ENALAPRIL 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ENALAPRIL APHAR 5 mg comprimidos EFG ENALAPRIL APHAR 20 mg comprimidos EFG 2.

COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA ENALAPRIL APHAR 5 mg comprimidos EFG Enalapril (DOE) maleato, 5 mg ENALAPRIL APHAR 20 mg comprimidos EFG Enalapril (DOE) maleato, 20 mg 3. FORMA FARMACEUTICA Comprimidos. 4. DATOS CLNICOS 4.1. Indicaciones teraputicas Todos los grados de hipertensin arterial esencial. Hipertensin renovascular. Todos los grados de insuficiencia cardaca. Prevencin de la insuficiencia cardaca sintomtica: en los pacientes con disfuncin ventricular izquierda asintomtica, enalapril est indicado para retardar el desarrollo de la insuficiencia cardaca sintomtica en pacientes con fraccin de eyeccin inferior o igual al 35 %. 4.2. Posologa y forma de administracin Como la absorcin de enalapril no es afectada por la presencia de alimentos en el estomago, los comprimidos se pueden administrar antes, durante o despus de las comidas. Hipertensin esencial: La dosificacin inicial es de 10 a 20 mg diarios, segn el grado de hipertensin en una sola dosis al da. La dosis inicial recomendada es de 10 mg/da en la hipertensin leve y 20 mg/da en los dems grados de hipertensin. La dosis de mantenimiento usual es de un comprimido de 20 mg, una vez al da. Se debe ajustar la dosis segn las necesidades de cada paciente, hasta un mximo de 40 mg/da. Hipertensin renovascular: Dado que la presin arterial y la funcin renal de estos pacientes pueden ser particularmente sensibles a la inhibicin de la enzima de conversin de angiotensina (ECA), el tratamiento se debe iniciar con una dosis ms baja (por ejemplo, 5 mg o menos). Despus, se debe ajustar la dosis de acuerdo con las necesidades del paciente. Es de esperarse que la mayora de los pacientes respondan a una dosis de un comprimido de 20 mg una vez al da. Se recomienda tener precaucin con los pacientes que hayan sido tratados recientemente con diurticos (ver el prrafo siguiente).

Tratamiento concomitante con diurticos en la hipertensin arterial: Pueden, aparecer sntomas de hipotensin tras la primera dosis de enalapril, sobre todo en pacientes que estn tomando diurticos. Por lo tanto, se recomienda tener precaucin, pues estos pacientes pueden tener disminucin del volumen circulante o dficit de sal. Se debe suspender la administracin del diurtico dos o tres das antes de iniciar el tratamiento con enalapril. Si esto no es posible, se debe empezar con una dosis baja de enalapril (5 mg o menos) para determinar su efecto inicial sobre la presin arterial, y despus se debe ajustar la dosificacin segn las necesidades de cada paciente. Insuficiencia renal: en general si existe insuficiencia renal se deben prolongar los intervalos entre las dosis de enalapril y/o se debe reducir la dosificacin. Funcin renal Aclaramiento de creatinina Dosificacin inicial 5 mg/da 2,5 mg/da 2,5 mg los das de dilisis*

Deterioro leve < 80 > 30 ml/min. Deterioro moderado 30 > 10 ml/min. Deterioro intenso 10 ml/min (normalmente estos pacientes estarn bajo dilisis)

