TRATAMENTO FARMACOLGICO Apenas 20% aderem condutas higinicos-dietticas HIPOGLICEMIANTES ORAIS e INSULINAS HIPOGLICEMIANTES ORAIS

SECRETAGOGOS DE INSULINA ALTERA SENSIBILIDADE INSULINA INIBIDORES DAS -GLICOSIDASES INIBIDORES DA DPP-4

S E C R E T A G O G O S

SULFONILURIAS Clopropramida Glibenclamida Glipizida Glicazida Glimepirida GLINIDAS

A L T E R A
S E N S I B I L I D A D E I N S U L I N A

BIGUANIDAS Metformina GLITAZONAS (tiazolidinedionas) Pioglitazona Rosiglitazona

I N I B I D O R E S
G L I C O S I D A S E S

I N

Acarbose

I B I D O R E S

D Repaglinida E Nateglinida I N S U L I N A

Vidalgliptna Sitagliptina

D P P 4

Secretagogos de Insulina Sulfonilurias

Secretagogos de Insulina Sulfonilurias

FARMACOCINTICA
Absoro oral rpida e completa. Em no mximo 4 horas.

Atravessa barreira placentria gera hipoglicemia fetal. Exceto glibenclamida Contra indicao em gravidez

Ligao ptns plasmticas: 70 a 90% Biotransformao heptica = INTERAES MEDICAMENTOSAS Excreo renal secreo tubular e biliar

Secretagogos de Insulina Sulfonilurias

Secretagogos de Insulina Sulfonilurias

FARMACODINMICA:
Ineficazes em pacientes pancreatectomizados ou sem insulina endgena (DMID). Reduzem a glicemia em pacientes diabticos e no diabticos. No estimulam a sntese de insulina. Aumento da sensibilidade dos receptores de insulina pelo controle da glicemia.

SULFONILURIAS
Inibio cana de K Despolarizao Liberao de Insulina

Secretagogos de Insulina Sulfonilurias

Inibio do fluxo de K+ nas clulas : despolarizao, influxo de Ca++ e liberao de insulina.

MECANISMO DE AO MOLECULAR:
- Os -bloqueadore antagonizam esse efeito em doses 100 a 1.000 vezes maior que as usuais. - O diazxido (tiazida no diurtica) antagoniza esse efeito por mecanismo agonista inverso promove abertura de canais de potssio.

Aumento na concentrao de receptores para insulina no fgado e em tecidos perifricos ( adipcitos e clulas mononucleares) Inibio da liberao de glicose pelo fgado; potencializao da atividade da insulina presente. Inibio da insulinase.

Secretagogos de Insulina Sulfonilurias

Secretagogos de Insulina Sulfonilurias

CONTRA-INDICAES:
DMID. Pacientes obesos; Pacientes com disfuno renal ou heptica; Pacientes com cetoacidose; Pacientes em situaes de estresse, trauma leve ou infeco. GESTANTES.

EFEITOS ADVERSOS:
HIPOGLICEMIA: mais comum com a clorpropamida menos comum com as drogas de nova gerao. REAES ALRGICAS: pruridos, eritema, urticria e reaes liquenides. OUTROS:
Sndrome de Stevens Johnson, dermatite esfoliativa fotossensibilidade grave (clorpropamida); reteno hdrica com hiponatremia dilucional (clorpropamida e tolbutamida); nuseas, mese, ictercia colesttica, agranulocitose, anemia aplstica e hemoltica; sndrome do tipo dissulfiram (10 a 15% dos pacientes).

Secretagogos de Insulina Sulfonilurias

Secretagogos de Insulina Sulfonilurias SULFONILURIAS

FALNCIA:
PRIMRIA 15 A 30% dos pacientes por desobedincia dieta; insucesso aps 4 semanas de uso. SECUNDRIA Reduo progressiva do efeito aps boa resposta inicial: Progresso da falncia de clulas . Desobedincia dieta. Erro de diagnstico de DM 1. A substituio da droga e/ou associao com outra classe de medicamento pode produzir nova resposta satisfatria.

