIN MANUAL EN LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES SEMISLIDAS

ASPECTOS PRCTICOS DE LA AGITACIN MANUAL EN LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES SEMISLIDAS

RAZONES DEL USO DE LOS AGITADORES MECNICOS

2. La elaboracin es ms rpida y cmoda que la manual.

SISTEMAS DE AGITACIN MECNICA EN LA ELABORACIN DE FRMULAS MAGISTRALES Y PREPARADOS OFICINALES SEMISLIDOS

Figura 3. Agitador Silverson.

Pgina Web del fabricante Silverson: http://www.silverson.com/languages/spanish/labmxr2.htm

Figura 4. Agitador Unguator.

Descripcin del sistema agitador Unguator.

Pgina Web Laboratorios Gako: http://www.unguator.com/Labs/LaboratoryHome.htm

(c) Orificio de entrada de la varilla

(d) Varilla agitadora

Figura 5. Aparato agitador Unguator.

Figura 6. Acoplamiento de la varilla en el aparato agitador.

polipropileno siendo resistentes al agua, los

(c) Tapa inferior (d) Tapn (b) Tapa superior

Figura 8. Partes del recipiente del sistema agitador Unguator.

Figura 9. Colocacin de la tapa inferior deslizante.

Figura 11. Colocacin de la varilla en la tapa superior.

Figura 12. Cierre del cuerpo del recipiente.

Figura 13. Acoplamiento de la varilla en el agitador.

Figura 14. Movimiento del envase durante la agitacin.

Figura 15. Cuerpo del envase con el semislido ya elaborado.

Incorporacin de los distintos componentes del semislido a elaborar en el recipiente

Ventajas e inconvenientes del sistema agitador Unguator.

Limpieza y apenas prdida de producto durante el proceso de elaboracin.

Panreac Acofarma Merck Cofares Cofares Merck Panreac

Panreac Panreac Merck Derex Guinama Guinama Merck Roig farma

FORMULACIONES PROPUESTAS Las formulaciones propuestas son las siguientes:

1. Crema base de Beeler (FN/2003/EX/002) 10.

3. Emulsin base L-200. 12

4. Pomada de lanolina y vaselina.

Lanolina anhidra ................................... 20 g Vaselina filante c.s.p. .......................... 100 g

5. Emulsin A/O con lanolina anhidra y vaselina.

6. Hidrogel de Carbopol 940 obtenido por neutralizacin.

7. Hidrogel Jaguar HP8.

Balanza de precisin marca Mettler Toledo con precisin de 1 mg.

Sistema de bao de agua.

Medidor de pH digital marca Mettler Toledo.

Penetrmetro automtico marca E. Schiltknecht.

Sitema agitador Unguator.

PROCEDIMIENTOS GENERALES DE ELABORACIN

1.1. Emulsiones (PN/L/FF/002/00).

Incorporacin del principio activo:

Principios activos hidrosolubles no termolbiles: disolverlos en la fase acuosa.

Principios activos liposolubles no termolbiles: disolverlos en la fase grasa.

1.2.Pomadas (PN/L/FF/006/00). Pesar (PN/L/OF/001/00) todos los componentes.

1.3.Hidrogeles (PN/L/FF/003/00). Pesar (PN/L/OF/001/00) todos los componentes.

Dejar reposar el tiempo suficiente hasta la total imbibicin del diluyente.

Agitar evitando la incorporacin de aire, hasta obtener un gel uniforme.