*El enalaprilato es dializable. Los das que no se haga dilisis se debe ajustar la dosificacin a la respuesta de la presin arterial del paciente. Insuficiencia cardaca, disfuncin ventricular izquierda asintomtica: la dosis inicial en estos pacientes con insuficiencia cardaca sintomtica o disfuncin ventricular izquierda asintomtica es de 2,5 mg y se debe administrar bajo estrecha supervisin mdica para determinar el efecto inicial sobre la presin arterial. Si al iniciar el tratamiento con enalapril en la insuficiencia cardaca no ocurre hipotensin sintomtica, o despus de controlar sta eficazmente, se debe aumentar la dosis gradualmente hasta la usual de mantenimiento de 20 mg/da, en una o en dos dosis al da, segn la tolerancia del paciente. Este ajuste de la dosificacin se puede realizar en un perodo de dos a cuatro semanas, o ms rpidamente si as lo requiere la presencia de sntomas y signos residuales de insuficiencia cardaca. En pacientes con insuficiencia cardaca sintomtica este rgimen de dosificacin fue eficaz para disminuir la mortalidad. Se deben vigilar cuidadosamente la presin arterial y la funcin renal antes y despus de iniciar el tratamiento con enalapril (ver Precauciones), porque ha habido casos de hipotensin y, ms raramente, de insuficiencia subsecuente. En pacientes que estn siendo tratados con diurticos, si es posible, se debe disminuir la dosificacin de estos antes de iniciar el tratamiento con enalapril. La aparicin de hipotensin al administrar la primera dosis de enalapril no significa que volver a aparecer durante el tratamiento prolongado, y no impide el uso continuado del medicamento. Tambin se debe vigilar el potasio srico (ver Interacciones). 4.3. Contraindicaciones

Enalapril esta contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de los componentes de este producto o con antecedentes de edema angioneurtico relacionado con la administracin de un IECA. Enalapril no ha sido estudiado en nios y no est indicado en menores de 14 aos. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipotensin sintomtica: Los sntomas de hipotensin han sido raros en pacientes con hipertensin no complicada tratados con enalapril. La hipotensin es ms probable si el paciente tiene disminuido el volumen circulante debido, por ejemplo, a tratamiento previo con diurticos, restriccin de la ingestin de sal, dilisis, diarrea o vmito (ver Interacciones y Efectos adversos). En los pacientes con insuficiencia cardaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensin sintomtica, la cual es ms probable en aquellos pacientes con mayores grados de insuficiencia cardaca, que reciben dosis altas de diurticos de asa y tienen hiponatremia o deterioro de la funcin renal. Se debe vigilar cuidadosamente a estos pacientes tanto al iniciar el tratamiento como cada vez que se ajuste la dosificacin de enalapril y/o del diurtico. Consideraciones similares pueden ser aplicables a pacientes con cardiopata isqumica o enfermedad cerebrovascular, en los que una disminucin excesiva de la presin arterial podra ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Si se produce hipotensin se debe poner al paciente en decbito y, si es necesario, se le debe administrar una solucin salina isotnica por va intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye una contraindicacin para continuar el tratamiento con enalapril, generalmente sin ninguna dificultad, una vez que se han restablecido el volumen circulante y la presin arterial. En algunos pacientes con insuficiencia cardaca y presin arterial normal o baja, enalapril puede ocasionar un descenso adicional de la presin. Este efecto es previsible y generalmente no obliga a interrumpir el tratamiento. Si aparecen sntomas de hipotensin, puede ser necesario disminuir la dosificacin y/o suspender la administracin del diurtico y/o enalapril. Deterioro de la funcin renal: En algunos pacientes, la aparicin de hipotensin al iniciar el tratamiento con un IECA puede deteriorar algo ms la funcin renal. En estas circunstancias, se han observado casos de insuficiencia renal aguda, generalmente reversible. Los pacientes con insuficiencia renal pueden necesitar dosis menores y/o menos frecuentes de enalapril (ver Posologa). En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un rin nico, se han observado aumentos de la urea sangunea y de la creatinina srica que han cesado al suspender el tratamiento. Estos aumentos son ms probables en pacientes con insuficiencia renal. Algunos pacientes sin indicios de enfermedad renal preexistente han presentado

