Una vez que los neutrfilos llegan al sitio de la inflamacin realizan el reconocimiento de los antgenos y liberan el contenido de sus

grnulos intracitoplasmtico. En el siguiente grfico se observa esquemticamente el proceso de inclusin fagocitaria.

A) Receptores de la membrana celular. B) Reconocimiento del antgeno y englobamiento del mismo. C) Inclusin del antgeno en el interior del neutrfilo, formacin del fagosoma. D) Unin del fagosoma con el lisosoma del neutrfilo. Tomada de Regueiro (29).

La variedad de materiales digeribles que fagocitan los neutrfilos es mayor que la que incorporan los macrfagos, como tambin lo es la diversidad de las sustancias microbicidas almacenadas en sus dos tipos de grnulos intracitoplasmticos. Casi inmediatamente despus de que un antgeno es incorporado por un neutrfilo se descarga sobre l, las enzimas degradativas y otras sustancias txicas. Los fagosomas que contienen los antgenos recin capturados se fusionan con los grnulos del neutrfilo preformado constituyendo los fagolisosomas para la destruccin del antgeno (7, 29). Por su parte, los macrfagos fagocitan bacterias y otros microorganismos de forma inespecfica, el proceso se torna mas eficiente gracias a la presencia de receptores de la superficie que se unen a ligandos especficos de la superficie del antgeno. La combinacin de opsonizacin por el complemento y fagocitosis por los macrfagos permite el reconocimiento y la destruccin de los patgenos desde el inicio de una infeccin.

Imagen esquemtica de un macrfago y sus diferentes receptores de membrana. Tomada de http://biocarampangue.tripod.com/Cuarto-medio.htm. 23.10.2007,12:10 pm.

Adems de receptores que facilitan la fagocitosis, los macrfagos tambin actan como clulas presentadoras de antgeno, mediante receptores que envan seales y activan a otras clulas para que produzcan y secreten citocinas que atraigan a otras clulas a defender el tejido afectado Por otro lado, hay otros tipos de protenas plasmticas que impiden que los antgenos invadan los tejidos humanos. El dao de los vasos sanguneos activa el sistema de la coagulacin, una cascada de enzimas plasmticas que forma cogulos sanguneos que inmovilizan a los antgenos y les impiden ingresar a la sangre y la linfa, adems de reducir la prdida de sangre y lquidos. Pero tambin hay otros mediadores que estimulan diversos tipos de clulas para que contribuyan con las defensas del organismo, con la inflamacin y con la cicatrizacin y reparacin de los tejidos (1, 4, 15). Tambin se puede mencionar la presencia de protenas solubles de fase aguda presentes en plasma las cuales se activan durante la respuesta inflamatoria, entre estas; protena A amyloide del suero, protena C reactiva, haptoglobulina, fibringeno, glicoprotenas cidas; las cuales contribuyen con los eventos inflamatorios durante la respuesta inmunolgica. Paralelo a todos los eventos celulares y vasculares, ocurre la induccin de protenas de fase aguda por parte del hgado, que envuelve eventos locales y sistmicos como vasodilatacin, infiltracin celular y la produccin de radicales libre de oxigeno, que posteriormente se traducen en fiebre, dolor y alteraciones metablicas (30). 1.2.- Inmunidad especfica o adquirida. La inmunidad adquirida, que ocurre despus de la exposicin a un antgeno es especfica y est mediada por anticuerpos y clulas linfoides. Se inicia a partir del reconocimiento de antgenos extraos por linfocitos especficos, los cuales responden proliferando y diferencindose en clulas efectoras cuya funcin es eliminar al antgeno. La fase efectora de la inmunidad especfica requiere la participacin de varios mecanismos de defensa, incluyendo al sistema del

complemento, fagocitosis, clulas inflamatorias y citocinas, los cuales tambin participan en la respuesta inmunidad innata (1, 5). La respuesta inmunolgica especfica amplifica los mecanismos de la inmunidad innata y estimula su funcin, Es por ello, que el sistema inmune posee varias propiedades que son de importancia fundamental para su funcin normal. stas son: la especificidad por diversos antgenos, la diversidad del reconocimiento del antgeno, memoria de la exposicin al antgeno, respuestas especializadas para distintos microorganismos, limitacin propia y capacidad para determinar lo propio de lo extrao. Dentro de los mecanismos inmunitarios especficos se pueden destacar dos mecanismos; la inmunidad celular mediada por clulas especficas y la inmunidad humoral mediada por anticuerpos (1, 31). 1.2.1.- Inmunidad celular. Los responsables principales de la inmunidad adquirida celular son leucocitos denominados linfocitos T y linfocitos B, que tienen receptores de reconocimiento del antgeno extremadamente especfico; de tal manera que la base del reconocimiento de los diferentes antgenos, es la gran variabilidad de linfocitos T y B presentes en el organismo y cada uno de ellos porta un receptor especfico diferente para cada tipo de antgeno presente. Dentro de los linfocitos, se encuentran los linfocitos T y B; las clulas T se originan en la mdula sea de donde migran al timo para su maduracin; las clulas B, se diferencian en el hgado durante la vida fetal y en la mdula sea en el adulto; los linfocitos B presentan un receptor de membrana (BCR) especfico para reconocer a los antgenos y al ser sensibilizados por un antgeno se diferencian en plasmocitos o clulas plasmticas para dar origen a los anticuerpos. Los linfocitos T, tambin tienen un receptor de membrana (TCR), de estructura similar a las clulas B; cuya funcin es reconocer fragmentos de polipptidos antignicos (2, 14). Los linfocitos T son clulas centrales en la funcin de regulacin del sistema inmune; adems de tener funciones directas, como la citotoxicidad o citlisis, regulan el funcionamiento de su propio linaje y el de otras clulas a travs de contactos celulares y/o mediadores solubles como lo son las citocinas (14, 10). Sin embargo, la generacin de tanta variabilidad de linfocitos tiene, una desventaja, y es que en realidad existen muy pocos especficos para cada antgeno. Por ello, es necesario que los linfocitos se multipliquen clonalmente antes de adquirir un nmero suficiente para combatir al patgeno. Este perodo de proliferacin requiere aproximadamente de una semana para desarrollarse, durante la cual el control de la infeccin por los mecanismos innatos es esencial para la supervivencia del individuo. Para que se d la estimulacin y diferenciacin de los linfocitos, se requiere de un proceso conocido como presentacin de antgenos a las clulas encargadas de reconocerlos, las clulas encargadas de ste proceso son principalmente los macrfagos y en menor relacin las clulas dendrticas y linfocitos; los cuales presentan el antgeno a