Clopropramida Glibenclamida Glipizida Glicazida Glimepirida

PRIMEIRA GERAO

SEGUNDA GERAO

TERCEIRA GERAO

1OGER

2OGER

S E C R E T A G O G O S D E I N S U L I N A

SULFONILURIAS Clopropramida Glibenclamida Glipizida Glicazida Glimepirida GLINIDAS Repaglinida Nateglinida

A L T E R A S E N S I B I L I D A D E I N S U L I N A

BIGUANIDAS Metformina GLITAZONAS (tiazolidinedionas) Pioglitazona Rosiglitazona

I N I B I D O R E S
D A S G L I C O S I D A S E S

I N I B I D O R E

Acarbose

Vidalgliptna Sitagliptina

2OGER

D P P 4

2OGER

3OGER

Secretagogos de Insulina GLINIDAS

GLINIDAS
Repaglinida
Inibio cana de K Despolarizao Liberao de Insulina

Nateglinida

Em outro stio do mesmo canal de K ATP-dependente Mais seletivos para esse canal das Cel. (menor ao nos msc. Liso) Ao de curta durao Efeitos adversos, CI, metabolizao = sulfonilurias

Repaglinida e Nateglinida

S E C R E T A G O G O S D E I N S U L I N A

SULFONILURIAS Clopropramida Glibenclamida Glipizida Glicazida Glimepirida GLINIDAS Repaglinida Nateglinida

A L T E R A S E N S I B I L I D A D E I N S U L I N A

BIGUANIDAS Metformina GLITAZONAS (tiazolidinedionas) Pioglitazona Rosiglitazona

I N I B I D O R E S
D A S G L I C O S I D A S E S

ALTERA SENSIBILIDADE INSULINA BIGUANIDAS

BIGUANIDAS

Metformina

MECANISMO DE AO MOLECULAR

Aumenta a captao da glicose no msc. esqueltico

Acarbose

Supresso da gliconeognese e da produo heptica de glicose;

ABSORO DE GLICOSE NO TGI

Glucagon.

da concentrao do carreador de glicose 4 (GLUT 4) em clulas responsivas insulina.

ALTERA SENSIBILIDADE INSULINA BIGUANIDAS

ALTERA SENSIBILIDADE INSULINA BIGUANIDAS - Metforminas

BIGUANIDAS

BIGUANIDAS

Metformina

EFEITOS ADVERSOS
ACIDOSE LTICA: Aumento da gliclise anaerbia produo de piruvato e lactato.

No causam hipoglicemia. No dependem de clulas funcionantes.

Nuseas, Anorexia, Diarria, mese transitria. Reduz a absoro de vitamina B12 em 30% dos pacientes

Meia vida de 3 horas Eliminao Renal

ALTERA SENSIBILIDADE INSULINA

BIGUANIDAS = Metformina
A L T E R A S E N S I B I L I D A D E I N S U L I N A

CONTRA-INDICAES
Gestantes, Nefropatas, Hepatopatas,

Condies em que h

de cido ltico:

S E C R E T A G O G O S D E I N S U L I N A

SULFONILURIAS Clopropramida Glibenclamida Glipizida Glicazida Glimepirida GLINIDAS Repaglinida Nateglinida

BIGUANIDAS Metformina GLITAZONAS (tiazolidinedionas) Pioglitazona Rosiglitazona

I N I B I D O R E S
D A S G L I C O S I D A S E S

SEPTICEMIA, CHOQUE, IAM, TRAUMA acidose lctica e bito.

Acarbose

Proliferador de Peroxisomo ROSIGLITAZONA

PP AR

ALTERA SENSIBILIDADE INSULINA = GLITAZONAS

GLITAZONAS

Pioglitazona

Rosiglitazona

Efeito lento, efeito mximo aps at 60 dias. Reduz liberao heptica de glicose = INIBE GLICOGENLISE HEPTICA Aumentam captao da glicose no msculo Aumenta a eficcia da insulina em msculo e adipcitos Reteno de lquidos
RECEPTORES PPAR

IRS IRS
Compl Compl Ras Ras

- peroxime proliferator-activid receptor gamma

REGULA A EXPRESSO DE GENES RESPONSIVOS A INSULINA.