aumentos generalmente leves y transitorios de la urea sangunea y de la creatinina srica cuando se les ha administrado enalapril al mismo tiempo que un diurtico. En estos casos puede ser necesario disminuir la dosificacin y/o suspender la administracin del diurtico y/o de enalapril. Hipersensibilidad y edema angioneurtico: En raros casos, ha aparecido edema angioneurtico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con un IECA, incluyendo enalapril. Esto puede suceder en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos, se debe suspender de inmediato la administracin de enalapril y vigilar adecuadamente al paciente hasta asegurarse de que los sntomas han cedido por completo. Cuando el edema se ha limitado a la cara y los labios, generalmente cede sin ningn tratamiento, aunque la administracin de antihistamnicos ha sido til para aliviar los sntomas. El edema angioneurtico de la laringe puede ser mortal. Si el edema afecta a la lengua, la glotis o la laringe puede llegar a provocar la obstruccin respiratoria, por lo que se debe administrar rpidamente el tratamiento apropiado, como solucin de adrenalina al 1: 1.000 (0,3 a 0,5 ml) por va subcutnea. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurtico por otras causas pueden hallarse en mayor riesgo de presentarlo al ser tratados con un IECA (ver Contraindicaciones). Reacciones anafilactoides durante la desensibilizacin a himenpteros: Raramente, pacientes que han recibido IECAs durante la desensibilizacin con veneno de himenpteros han sufrido reacciones anafilactoides que han puesto en peligro su vida. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente la administracin del IECA antes de cada dosis de desensibilizacin. Han sido comunicadas reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo (v.g AN 69R) y tratados concomitantemente con IECA. En estos pacientes debe considerarse el uso de diferentes tipos de membrana de dilisis o diferente clase de agentes antihipertensivos. Ciruga y anestesia: En los pacientes sometidos a operaciones de ciruga mayor o durante la anestesia con agentes que provocan hipotensin, enalapril bloquea la formacin de angiotensina II inducida por la liberacin compensadora de renina. En estos casos, si se produce hipotensin y se considera que es debida a ese mecanismo, se puede corregir aumentando el volumen plasmtico. 4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interaccin Antihipertensivos Cuando se emplea enalapril al mismo tiempo que otro agente antihipertensivo puede producirse un efecto aditivo. Potasio srico En los ensayos clnicos, generalmente el potasio srico se mantuvo dentro de los lmites

normales. En pacientes hipertensos tratados con enalapril solo, por perodos de hasta 48 semanas, se observaron aumentos del potasio srico de aproximadamente 0,2 mEq/l en promedio, y en los que recibieron enalapril ms un diurtico tiacdico generalmente el efecto del enalapril atenu la prdida de potasio causada por el diurtico. Si se asocia a un diurtico que provoca prdida de potasio, enalapril puede mejorar la hipopotasemia inducida por esta ltimo. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, diabetes mellitus, y uso concomitante de diurticos ahorradores de potasio (como espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio. El uso de suplementos de potasio, diurticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio puede aumentar considerablemente el potasio srico, particularmente en pacientes con deterioro de la funcin renal. Si se considera conveniente emplear al mismo tiempo alguno de estos medicamentos, se debe hacer con precaucin y vigilando con frecuencia el potasio srico. Litio: Como sucede con otros medicamentos que aumentan la eliminacin de sodio, enalapril puede disminuir la depuracin de litio. Por lo tanto, si se administran al mismo tiempo sales de litio, se deben vigilar cuidadosamente las concentraciones de litio en el suero. 4.6. Embarazo y lactancia Embarazo: El uso de enalapril durante el embarazo no est recomendado. Enalapril debe ser suspendido tan pronto como sea posible cuando el embarazo sea detectado, a menos que se considere indispensable para salvar la vida de la madre. Los IECA pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando son administrados a embarazadas durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. El uso de IECA durante este periodo ha sido asociado con dao fetal y neonatal incluyendo hipotensin, insuficiencia renal, hiperpotasemia y/o hipoplasia craneal en el recin nacido. Oligohidramnios, que representa probablemente una disminucin de la funcin renal del feto, ha ocurrido y puede ocasionar contracturas de las extremidades inferiores, deformaciones craneofaciales y desarrollo hipoplsico pulmonar. Si se usara enalapril, la paciente deber ser informada sobre el riesgo potencial para el feto. Estos efectos adversos sobre el embrin y el feto no parecen ser el resultado de la exposicin intrauterina a los IECA, limitada al primer trimestre del embarazo. En los raros casos en los que se administre un IECA durante el embarazo es esencial realizar exmenes seriados con ultrasonidos para evaluar el medio intraamnitico. Si se detectara oligohidramnios enalapril debe suspenderse, a menos que se considere