los linfocitos T a travs de receptores especficos llamados Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) situados en su superficie. Los receptores de las clulas T reconocen al antgeno y se activa una clona especfica de clulas T que comienza a proliferar y a generar la diversidad de los linfocitos T (6, 14). El grfico 11 muestra una imagen esquemtica de una clula presentadora de antgeno. Por lo tanto; los linfocitos T no reconocen antgenos solubles, sino, que reconocen pequeos fragmentos de ellos, asociados a las CMH; expresados en la membrana de las clulas presentadoras de antgenos. Segn la naturaleza del antgeno reconocido se pueden activar las diferentes subpoblaciones de linfocitos T CD4, los cuales ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos y a los macrfagos a destruir antgenos fagocitados por stos, o linfocitos T CD8, que destruyen clulas infectadas por virus (5). Grfico 11. Presentacin del antgeno.

Imagen esquemtica que muestra como una clula presentadora de antgeno (APC). Tomado de Regueiro 2002 (14).

Estas molculas de histocompatibilidad, son protenas de membrana cuya funcin biolgica es la presentacin de pptidos derivados de protenas intracelulares a los linfocitos T; existen dos tipos diferentes de molculas: clase I y clase II; la clase I se ha designado para presentarle pptidos a las subpoblaciones de linfocitos T CD8 y la clase II se ha especializado en presentrselos a los CD4 (14). En el grfico 12 se muestra los dos tipos de complejo mayor de histocompatibilidad. Grfico 12. CMH Clase I y Clase II.

CMH clase I y II. Tomada de Regueiro (14).

1.2.2.- Inmunidad humoral. Para combatir a los antgenos, los linfocitos B secretan una forma soluble del receptor de membrana por el que reconoci al antgeno, llamados anticuerpos, estos son protenas variables producidas por los linfocitos B, en respuesta a una estimulacin del sistema inmune, estos circulan como uno de los componentes principales del plasma en la sangre y en la linfa, su funcin es captar antgenos cuando estos se encuentran en los espacios extracelulares del organismo (6, 31, 32). Grfico 13. Anticuerpos.

Imagen que muestra la estructura de las Ig, izquierda: cadenas pesadas y livianas, centro: fragmento Fab y Fc, derecha: regin variable y regin constante. Tomado de Regueiro 2002 (7).

Los anticuerpos son las formas secretadas de protenas conocidas generalmente como Inmunoglobulinas (Ig); antes de encontrar al antgeno la clula B madura expresa la inmunoglobulina en una forma unida a la membrana que funciona como receptor de la clula B para el antgeno. El desarrollo de las clulas B comprende etapas en las que se ensamblan diferentes componentes del receptor de esas clulas. En ste proceso cada clula B queda restringida a expresar una sola forma de receptor pero sta forma vara de una clula a otra. Grfico 14. Reconocimiento del antgeno y produccin de anticuerpos.

Produccin de anticuerpos. Tomada de Abbas (33).

El sistema de complemento es un mecanismo innato de defensa del organismo que media los efectos inflamatorios y la lisis de los antgenos en la respuesta inmune humoral, IgG, IgM e IgA inducen su activacin por la va clsica a la que prestan su especificidad. Estos mismos isotipos son capaces tambin de recubrir fsicamente al antgeno, neutralizndolo. Por otro lado, el proceso de fagocitosis tanto mediado por macrfagos como por los polimorfonucleares, supone la ingestin del antgeno por la clula efectora y su posterior degradacin en el interior de esta e implica la existencia del contacto directo entre la clula efectora y el antgeno. El contacto es ms eficaz si la clula

fagoctica puede reconocer de forma especfica la sustancia a degradar; por ello los fagocitos expresan en sus membranas receptores para IgG e IgA, cuando las inmunoglobulinas recubren la superficie del antgeno para el que son especficas, actan como potenciadoras de la fagocitosis, esta funcin se conoce como opsonizacin o preparacin para la fagocitosis. La citlisis no es un mecanismo exclusivo de los linfocitos T, sino, que otras clulas blancos como los neutrfilos, eosinfilos, macrfagos o NK, pueden destruir distintos tipos celulares e incluso grandes parsitos por ste proceso. La lisis de la clula diana requiere un recubrimiento previo de inmunoglobulina, en un proceso similar a la opsonizacin que termina con su destruccin, en el que pueden participar anticuerpos IgG en la mayora de los casos o IgE cuando las clulas efectoras son eosinfilos. Este es el mecanismo de lisis celular dependiente de anticuerpos (ADCC). (5, 9, 31) El grfico 15 resume esquemticamente las funciones de las inmunoglobulinas. Grfico 15. Funciones de las inmunoglobulinas.

Esquema que ilustra la activacin de linfocito B y sntesis de anticuerpos. Tomado de Naim (5).