ALTERA SENSIBILIDADE INSULINA = GLITAZONAS

EFEITOS ADVERSOS
Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes
Steven E. Nissen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H.

REAPARECIMENTO DE OVULAO NA FASE DE PR-MENOPAUSA ALTERAES MENSTRUAIS EDEMA Cautela em ICC. No segura na GRAVIDEZ.

Volume 356:2457-2471
P r e v i o u s

June 14, 2007

Number 24

N e x t

CONCLUSO:

Aumenta o risco de Infarto do Miocrdio e morte por causa cardiovascular

S E C R E T A G O G O S D E I N S U L I N A

SULFONILURIAS Clopropramida Glibenclamida Glipizida Glicazida Glimepirida GLINIDAS Repaglinida Nateglinida

A L T E R A S E N S I B I L I D A D E I N S U L I N A

BIGUANIDAS Metformina GLITAZONAS (tiazolidinedionas) Pioglitazona Rosiglitazona

I N I B I D O R E S
D A S G L I C O S I D A S E S

INIBIDORES DA GLICOSIDASE

ACARBOSE

Acarbose

Inibidor no absorvvel da enzima intestinal Retarda absoro de carboidratos Reduzindo a digesto de amido, sacarose e maltose. EFEITOS COLATERAIS Dores abdominais, diarria, flatulncia. CONTRA-INDICAO Doena intestinal inflamatria, ulcerao do clon, obstruo intestinal (parcial ou tendncia obstruo); cetoacidose , cirrose.

S E C R E T A G O G O S

SULFONILURIAS Clopropramida Glibenclamida Glipizida Glicazida Glimepirida GLINIDAS

A L T E R A
S E N S I B I L I D A D E I N S U L I N A

BIGUANIDAS Metformina GLITAZONAS (tiazolidinedionas) Pioglitazona Rosiglitazona

I N I B I D O R E S
G L I C O S I D A S E S

I N I

SULFONILURIAS E GLINIDAS

Acarbose

B I D O R E S

GLITAZONAS (tiazolidinedionas) Pioglitazona Rosiglitazona

Aumento de peso, edema, anemia, toxicidade heptica

Causam Hipoglicemia e ganho de peso BIGUANIDAS Metformina

Efeitos Gastros intestinais Acidose Lctica

Vidalgliptna Sitagliptina

D Repaglinida E Nateglinida I N S U L I N A

Acarbose
Efeitos Gastros intestinais

D P P 4

EM TODOS.......
A DISFUNO PANCRETICA PROGRESSIVA NO CORRIGIDA

DETERIORA 4% AO ANO

PARADIGMA: TRATAR PARA FRACASSAR

INSULINA ASSOCIAO AGENTES ASSOCIAO ORAIS AGENTES + ORAIS INSULINA

NUTRIO EXERCCIO

AGENTE ORAL

S E C R E T A G O G O S

SULFONILURIAS Clopropramida Glibenclamida Glipizida Glicazida Glimepirida GLINIDAS

A L T E R A
S E N S I B I L I D A D E I N S U L I N A

BIGUANIDAS Metformina GLITAZONAS (tiazolidinedionas) Pioglitazona Rosiglitazona

I N I B I D O R E S
G L I C O S I D A S E S

I N I

Acarbose

B I D O R E S

Vidalgliptna Sitagliptina

D Repaglinida E Nateglinida I N S U L I N A

D P P 4

DETERIORAO DA FUNO PANCRETICA

ESPERANA

PROGRESSO DO DM

GLICEMIA Glicose oral (50g) ou infuso isoglicmica

IN SU LIN

200

PARA ENTENDER INIBIDOR DPP4.....

Glicose (mg/dL)

Efeito das INCRETINAS sobre a secreo de insulina em indivduos saudveis em resposta a glicose oral ou infundida IV
2.0
*

Aps Glicose IV Aps Glicose oral

1.5 Peptdeo C (nmol/L) 100 1.0 0.5 0.0

* * *

.......ENTENDER AS INCRETINAS

*p<0.001

0 0 60 120 180

60

120

180

Tempo (min)
Adaptado de Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.