indispensable para salvar la vida de la madre. No obstante, mdicos y pacientes deben ser advertidos que el oligohidramnios puede no aparecer hasta que el feto padezca dao irreversible. Los nios de madres que hayan tomado enalapril deben ser observados estrechamente en relacin a hipotensin, oliguria e hiperpotasemia. Enalapril, que atraviesa la barrera placentaria, ha sido extrado de la circulacin neonatal mediante dilisis peritoneal con algn beneficio clnico y, tericamente, puede ser extrado por exanguinotransfusin. Lactancia: Enalapril y enalaprilato son excretados con la leche humana en muy pequeas cantidades. Se debe tener precaucin si se administra enalapril a una madre lactante. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria Al inicio del tratamiento pueden aparecer sntomas de fatiga y somnolencia o sensacin de inestabilidad. Por lo tanto es conveniente que no se realicen tareas que requieran especial atencin (conducir automviles, manejar maquinaria peligrosa, etc.) hasta que la respuesta al medicamento sea satisfactoria. 4.8. Reacciones adversas Enalapril ha demostrado ser generalmente bien tolerado. En los estudios clnicos, la frecuencia global de efectos indeseables no fue mayor con enalapril que con un placebo. En su mayora, dichos efectos han sido leves y pasajeros y no han hecho necesario suspender el tratamiento. Las ms comunes fueron mareo, cefalea. Del 2% al 3% de los pacientes experimentaron fatiga y astenia. Otros efectos indeseables, observados en menos del 2% de los pacientes, fueron hipotensin, hipotensin ortosttica, sncope, nuseas, diarrea, calambres musculares, erupcin cutnea y tos. Con menos frecuencia, se han observado disfuncin renal, insuficiencia renal y oliguria. Tos: durante el empleo de IECAs se ha observado la aparicin de tos, que caractersticamente es seca, persistente, y cesa al suspender el tratamiento. Se debe considerar esa posibilidad en el diagnstico diferencial de la tos. Hipersensibilidad / edema angioneurtico: ha habido raros casos de edema angioneurtico de la cara, las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe (ver Precauciones). Otros efectos colaterales que se observaron en muy raros casos durante los ensayos clnicos controlados o despus de la introduccin del producto en el mercado, fueron: Cardiovasculares: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente secundarios a hipotensin excesiva en pacientes de alto riesgo (ver Precauciones), dolor en el pecho, palpitaciones, trastornos del ritmo cardaco, angina de pecho. Gastrointestinales: ileo, pancreatitis, insuficiencia heptica, hepatitis hepatocelular o