1.- Periodontitis apical aguda. 1.1.- Periodontitis apical aguda primaria. ste tipo de respuesta suele ser causada por microorganismos que invaden el tejido periapical desde el conducto radicular, tambin puede ser inducida por un traumatismo dentario o por una lesin debida a la instrumentacin del sistema de conductos radiculares o a la irritacin por sustancias qumicas o por materiales endodnticos, que pueden provocar una respuesta intensa y de corta duracin en el hospedero, que pueden originar una reaccin inflamatoria incipiente exudativa y levemente sintomtica de los tejidos conjuntivos periapicales que provoca vasodilatacin, exudado, lquido e infiltracin leucocitaria periapical, y tal respuesta se acompaa de sntomas clnicos, como dolor e hipersensibilidad a la percusin (40, 17, 21, 57). 1.2.- Periodontitis apical aguda secundaria. Es la exacerbacin periapical aguda que deriva de una lesin crnica granulomatosa preexistente al quedar combinada o infectada la zona con irritantes procedentes del conducto radicular, se caracteriza por una zona infiltrada de clulas inflamatorias crnicas, mltiples leucocitos polimorfonucleares y macrfagos con gran contenido de exudado purulento producto de la muerte y destruccin de los leucocitos (40).Tambin se puede decir que es una lesin inflamatoria crnica que puede estar adaptada a la irritacin, y cuando se inicia el tratamiento de conducto, nuevos agentes agresores como: microorganismos, dentina infectada, medicamentos, soluciones irritantes, etc, pueden ser introducidos en la lesin provocando una reaccin violenta que constituyen una alteracin local, los sntomas y signos son dolor espontneo, edema y presin en la zona. Radiogrficamente, se puede evidenciar la prdida de tejido seo asociada al pice del diente lo cual indica la existencia de una patologa crnica (17, 50, 57). 2.- Periodontitis apical crnica. Granuloma apical. Ostetis condensante. La periodontitis apical crnica, es una respuesta crnica del tejido conjuntivo periapical a algn irritante pulpar, se caracteriza por un ensanchamiento del espacio periodntico apical, que contiene vasos sanguneos dilatados, un ligero exudado inflamatorio y una densa acumulacin de clulas inflamatorias crnicas y es una lesin periapical asintomtica que slo se evidencia en la radiografa. Habitualmente, en una pulpa infectada, las bacterias y sus endotoxinas, que alcanzan la regin apical desde la pulpa necrtica, causan una reaccin inflamatoria y producen desmineralizacin extensa del hueso trabecular y de su cortical (40, 57). Es importante sealar que se puede presentar una variante radiogrfica e histolgica especial de la inflamacin crnica de origen pulpar. Esta patologa

es mas frecuente en sujetos jvenes y en edad media, afecta sobre todo a primeros molares inferiores y es una respuesta del hueso medular frente a una agresin. Tambin puede ser definida como una respuesta del hueso periapical a una irritacin pulpar de bajo grado y prolongada, que se manifiesta como un aumento en la densidad del hueso periapical. Esta patologa se observa con mayor frecuencia en los pices de dientes mandibulares con caries extensas, grandes restauraciones; y pulpas vitales crnicamente inflamadas, o necrticas. La lesin aparece como una radiopacidad bien circunscrita en el hueso perirradicular de un diente que puede mostrar o no sensibilidad a la percusin. Desde el punto de vista histolgico, tales lesiones revelan una masa densa de trabculas seas con espacios medulares limitados, el tejido seo est recubierto por osteoblastos, y el espacio medular puede aparecer infiltrado por linfocitos (21,62, 63). Desde el punto de vista inmunolgico son muy escasos los estudios que tratan de explicar el comportamiento de las clulas inmunocompetentes en este tipo de alteracin. Otra forma de periodontitis apical crnica es el granuloma periapical, se caracteriza por el desarrollo de un tejido de granulacin y por la presencia de clulas inflamatorias crnicas como respuesta a la irritacin pulpar sostenida, est formado por un tejido inflamatorio con predominio de macrfagos, linfocitos, plasmocitos, polimorfonucleares, fibroblastos, vasos sanguneos y clulas epiteliales(59, 64, 65). Radiogrficamente, pueden observarse imgenes radiolcidas pequeas, grandes, circunscritas, difusas y en ocasiones suele haber dolor a la percusin y/o a la palpacin o puede existir la presencia de un trayecto fistuloso que indica la presencia de una supuracin activa que recibe el nombre de absceso periapical crnico (57). 3.- Absceso periapical. 3.1.- Absceso periapical agudo. El absceso periapical agudo es una respuesta inflamatoria avanzada exudativa e intensamente sintomtica de los tejidos conjuntivos periapicales. Est producida por contaminantes procedentes del conducto radicular que generan grandes cantidades de exudado inflamatorio, infiltracin leucocitaria y supuracin, constituye el resultado de la exacerbacin de la periodontitis apical aguda en una pulpa infectada y necrtica. Aunque la enfermedad suele ser muy grave, el ligamento periodontal quizs tenga un aspecto radiogrfico normal o ligeramente ensanchado y el diente afectado presenta una sensacin de hiperoclusin debido a la acumulacin de edema en la zona (40, 57, 66). 3.2.- Absceso periapical crnico. Es la reaccin inflamatoria del tejido conjuntivo periapical, leve y prolongada, se caracteriza por la aparicin de un trayecto fistuloso, suele desarrollarse a partir de una periodontitis apical crnica, aunque tambin puede ser secundario a un absceso periapical agudo, es causada por grmenes de bajo poder patognico, que permiten al organismo controlar la infeccin, la mayora de las veces, se mantienen asintomticas al ser fistulizadas a la mucosa o a la piel, el

trayecto fistuloso que se abre a la cavidad bucal se rodea de una lesin nodular formada por tejido de granulacin (66, 67, 68). 4.- Quiste periapical. Se origina de los restos epiteliales de Malassez, los cuales aumentan de tamao y forman un islote epitelial en el interior del granuloma, todo esto en respuesta a la inflamacin desencadenada por la infeccin bacteriana de la pulpa o en respuesta directa al tejido pulpar necrtico, se caracteriza por una cavidad revestida por un epitelio plano estratificado; con abundantes clulas polimorfonucleares (41, 69, 70, 71, 72). Pueden presentarse dos clases de quistes periapicales: el quiste apical falso (llamado tambin en bolsa), se define como un quiste inflamatorio apical con una cavidad similar a la de un saco, recubierta por epitelio, pero abierta y comunicada con el conducto, el otro tipo se denomina quiste apical verdadero, se define como una cavidad patolgica bien definida, que se encuentra encerrada en la mucosa epitelial de tal manera que no existe comunicacin con el conducto radicular (21,41 73). En el grfico 20 se puede observar una microfotografa que muestra al quiste periapical. Grfico 20. Tipos de periodontitis apical.