Tempo (min)

GLP-1 e GIP so sintetizados e secretados pelo intestino em resposta a alimentao oral

Clulas L-intestinais (leo)
Proglucagon

Incretinas
Hormnios produzidos no intestino aps ingesto alimentar. Principal funo:

ProGIP

GLP-1 [7-37]

GIP [1-42]

Estimular produo de insulina pelas clulas , de forma glicose-dependente; Suprimir a produo de glucagon pelas clulas pancreticas.
Efendic S. et al. Overview of incretin hormones. Horm Met Res 2004; 36: 742-746.

GLP-1 [7-36NH2]

Clulas K-intestinais (jejuno)

GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.

Incretinas
GLP-1 = Glucagon-Like Peptide-1

As clulas das ilhotas pancreticas so alvo para a ao das incretinas

Clula

Clula

(Peptdio-1 semelhante ao glucagon)

Ingesto Alimentar

Incretina

GIP = Glucose-dependent Insulinotropic Peptide

(Polipetdeo insulinotrpico dependente da glicose)

Ilhota

GIP
INIBE Produo heptica de glicose
ESTIMULA Secreo Insulina pela Clula Clulas Diferenciao, replicao, crescimento, Expresso de genes de: pr-insulina GLUT 2 Glicoquinase, Influxo de Glicose
Retarda Esvaziamento gstrico

GLP-1
Glicemia Demanda de insulina
Resistncia Insulnica
Diminui resistncia insulnica

Fornecimento de insulina
Secreo Insulina pela Clula

Apoptose Cel. beta

Secreo de Glucagon
Inibe a secreo de glucagon e dbito heptico glicose

Quantidade de Clulas
Promove diferenciao e reduz apoptose In vitro e em modelos animais

Aumenta sntese insulina

Saciedade

AUMENTA Quantidade de Clulas

10

Infuso de GLP-1 no paciente DM2 normaliza a glicemia plasmtica

278 242 216 Glicose (mg/dL) 180 144 108 72 36 0 00 4:00 Desjejum 8:00 Hora do dia (h)
Adaptado de Rachman J- Diabetologia 1997; 40:205

OBJETIVOS FARMACOLGICOS
AUMENTAR INCRETINAS NO SG

POSSIBILIDADES:
ADMINISTRAR GLP1 MEIA VIDA CURTA

Placebo (diabetes)

GLP-1 (diabetes)

ADMINISTRAR ANLOGO GLP1 INCRETINO-MIMTICOS

EXENATIDA LIRAGLUTIDA

Normal

EXENATIDA - Produzida em parceria pelos laboratrios Eli Lilly e Amylin, a substncia exenatida ser vendida sob o nome comercial de Byetta (EUA). ORIGEM - SALIVA venenosa do monstro-de-gila (LAGARTO)

Almoo Lanche 12:00 16:00

Resultados apresentados no EASD Congresso Europeu de Diabetes Dinamarca set/2006 LIRAGLUTIDA - um anlogo sinttico do GLP-1. Estudos na fase III.

AUMENTAR INCRETINAS NO SG
ADMINISTRAR GLP1

Secreo e inativao do GLP-1

Secreo GLP-1

GLP-1 (7-36) ativo

t1/2 = 1 a 2 min

ADMINISTRAR ANLOGO GLP1 INCRETINO-MIMTICOS

DIMINUIR INATIVAO DO GLP1

DPP-4 = Dipeptidyl peptidase IV

DPP-4

GLP-1 (9-36) inativo

Adaptado de Deacon CF. Diabetes 1995;44 (9): 1126

11

Inibio da DPP-4 aumenta GLP-1 ativo no plasma

Inibidor da DPP-4
VIDALGLIPTNA SITAGLIPTINA

Liberao GLP-1

GLP-1 t = 1 to 2 min
GLP-1 ativo GLP-1 ativo

DP P4
GLP-1 inativo (>80%)
GLP-1 = Glucagon-Like Peptide-1; DPP-4= Dipeptidyl Peptidase-4 Ahrn B. Expert Opin Invest Drugs 2006; 15(4):431-442 GLP-1 = Glucagon-Like Peptide-1; DPP-4= Dipeptidyl Peptidase-4 Ahrn B. Expert Opin Invest Drugs 2006; 15(4):431-442