colesttica, ictericia, dolor abdominal, vmito, dispepsia, estreimiento, anorexia, estomatitis. Sistema nervioso y efectos psquicos: depresin, confusin, somnolencia, insomnio nerviosismo, parestesias, vrtigo. Respiratorios: infiltrados pulmonares, broncoespasmo/asma, disnea, rinorrea, dolor de garganta y ronquera. Cutneos: diaforesis, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, sndrome de StevensJohnson, necrlisis epidrmica txica, pnfigo, prurito, urticaria, alopecia. Otros: impotencia, rubefaccin, disgeusia, tinnitus, glositis, visin borrosa. Se ha observado un complejo sintomtico que puede incluir fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares, aumento de la velocidad de sedimentacin globular, eosinofilia y leucocitosis. Tambin puede haber erupcin, fotosensibilidad u otras manifestaciones cutneas. Hallazgos de laboratorio: Rara vez ha habido alteraciones clnicamente importantes de las pruebas de laboratorio usuales en asociacin con la administracin de enalapril. Se han observado aumentos de la urea sangunea, la creatinina srica, los enzimas hepticos y/o la bilirrubina srica, que por lo general cesaron al interrumpir la administracin de enalapril. Tambin ha habido casos de hiperpotasemia, de hiponatremia, y de disminucin de la hemoglobina y del hematocrito. Desde la salida del producto al mercado ha habido un pequeo nmero de casos de neutropenia, trombocitopenia, depresin de la mdula sea y agranulocitosis en los que no se pudo excluir la posibilidad de una relacin causal con el tratamiento con enalapril. 4.9. Sobredosificacin La manifestacin ms notoria de dicha sobredosificacin que se ha observado hasta ahora ha sido hipotensin arterial intensa, a partir de unas seis horas despus de la ingestin de los comprimidos (por el bloqueo del sistema renina angiotensina), y estupor. El tratamiento recomendado de la sobredosificacin es la administracin de solucin salina isotnica por venoclisis. Si la ingestin excesiva de enalapril es reciente, provquese el vmito. Se puede extraer el enalaprilato de la sangre por medio de hemodilisis. En caso de sobredosis o ingestin accidental, consultar al Servicio de Informacin Toxicolgica Telfono 91 562 04 02 5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS 5.1. Propiedades farmacodinmicas 5.1.1. Descripcin

El maleato de enalapril es un derivado de dos aminocidos: la l-alanina y la l-prolina. Tras su administracin por va oral, enalapril es absorbido rpidamente y transformado por hidrlisis en enalaprilato, que es un inhibidor sumamente especfico de la enzima de conversin de angiotensina (ECA), de accin prolongada y sin grupo sulfhidrilo. En un estudio multicntrico doble ciego controlado con placebo sobre la disfuncin ventricular izquierda ("Study of Left Ventricular Dysfunction SOLVD) se determinaron los efectos de enalapril en 6.797 pacientes. En la Rama de Tratamiento se distribuyeron al azar 2.569 pacientes con todos los grados de insuficiencia cardaca sintomtica (principalmente leve a moderada, de las clases II y III de la New York Heart Association), y en la Rama de Prevencin se distribuyeron al azar 4.228 pacientes con disfuncin ventricular izquierda asintomtica. Los resultados combinados demostraron una disminucin del riesgo global de sufrir trastornos isqumicos importantes. Enalapril disminuy la incidencia de infartos de miocardio y el nmero de hospitalizaciones por angina de pecho inestable en los pacientes con disfuncin ventricular izquierda. Adems, en la Rama de Prevencin enalapril evit significativamente el desarrollo de insuficiencia cardaca sintomtica y redujo el nmero de hospitalizaciones por esa causa. En la Rama de Tratamiento, la adicin de enalapril al tratamiento convencional disminuy significativamente la mortalidad total y las hospitalizaciones por insuficiencia cardaca y mejor la clase funcional de la NYHA. Adems, en un estudio similar sobre 253 pacientes con insuficiencia cardaca intensa (clase IV de la New York Heart Association), enalapril mejor los sntomas y redujo la mortalidad significativamente. Las propiedades cardioprotectoras de enalapril fueron demostradas en estos estudios mediante los efectos beneficiosos de supervivencia y retardo en la progresin de la insuficiencia cardaca en pacientes con insuficiencia cardaca sintomtica; retardo en el desarrollo de la insuficiencia cardaca sintomtica en pacientes asintomticos con disfuncin ventricular izquierda; y la prevencin de episodios coronarios isqumicos en pacientes con disfuncin ventricular izquierda, disminuyendo especficamente los episodios de infarto de miocardio y reduciendo las hospitalizaciones debido a angina pectoris inestable. 5.1.2. Mecanismo de Accin La enzima de conversin de la angiotensina (ECA) es una peptidildipeptidasa que cataliza la conversin de la angiotensina I en la sustancia presora angiotensina II. Una vez absorbido, enalapril es transformado por hidrlisis en enalaprilato, sustancia que inhibe la ECA. Esta inhibicin da por resultado una disminucin de la angiotensina II en el plasma, lo cual ocasiona un aumento de actividad de la renina plasmtica (al suprimir el mecanismo de retroaccin negativa para la liberacin de renina) y una disminucin de la secrecin de aldosterona. El ECA es idntico a la quinasa II, por lo que enalapril tambin puede bloquear la degradacin de la bradiquinina, un potente pptido vasodepresor. Sin embargo, an no se