Microfotografa de un granuloma apical. AB,a,b: absceso. GR,c,d: granuloma. e,f: quiste. Dependiendo de la presencia o ausencia de epitelio. EP: b,d: epitelializado. a, b: no epitelializado. Dentro de los quistes.e: verdadero. LU: cavidad qustica completamente encerrada sin comunicacin con el conducto. f: en bolsa. LU: cavidad qustica abierta o en comunicacin con el conducto. Tomada de Nair (41).

4.- HISTOPATOLOGA DE LA PERIODONTITIS APICAL. 4.1.- Histopatologa de la periodontitis apical aguda. Independiente del agente etiolgico, el organismo reacciona produciendo una serie de cambios vasculares, vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular, exudado y edema en la zona. Simultneamente aparecen en la zona apical la primera lnea de defensa inflamatoria celular, que caracteriza a toda la inflamacin aguda; los neutrfilos polimorfonucleares (42, 74). En consecuencia ocurre congestin vascular, edema del ligamento periodontal y extravasacin de neutrfilos. Las clulas son atradas al rea por quimiotaxis, inducida inicialmente por la lesin tisular, por mediadores moleculares y por el factor C5 del complemento, seguidamente, aparecen en la zona apical macrfagos y fibroblastos, que intentan delimitar el proceso. Sin embargo, si los irritantes no son eliminados el proceso continua y los componentes del sistema inmune no consiguen contrarrestarla, seguirn llegando ms neutrfilos hasta alcanzar un nmero considerable, al mismo tiempo ocurre la degranulacin de los mastocitos en el tejido apical y aumento de la respuesta vacuolar local por la liberacin de aminas vasoactivas como la histamina. Esto ocurre bsicamente por la intervencin de una respuesta inmunolgica netamente innata como mecanismo de defensa ante los irritantes provenientes del sistema de conductos radiculares (3, 42, 75,89). Durante el proceso, los mediadores inflamatorios causan cambios en las molculas de adherencia expresadas por el endotelio vascular de los capilares sanguneos apicales y alrededor de ellos. Estos cambios posibilitan que los neutrfilos de la sangre se adhieran al endotelio vascular activado y se deslicen entre las clulas endoteliales para entrar en el tejido comprometido, sin embargo a medida que van llegando ms neutrfilos al mismo tiempo ocurre la muerte de estos y la liberacin del contenido de sus grnulos, de tal manera que la acumulacin y muerte local de los neutrfilos representa una causa importante de destruccin tisular durante las fases agudas de la periodontitis apical. Si la inflamacin ha sido inducida por factores irritantes, no infecciosos, la lesin puede ceder, y la estructura del periodonto apical ser restaurada mediante cicatrizacin. Si por el contrario, el origen es infeccioso, los neutrfilos no slo atacan y destruyen a los microorganismos, sino tambin liberan, LTB4 y PG, que atraen ms neutrfilos, macrfagos y mastocitos, al rea y activan a los osteoclastos de la zona para iniciar el proceso de resorcin sea (3, 8, 21). Por su parte y paralelo a esto, la activacin del sistema del complemento especficamente las fracciones solubles C3a y C5a siguen atrayendo ms neutrfilos de la sangre hacia los tejidos afectados y estimulan la degranulacin

de ms mastocitos y la sntesis de citocinas inflamatorias. El efecto combinado de estas actividades es lo que produce un estado de inflamacin local con sus sntomas caractersticos (10, 29). a) Interleucinas. En sta fase de la periodontitis apical, las interleucinas son liberadas por los linfocitos y macrfagos entre estas: IL-1, IL-6, IL-8 y el FNT; las acciones locales de stas citocinas incluyen la potenciacin de la adherencia de los leucocitos a las paredes endoteliales, la estimulacin de los linfocitos, la potenciacin de los neutrfilos, la activacin de la produccin de las PG y enzimas proteolticas, la potenciacin de la reabsorcin sea y la inhibicin de la formacin sea (14, 17, 27, 76). Diferentes autores (26, 27, 28, 77, 78) sealan que IL-2, tambin inhibe la sntesis de colgeno y la accin neutrfila, impidiendo el proceso de reparacin en los tejidos e IL-1? induce y regula la degradacin del colgeno y las matrices extracelulares por la actividad de MMPs en los tejidos inflamados. Adems, IL-2, estimula la expansin clonal de la poblacin de linfocitos T CD4 y regula la secrecin de otras citocinas proinflamatorias por parte de macrfagos y neutrfilos en la zona de la inflamacin. Wisithphrom et al. (27) demostraron cientficamente altos niveles de citocinas proinflamatorias especficamente FNT-?, IL-1? , IL-6 y TGF-?, en dientes con pulpas inflamadas y evaluaron los efectos que stas citocinas podran tener sobre los fibroblastos de la pulpa. Esto lo llevaron a cabo a travs de anlisis de zimografa, cultivo celular y Western Blot y llegaron a la conclusin que la induccin de citocinas en una pulpa inflamada puede activar la secrecin de protenas efectoras como las MMPs, entre ellas; la colagenasa, la cual produce la degradacin de las matrices celulares (fibroblasto y colgeno tipo I y III) y en consecuencia la destruccin de la pulpa dental y en consecuencia alteraciones en el tejido apical. La periodontitis apical aguda, se caracteriza por ser una patologa dolorosa, Smulson (40), seala que es una respuesta inflamatoria del tejido conectivo periapical a irritantes pulpares, en las que se produce una hiperactividad de las fuerzas exudativas agudas, los sntomas dolorosos se deben a un aumento de la presin intraperiapical y a la accin de mediadores qumicos liberados por diferentes clulas. Entre los factores que desempean un papel importante en los procesos inflamatorios periapicales, se encuentran los neuropptidos. Se ha demostrado la presencia de varios neuropptidos involucrados en la periodontitis apical aguda (79, 80).

b) Neuropptidos.