DP P4
GLP-1 inativo

Inibidor da DPP-4
VIDALGLIPTNA SITAGLIPTINA

Demanda de insulina
Influxo de Glicose Retarda Esvaziamento gstrico

Fornecimento de insulina
Secreo Insulina pela Clula

Resistncia Insulnica

Secreo de Glucagon

Quantidade de Clulas

Diminui resistncia insulnica

Saciedade

Inibe a secreo Aumenta sntese Promove de glucagon e insulina diferenciao dbito heptico e reduz apoptose glicose In vitro e em modelos animais AUMENTA Quantidade de Clulas

12

OS GANHOS

Inibidor DPP4

13

FUTURO.....

FUTURO.....
.......PERTSSIMO

ADMINISTRAR ANLOGO GLP1 INCRETINO-MIMTICOS

EXENATIDA LIRAGLUTIDA

GLP1 mimticos:
Exenatide (BYETTA)
(Amylin Pharmaceuticals);

PERDA DE PESO Hipotlamo, mesencfalo clulas-beta

Vagal?

Liraglutide
(Novo Nordisk);

clulas-alfa

via SC Nuseas e hipoglicemia.

Recuperao do padro bifsico de secreo

Resultado indireto

14

FUTURO.....
.......PERTSSIMO

C A N A BI N I D E

Bloqueio do receptor ENDOCANABINIDE

NAPE-PLD = N-acilfosfatidiletanolamida-fosfolipase D seletiva DAG Lipase = sn-1-diacilglicerol lpase seletiva

15

EFEITOS DOS ENDOCANABINIDES

LOCALIZAO DOS RECEPTORES ENDOCANABINIDES

CB1 Crtex, Hipocampo Gnglios da Base Hipotlamo Cerebelo Medula espinhal Gnglios da Medula Dorsal Sistema Nervoso Entrico Adipcitos Clulas Endoteliais Hepatcitos Msculo Trato Gastrointestinal CB2 Sistema imunolgico: Clulas T Clulas B Bao Amgdalas Cl. Microgliais Ativada

" Reduz a sensao de dor, controla o movimento, a memria, o sono, o apetite e protege.

EFEITOS DOS ENDOCANABINIDES

EFEITOS DOS ENDOCANABINIDES

SENSIBILIDADE AOS ESTMULOS DOLOROSOS MEMRIA DE CURTO PRAZO PROLACTINA HORMNIO DO CRESCIMENTO ACTH FREQNCIA CARDACA TESTOSTERONA, ANOVULAO E RELAXAMENTO UTERINO
EFEITOS ANSIOLTICOS MODULAO DA RESPOSTA IMUNE E INFLAMATRIA VASODILATAO BRONCODILATAO ATIVIDADE ANTITUMORAL NEUROPROTEO ( SITUAES DE TRAUMA E HIPXIA) MODULAO DA INGESTO DE ALIMENTOS

16

17

RIMONABANO.

18

GANHO DE PESO EM EX-TABAGISTAS

AGONISTAS DO RECEPTOR GP130

Obesidade: estado inflamatrio crnico Secreo por macrfagos residentes e adipcitos:
IL-6, resistina, TNF-, IL-1

IL-6 elevada em obesidade e DM-II; IL-6 injetada causa resistncia insulnica IL-6 a longo prazo pode tb resistncia insulnica

Aes potenciais: Homologias entre receptor leptnico e receptor IL-6 gp130

Restaurar sensibilidade a leptina e a insulina Aumentar oxidao lipdica Diminuio da ingesto alimentar

19

Efeitos: Diminuio IL-6 e PCRt Diminuio resistncia insulina Diminuio glicemia e HBA1c Diminuio apoptose clulas-beta

GLP1 e seu receptor

Incretina postulada; Produto gene Glucagon; Clulas alfa pancreticas e nas clulas L ileais e colnicas; Estmulo carboidratos e lipdeos, antes de chegar ao TGI inferior => neural?; T1/2 1 a 2 minutos, quebra pela DPP-IV endotelial e plasmtica

20