ha determinado la participacin de esa accin en los efectos teraputicos de enalapril. Aunque se cree que el mecanismo por el que enalapril disminuye la presin arterial es principalmente la inhibicin del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que tiene un papel fundamental en la regulacin de la presin arterial, enalapril tiene accin antihipertensiva an en los casos de hipertensin con renina baja. 5.1.3. Propiedades farmacodinmicas En pacientes hipertensos, enalapril disminuye la presin arterial tanto en decbito como de pie, sin aumentar significativamente la frecuencia cardaca. Los sntomas de hipotensin postural son poco frecuentes. En algunos pacientes, la reduccin ptima de la presin puede requerir varias semanas de tratamiento. La interrupcin brusca del tratamiento con enalapril no se ha asociado con un aumento rpido de la presin. La inhibicin efectiva de la actividad de la ECA suele ocurrir dos a cuatro horas despus de la administracin de una dosis de enalapril por va oral. Generalmente, la actividad antihipertensiva se inicia al cabo de la primera hora, y la disminucin mxima de la presin ocurre de cuatro a seis horas despus de la administracin. La duracin del efecto es dependiente de la dosis, pero a las dosificaciones recomendadas los efectos antihipertensivos y hemodinmicos se han mantenido durante 24 horas por lo menos. El tratamiento antihipertensivo con enalapril produce una regresin significativa de la hipertrofia del ventrculo izquierdo, con conservacin de su funcin sistlica. En estudios hemodinmicos realizados en pacientes con hipertensin esencial, la disminucin de la presin arterial, se acompa de una reduccin de la resistencia arterial perifrica, con aumento del gasto cardaco y poco o ningn cambio de la frecuencia cardaca. Tras la administracin de enalapril aument el flujo sanguneo renal, pero no cambi el ndice de filtracin glomerular. No hubo indicios de retencin de sodio o de agua. Sin embargo, generalmente dicho ndice aument en los pacientes que lo tenan bajo antes del tratamiento. La administracin de enalapril por tiempo prolongado a pacientes con hipertensin esencial e insuficiencia renal puede ir acompaada de una mejora de la funcin renal, manifestada por un aumento del ndice de filtracin glomerular. En estudios clnicos a corto plazo en pacientes diabticos y no diabticos con afeccin de la funcin renal, se observaron disminuciones de la albuminuria, de la excrecin urinaria de IgG y de protenas totales tras la administracin de enalapril. Cuando se administra enalapril asociado a un diurtico tiacdico, sus efectos antihipertensivos son por lo menos aditivos. Enalapril puede reducir o evitar el desarrollo de la hipopotasemia inducida por tiacidas.