Los neuropptidos son sustancias moduladoras de clulas y tejidos, sintetizadas por clulas nerviosas estimuladas y por sus procesos citoplasmticos; en diversos estudios se han reportado cinco neuropptidos; la sustancia P (SP), el pptido relacionado al gen de la calcitonina (PRGC), el pptido vasoactivo intestinal (PVI), el neuropptido Y (NPY) y la neurokinina A (NKA); los cuales estn involucrados con la regulacin del flujo sanguneo en la pulpa dental y con los efectos de vasodilatacin en los procesos inflamatorios Se ha reportado que la SP interacta con los vasos sanguneos, causando vasodilatacin y extravasacin del plasma (79, 80, 81, 82). El grfico 21 muestra esquemticamente la relacin de los neuropptidos y los cambios vasculares. Grfico 21. Neuropptidos.

Neuropptidos, cambios vasculares y mediadores inflamatorios.Tomada de Kim (82).

Diversas investigaciones acerca de fibras dentales sensoriales que contienen al PRGC, SP, NKA afirman que estas forman numerosas terminaciones en los vasos sanguneos pulpares y en el tejido periodontal (79, 81). Un estudio realizado en tejido pulpar y periapical, muestra que el PRGC y la SP, son liberados por la estimulacin de las fibras sensoriales y ejercen efectos que alteran el flujo sanguneo, las respuestas inflamatorias e inmunes y a las clulas del tejido conectivo periapical. Autores como Byers et al. (83), realizaron un estudio a travs de mtodos inmunocitoqumicos en lesiones perirradiculares en ratas de experimentacin, para conocer el mecanismo de neuropptidos, especficamente el PRGC. Los resultados de este estudio

arrojaron un aumento de los brotes de las fibras nerviosas periapicales y los niveles del PRGC. Esto sugiri que las ramificaciones de las fibras nerviosas sensoriales y los neuropptidos pueden contribuir al desarrollo de la patologa. As mismo, sealan que otros factores etiolgicos, como la difusin de productos bacterianos desde abscesos pulpares podran contribuir al desarrollo de lesiones periapicales, y que la presencia de un mecanismo neurognico en el comienzo de una lesin periapical puede deberse tambin a la estimulacin del flujo sanguneo, reacciones inflamatorias, actividad celular inmune, y a otras funciones celulares por otros neuropptidos. Sin embargo, autores como Azuero-Holguin et al.(84),sealan que es muy probable que el PVI principalmente, acte en los receptores especficos celulares de la matrz sea; y stos receptores pueden actuar estimulando o activando a los osteoclastos para generar resorcin sea. Por otro lado, dos importantes mediadores biolgicos, derivados del cido araquidnico; el primero las PG y el segundo LT, tambin desempean una funcin en la patognesis de las lesiones apicales dolorosas (22, 23, 25, 85). c) Metabolitos derivados del cido araquidnico: Torabinejad et al. (25), realizaron un estudio con la finalidad de conocer la correlacin existente entre la concentracin de LTB4 y los sntomas clnicos en los pacientes con lesiones periapicales. La muestra para el estudio consisti en 12 lesiones apicales divididas en dos grupos; seis obtenidas de pacientes sintomticos y seis obtenidas de pacientes completamente asintomticos, como muestra control se usaron seis pulpas de terceros molares no erupcionados como grupo control negativo, y tejido gingival inflamado como grupo control positivo. Las concentraciones de LTB4 fueron determinadas a travs de un procedimiento de cromatografa lquida de fase reversa de alta presin y comparadas entre las pulpas controles no inflamadas y las lesiones periapicales, tanto de los pacientes sintomticos como los asintomticos. Los resultados del estudio demuestran una concentracin superior de LTB4 tanto en el tejido gingival inflamado como en las lesiones periapicales en comparacin con el grupo control negativo; adicional a sto tambin se pudo observar la presencia de una gran cantidad de clulas inflamatorias como los leucocitos polimorfonucleares. Este estudio concluye que todos los pacientes que presentaron sintomatologa evidenciaron altos niveles de LTB4, lo que demuestra la correlacin positiva entre los niveles de concentracin de LTB4 y la presencia de sntomas en pacientes con lesiones perirradiculares. Es bin conocido que las PG se forman cuando el cido araquidnico se metaboliza a travs de la va de la ciclooxigenasa ocasionando dolor (22, 23, 60). Chang et al. (85), concluyen que citocinas inflamatorias como la IL-1? y