El tratamiento con enalapril no suele tener efectos adversos sobre las concentraciones plasmticas de cido rico. El tratamiento con enalapril ha tenido efectos favorables sobre las fracciones lipoproteicas del plasma, y efecto favorable o nulo sobre las concentraciones de colesterol total. En pacientes con insuficiencia cardaca tratados con digital y diurticos, el tratamiento con enalapril oral se asoci con disminuciones de la resistencia perifrica y de la presin arterial. El gasto cardaco aument, mientras que la frecuencia (que suele estar elevada en la insuficiencia cardaca) disminuy. Tambin descendi la presin capilar pulmonar en cua. Mejoraron la tolerancia al esfuerzo y la intensidad de la insuficiencia cardaca valorados segn los criterios de la New York Heart Association. Todos los efectos se mantuvieron durante el tratamiento prolongado. Los datos clnicos muestran que enalapril redujo la frecuencia de arritmias ventriculares en pacientes con insuficiencia cardaca, aunque se desconocen los mecanismos subyacentes y la importancia clnica de este efecto. 5.2. Propiedades farmacocinticas Enalapril administrado por va oral se absorbe rpidamente y alcanza concentraciones sricas mximas en el trmino de una hora. Basndose en su recuperacin en la orina, la fraccin de enalapril que se absorbe del enalapril administrado por va oral es del 60% aproximadamente. Tras su absorcin, enalapril se convierte rpida y extensamente por hidrlisis en enalaprilato, que es un potente inhibidor del ECA. El enalaprilato alcanza concentraciones mximas en el suero de tres a cuatro horas despus de la administracin de una dosis de enalapril por va oral. El enalaprilato es excretado principalmente por va renal. Los componentes principales en la orina son enalaprilato, que representa aproximadamente el 40% de la dosis administrada, y enalapril intacto. Excepto por su conversin en enalaprilato no hay indicios de ninguna otra transformacin metablica significativa de enalapril. La curva de concentracin srica de enalaprilato muestra una fase terminal prolongada, asociada al parecer a su unin con el ECA. En sujetos con funcin renal normal, las concentraciones sricas de enalaprilato alcanzaron su estado de equilibrio al cuarto da de administracin de enalapril. La semivida efectiva para la acumulacin de enalaprilato tras la administracin de dosis repetidas de enalapril por va oral es de 11 horas. La absorcin de enalapril no se modifica por la presencia de alimentos en el aparato digestivo. El porcentaje de absorcin y de hidrlisis de enalapril es similar con todas las dosis teraputicas recomendadas. 5.3. Datos preclnicos sobre seguridad Para determinar el grado de inocuidad de enalapril, se investig ampliamente su toxicidad general en ratones, ratas, perros y monos. Enalapril tiene una escasa toxicidad aguda. Su

DL50 por va oral en ratones y ratas es de 2.000 mg/kg aproximadamente. En perros, una dosis nica de 200 mg/kg ocasion la muerte al cabo de tres o cuatro das, mientras que una dosis nica de 100 mg/kg no produjo ninguna alteracin evidente en un perodo de dos semanas. Se administraron a ratas 10, 30 90 mg/kg/da de enalapril por perodos de hasta un ao. Con todos los niveles de dosificacin se observaron ligeras disminuciones del promedio de aumento del peso corporal. El nitrgeno ureico del suero aument en las ratas que recibieron 30 90 mg/kg/da, pero no se apreciaron cambios histolgicos relacionados con el medicamento en los riones. Hubo cambios ligeros en los electrolitos, que consistieron en aumentos muy pequeos del potasio srico con la dosificacin de 90 mg/kg/da y disminuciones muy leves del sodio y de los cloruros incluso con la dosificacin ms baja de 10 mg/kg/da. En el estudio de tres meses de duracin aument ligeramente el promedio de peso de los riones y disminuy un poco el promedio de peso de los corazones a todos los niveles de dosificacin, pero esos cambios no persistieron en el estudio de un ao. No se observaron cambios histolgicos causados por el medicamento en las ratas, por lo que las variaciones de peso de esos rganos fueron atribuidas a cambios funcionales. Las ratas que recibieron durante un mes 90 mg/kg/da de enalapril y solucin salina fisiolgica en lugar de agua para beber no presentaron la disminucin del promedio de aumento de peso corporal ni el aumento de nitrgeno ureico del suero que se observaron en las ratas que recibieron la misma dosificacin y agua corriente para beber. Hubo una marcada potenciacin de la toxicidad de enalapril en ratas que recibieron 90 mg/kg/da y una dieta deficiente en sodio, que se reflej en mayor mortalidad, prdida de peso, considerable aumento del nitrgeno ureico, la creatinina y el potasio en el suero, degeneracin tubular renal y ligera disminucin de los cloruros en el suero. Los principales signos de toxicidad en perros que recibieron 30 mg/kg/da o ms de enalapril fueron cambios funcionales renales que ocasionaron la muerte, los cuales incluyeron degeneracin tubular, aumentos del nitrgeno ureico y de la glucosa de la sangre y disminucin de los cloruros del suero. Con la dosificacin de 90 mg/kg/da, muy txica para los perros, hubo tambin aumentos de las transaminasas y/o de la fosfatasa alcalina del suero, con alteracin grasa del hgado y necrosis hepatocelular muy leves o ligeras. Los perros que recibieron 15 mg/kg/da hasta por un ao no mostraron ningn trastorno atribuible al medicamento. La administracin de solucin salina (25 ml/kg dos veces al da) por sonda gstrica a perros que reciban 60 mg/kg/da de enalapril dio por resultado una marcada disminucin de la toxicidad en comparacin con los perros que no recibieron solucin salina. Los monos que recibieron hasta 30 mg/kg/da de enalapril durante un mes no mostraron cambios relacionados con el medicamento. Segn los estudios mencionados, la toxicidad de enalapril est relacionada