FNT-? estimulan la produccin de PGE2, a travs de la va de la COX-2, por activacin de los fosfolpidos de la membrana celular de los tejidos durante los procesos inflamatorios. Altos niveles de IL-8 tambin han sido asociados con pacientes que presentan lesiones perirradiculares con sntomas clnicos; autores sealan que sta citocina tiene un papel importante en el desarrollo de las patologas perirradiculares agudas (87). Durante las fases posteriores de la respuesta aguda, comienzan a aparecer ms macrfagos en el peripice. Los macrfagos activados siguen produciendo grandes cantidades de mediadores moleculares, los cuales, intensifican la respuesta vacuolar local, la resorcin osteoclstica y la degradacin de las matrices celulares mediada por molculas efectoras, y pueden situar al cuerpo en una situacin de alerta general, mediante una accin endocrina, con elevacin sbita de la produccin de proteasas de la fase aguda y otros factores sricos (30, 58, 88). Entre los factores locales que estimulan la osteoclasia se destacan IL-1, IL-6, IL-8, FNT, PGE2 y LTB4, todos estos mediadores en condiciones de normalidad se encuentran manteniendo un equilibrio biolgico; sin embargo, en condiciones patolgicas como la inflamacin, ocasionan la resorcin de los tejidos (10, 87, 88). Una vez liberadas en el rea de la inflamacin stas citocinas van a estimular a las clulas clsticas: osteoclastos, dentinoclastos y cementoclastos, dependiendo del tejido que vayan a reabsorber, para que segreguen cidos los cuales van a descalcificar el tejido mineralizado de la zona y van a proporcionar el medio cido adecuado para la accin de las enzimas proteolticas, especficamente proteasas, colagenasas y gelatinasas, las cuales van a degradar la estructura proteica de una superficie previamente desmineralizada (21, 89). Sin embargo, si el avance de la respuesta inflamatoria aguda no es tratado, puede seguir diversas vas de evolucin, el agravamiento con extensin en el hueso, la formacin de un trayecto fistuloso buscando siempre la va de menor resistencia o, el paso a la cronicidad. 4.2.- Potencial de los microorganismos en el desarrollo de la respuesta inmunolgica. La infeccin de la pulpa dental envuelve una flora polimicrobiana predominantemente anaerbia Gram negativa, esta infeccin inicia una respuesta inmunolgica en la pulpa dental para eliminar a los agentes agresores, sin embargo en la mayora de los casos no se resuelve, ocasionando una necrosis total de la pulpa dental, subsecuentemente se desarrolla una respuesta inmunolgica secundaria en los tejidos periapicales trayendo como consecuencia una lesin apical debido a la llegada de los microorganismos provenientes del conducto radicular. En consecuencia, el tejido periapical

desarrolla una respuesta inmunolgica innata inicial, guiada principalmente por leucocitos, fagocitos y citocinas proinflamatorias. Posteriormente se desarrolla una fase crnica que envuelve una respuesta inmunolgica adquirida guiada principalmente por linfocitos T y B, en ste momento se activa un mecanismo inmunolgico complejo, donde inicialmente se lleva a cabo un acto primario de defensa y proteccin a los tejidos pulpares y periapicales que conlleva a otro que conduce a la degradacin de los tejidos; principalmente la resorcin sea (19, 90, 91). Los productos de los microorganismos residentes en el conducto radicular tienen varias propiedades biolgicas, entre ellas; antigenicidad, actividad mitognica, vasoactividad, quimiotaxis, histolisis enzimtica y activacin de las defensas del hospedero (41, 55). La respuesta inflamatoria en el peripice impide la invasin microbiana de los tejidos perirradiculares, lo que explica que los microorganismos se encuentren raras veces en los tejidos periapicales. Por lo tanto, la presencia y distribucin de los microorganismos en conductos radiculares infectados y su influencia como grandes precursores de las reacciones inflamatorias de los tejidos periapicales establecen una importante asociacin de causa y efecto, es decir, si se tiene un nmero importante de microorganismos, con gran virulencia y poca capacidad defensiva orgnica, se desencadenar un proceso inflamatorio agudo; s por el contrario, el nmero de microorganismos es reducido, su virulencia atenuada y el organismo tiene buenas defensas, el proceso inflamatorio dar lugar a un cuadro crnico (15, 42, 50, 65, 92). Numerosas han sido las investigaciones que afirman que los microorganismos tienen una participacin en el desarrollo y mantenimiento de las lesiones perirradiculares (17, 49, 51, 52, 53, 90, 93, 94). Nair (90), realiz un estudio para evaluar la flora endodntica de dientes con lesiones periapicales, sus resultados concluyen que todos los dientes afectados periapicalmente contienen bacterias y que la flora endodntica est constituida por una mezcla de cocos, bacilos, formas filamentosas y espiroquetas. Tambin pudo observar que slo una porcin de las lesiones periapicales mostraron bacterias dentro del cuerpo de la lesin y stas a su vez estuvieron asociadas con sintomatologa. Otro estudio llevado a cabo por Nair (95), pudo observar la presencia de levaduras en dientes con lesiones periapicales. Diversos autores (93, 96, 97, 98, 99) sealan que las pulpas necrticas se encuentran compuestas por una microbiota caracterizada por una diversidad de especies microbianas, un estimado de cuatro a siete especies diferentes de bacterias Gram positivas y Gram negativas; generalmente con un predominio de stas ltimas. Entre los mecanismos patognicos bacterianos en la enfermedad periapical se encuentran: invasin, produccin de exotoxinas, endotoxinas, produccin de

enzimas, entre estas; colagenasa, hialuronidasa, fosfatasa cida, fibrinolisina, coagulasa, proteasa, enzima degradadora de fibronectina; as mismo, productos del metabolismo microbiano como; cidos grasos, cido propinico, butrico, actico, amonio, compuestos sulfurados, indol y, evasin de las respuestas inmunolgicas del hospedero, de tal manera que la combinacin de los mecanismos patognicos bacterianos influencian e interfieren con las defensas del hospedero, determinando el tipo de respuesta periapical (17, 54, 100). Cada microorganismo en particular posee caractersticas de virulencia que determinan su mayor o menor patogenicidad;en este sentido Hahn et al. (101), evaluaron diferentes especies de microorganismos; entre ellos Streptococcus mutans, el cual tiene la capacidad de inducir citocinas inflamatorias como IFN-? e IL-10 ms que cualquiera de los otros microorganismos que fueron usados en el estudio; sin embargo, Pseudoramibacter alactolyticus, indujo significativamente ms IL-10 que IFN-?, mientras que Lactobacillus casei, Actynomices viscosus, y Prevotella intermedia indujeron concentraciones similares para ambas citocinas. En el grfico 22 se puede observar una microfotografa de dos especies microbianas asociadas a lesiones perirradiculares. Grfico 22. Microorganismos en lesiones perirradiculares.