principalmente con sus efectos farmacolgicos. No se conoce el mecanismo preciso de la principal alteracin txica, la degeneracin tubular renal, pero se cree que es debido a una hipotensin intensa y prolongada, es decir, a una exageracin del efecto teraputico. Se ha comprobado que la administracin complementaria de solucin salina puede disminuir la toxicidad de enalapril y atenuar su efecto hipotensor. Esto apoya la teora de que su toxicidad est relacionada con la hipotensin que produce, y habla en contra de un efecto txico directo de enalapril sobre las clulas de los tubos renales. El posible papel de la hipotensin como causa primaria de la toxicidad se ve apoyado tambin por el hecho de que la combinacin de enalapril con hidroclorotiazida aumenta el efecto hipotensor y potencia la toxicidad. Enalapril no produjo lesiones renales en ratas que recibieron 90 mg/kg/da durante dos aos, ni cambios atribuibles al medicamento en perros (que son ms sensibles a sus efectos) que recibieron 15 mg/kg/da durante un ao. Esto demuestra que enalapril tiene un adecuado margen de seguridad. 6. DATOS FARMACUTICOS 6.1. Relacin de excipientes enalapril aphar 5 mg comprimidos: carbonato de magnesio, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina (PH 101), celulosa microcristalina (PH 102), carboximetilalmidn de sodio tipo A, almidn de maz, tribehenato de glicerol, palmito estearato de glicerol, estearato de magnesio, slice coloidal anhidra, talco. enalapril aphar 20 mg comprimidos: carbonato de magnesio, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina (PH 101), celulosa microcristalina (PH 102), carboximetilalmidn de sodio tipo A, almidn de maz, tribehenato de glicerol, palmito estearato de glicerol, estearato de magnesio, slice coloidal anhidra, talco, xido de hierro rojo, xido de hierro amarillo. 6.2. Incompatibilidades No se han descrito. 6.3. Periodo de validez 2 aos 6.4. Precauciones especiales de conservacin No almacenar a temperaturas superiores a 25 C. 6.5. Naturaleza y contenido del recipiente Blister de Aluminio/aluminio en las 2 especialidades enalapril aphar 5 mg comprimidos Envases con 60 comprimidos. enalapril aphar 20 mg comprimidos Envase con 28 comprimidos. 6.6. Instrucciones de uso y manipulacin

No requiere instrucciones especiales. 7. NOMBRE O RAZN SOCIAL Y DOMICILIO O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN LABORATORIOS LITAPHAR, S.A. C/Orendaundi 9. 20730 Azpeitia, Guipzcoa 8. NMERO DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN ENALAPRIL APHAR 5 mg comprimidos EFG 65.064 ENALAPRIL APHAR 20 mg comprimidos EFG 65.063 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN Octubre 2002 ENALAPRIL APHAR 5 mg 60 comprimidos EFG: PVP-IVA: 3,72 ENALAPRIL APHAR 20 mg 28 comprimidos: EFG: PVP-IVA: 6,41