Microfotografa que muestra la presencia de microorganismos asociados a dientes con lesiones perirradiculares. Izquierda; colonias de Streptococcus mutans. Derecha: GR: Granuloma, AC: ss. Actynomices. NG: leucocitos polimorfonucleares, D: dentina, ER: eritrocitos. Tomada de Nair (41).

Por su parte, las bacterias anaerobias Gram negativas, presentan como componente de la pared celular una endotoxina conocida como lipopolisacrido (LPS), la cual desempea un papel fundamental en el desarrollo de la periodontitis apical, tiene la propiedad de incentivar a clulas inmunocompetentes para producir mediadores moleculares inflamatorios (54, 100, 102, 103). En el grfico 23 se muestra una figura esquemtica del LPS.

Grfico 23. Lipopolisacrido bacteriano.

Imagen esquemtica que muestra al Lipopolisacrido como constituyente de la pared celular de ciertos microorganismos Gram negativos. Tomada de http://www.qb.fcen.uba.ar/microinmuno/SeminarioTinciones_archivos/image008.gif. 23.10.2007, 6:00pm

El LPS, estimula la produccin de los metabolitos derivados del cido araquidnico, especialmente prostaglandinas, la cual produce un aumento de la permeabilidad vascular e induce la resorcin sea (19). El cido lipoteicoico (ALT), otro componente bacteriano, es una molcula constituda por una molcula de poliglicerolfosfato con un complejo glicolipdico, presente en la membrana celular de las bacterias Gram positivas, especialmente encontrada en especies bacterianas de Estreptococos, sin embargo es producido por una gran cantidad de especies cariognicas (104, 105). En el grfico 24 se muestra una imagen esquemtica del cido lipoteicoico. Grfico 24. cido lipoteicoco.

Imagen esquemtica que muestra al cido lipoteicoico como constituyente de la pared celular de ciertos microorganismos Gram positivos. Tomado de www.qb.fcen.uba.ar/.../SeminarioTinciones.htm23.10.2007, 6:00pm

Tanto LPS como el ALT, activan la respuesta inmunolgica innata por mecanismos muy similares, principalmente a travs de la activacin del sistema del complemento; adicional a esto, ambas tienen la capacidad de inducir la liberacin de citocinas proinflamatorias tales como el FNT-?, IL-2, IL-10, IIL-4 e IFN (10, 101, 105,106). Las endotoxinas y enzimas bacterianas ejercen su funcin, siendo responsable de las relaciones que potencian la infeccin, promueven la inhibicin de la quimiotaxa de los neutrfilos y fagocitosis, garantizan la migracin de enzimas lisosmicas, participan en la respuesta inmunolgica por la actividad de C3 y C5, inducen la produccin de anticuerpos y estimulan la liberacin de citocinas inflamatorias (9, 54, 86, 100). As mismo; dentro de las propiedades de virulencia de ciertos microorganismos como Streptococcus mutans, est su habilidad para formar biopelculas bacterianas, as como tambin propiedades de adhesin a travs de componentes bacterianos como la glucosil-transferasas, protenas del antgeno C y una protena de adhesin al Glucan (Gbp), sta ltima le confiere al microorganismo la capacidad de evadir la respuesta inmunolgica del hospedero evitando los mecanismos de fagocitosis (107). Otra especie bacteriana como Porphyromonas endodontalis, el cual es un bacilo Gram negativo, est relacionado con infecciones endodnticas mixtas asociadas a sntomas de una infeccin aguda. ste microorganismo posee la capacidad de evadir las defensas del hospedero debido a que dentro de sus caractersticas de virulencia presentan una cpsula que le permite ser resistente contra los mecanismos de fagocitosis de las clulas del hospedero; adems sta bacteria puede estimular a clulas T CD4 Th1 y promover la liberacin de IL-4

e IFN-?, en una fase aguda de inflamacin pulpar (53, 106). As mismo, otras bacterias como Porphyromona gingivalis y Prevotella intermedia, pueden estimular la activacin de molculas efectoras MMPs, las cuales degradan los tejidos y estimulan la liberacin de FNT, IL-2, IL-6 y la sntesis de PG, as como tambin estimulan el aumento de protenas solubles como protena C reactiva y proteina A amyloide, durante los procesos inflamatorios (26, 30). Grfico 25. Grfico 25. LPS, estimulacin de clulas y sntesis de mediadores inflamatorios.

Imagen esquemtica que muestra la relacin de ciertas bacterias y la sntesis de diferentes mediadores inflamatorios. Tomada de Chang (26).

Otro microorganismo importante en el desarrollo y persistencia de la periodontitis apical es Enterococus faecalis, ste microorganismo es asociado mayormente con lesiones perirradiculares crnicas asintomticas persistentes. Posee factores de virulencia que incluyen enzimas lticas, citolisinas, sustancias de agregacin, feromonas y cido lipoteicoico; siendo capaz de suprimir la accin de los linfocitos (108). Los hongos, microorganismos quimiorganotrofos eucariticos, pueden encontrarse en infecciones endodnticas y participar en el desarrollo de lesiones perirradiculares. Han sido encontrados ocasionalmente en infecciones

primarias del sistema de conductos radiculares, sin embargo, se han asociado con mayor frecuencia a dientes con lesiones perirradiculares persistentes. Dentro de estas especies Candida albicans es, hasta ahora, la especie fngica mayormente aislada de conductos radiculares infectados; posee factores de virulencia que le permiten desarrollar una funcin importante en el desarrollo de la periodontitis apical, entre ellos: adaptabilidad a una gran cantidad de condiciones ambientales, adhesin a una gran variedad de superficies en los tejidos dentarios, produccin de enzimas hidrolticas, transicin morfolgica, formacin de biopelculas y evasin e inmunomodulacin de las defensas del hospedero (109). a) Formacin de biopelculas bacterianas. Una forma de persistencia de los microorganismos en los tejidos perirradiculares, es la formacin de biopelculas bacterianas; estas son placas microbianas dentarias formadas por interacciones bacterianas entre diferentes especies dentro de una masa bacteriana. Los microorganismos de la placa son influenciados por factores del medio ambiente que pueden ser mediados por el hospedero; adicional a esto se van agregando polisacridos extracelulares a la biopelcula en formacin, los cuales no slo van a servir como proteccin para las bacterias, sino que tambin como medio de cultivo (110, 111, 112). Con el propsito de evaluar morfolgicamente la participacin de biopelculas bacterianas en la periodontitis apical crnica, Noiri et al. (111) estudiaron 6 dientes y 5 puntas de gutapercha utilizadas como obturacin radicular, pudieron observar biopelculas bacterianas en 9 de las 11 muestras examinadas, pudieron llegar a la conclusin que las biopelculas bacterianas formadas en las zonas extrarradiculares estn relacionadas con la periodontitis apical persistente. En el grfico 26 se muestra una microfotografa que ilustra biopelculas bacterianas. Grfico 26. Biopelculas bacterianas.

A (izquierda): muestra como las bacterias forman conglomerados dentro de un recubrimiento de estructura de glucoclix. (flechas). B (izquierda): A gran aumento la zona de las flechas de la imagen anterior. A (derecha): algunos bacilos (flechas). B (derecha): se observa una pequea colonia de cocos. Tomada de Noiri (111).

Por su parte Nair (99), evalu la estructura de la microbiota de dientes de pacientes con lesiones perirradiculares y su relacin con las paredes del conducto radicular, los aspectos morfolgicos de las interacciones bacterianas entre las diferentes especies y la naturaleza dinmica de la respuesta inflamatoria del hospedero. Evidenci la presencia de una microbiota formando conglomerados de colonias autoagregadas y comunidades microbianas complejas, promoviendo la relacin simbitica. A travs del microscopio electrnico y ptico, evidenci la presencia de una biopelcula bacteriana adherida a las superficies dentarias. Sin embargo, separando a la microbiota, se observ la presencia de una gruesa capa de neutrfilos o un tapn epitelial apical. En el estudio se concluye que la presencia de neutrfilos en el rea apical tiene una explicacin en la respuesta quimiotctica a las bacterias invasoras y a sus subproductos liberados, lo que sugiere que las bacterias alcanzaron el rea apical por contaminacin, actuando como irritantes locales, y que en el transcurso de un largo perodo de tiempo provoc una respuesta inmunolgica especfica del hospedero en la regin apical. Diferentes estudios tambin han confirmado la presencia no slo de mltiples microorganismos y hongos, sino tambin la presencia de virus en lesiones perirradiculares en humanos (113, 114, 115, 116), los cuales han sido aislados de muestras simples de pacientes por medio de tcnicas de inmunohistoqumica con anticuerpos monoclonales, pruebas ELISA, biologa molecular (PCR),

Western Bloot, inmunofluorescencia, entre otros. Dantas et al. (113), analizaron con mtodos inmunohistoqumicos la presencia del Citomegalovirus (VHCM) y el Virus Epstein-Barr (VEB) en 35 muestras de pacientes. En la tabla I se muestra los resultados del estudio. Tabla I. Resultados de las muestras positivas al VHCM y VEB.

La tabla muestra los resultados individuales para ambos casos. Tomado de Dantas (113).

Los resultados mostraron que 11 (31%) de las muestras fueron positivas al VEB y 8 (23%) positivas al VHCM. Concluyen que los virus actan como irritantes para los tejidos apicales y pueden infectar clulas inflamatorias del hospedero situadas en el rea y permanecer latentes durante largos perodos de tiempo, interfiriendo con la respuesta inmunolgica. Por lo tanto, independientemente de los microorganismos involucrados, una vez que el organismo reconoce a los patgenos se desencadena en cascada todo un sistema inmune que intenta eliminarlos; fundamentalmente la activacin del complemento por la va alterna marca a los microorganismos para su destruccin. De esta, cuando un patgeno atraviesa una barrera epitelial y se dispone a vivir en los tejidos, inmediatamente se activan los mecanismos de defensa de la inmunidad innata, de modo que su activacin representa un mecanismo de defensa molecular que puede usarse de inmediato contra una infeccin que acaba de comenzar. Seguidamente, la respuesta inflamatoria ocurre con rapidez y suele servir para detener la diseminacin de stos, hasta que se inicie una respuesta especfica adquirida. El complemento activado a travs de las vas clsica y alterna coopera con los anticuerpos para opsonizar los patgenos a fin de que puedan ser fagocitados ms fcilmente. Si embargo, algunos microorganismos encuentran estrategias para evadir las respuestas inespecficas del hospedero, lo cual hace que la respuesta inmunitaria sea lo suficientemente lenta como para que los patgenos se instauren y establezcan

(1, 4, 5). 4.3.- Histopatologa de la periodontitis apical crnica. La presencia contnua de irritantes, hace que la lesin precoz dominada por los neutrfilos, se convierta de manera gradual en una lesin rica de macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas, encapsulada por tejido conectivo colgeno. (12) Tal lesin clnicamente asintomtica y radiogrficamente radiolcida, se puede considerar una fase de latencia despus de una lucha activa, durante la que son destruidos gran nmeros de neutrfilos. (21) En sta etapa de la periodontitis apical, ocurre la resorcin de los tejidos y prdida de la lmina dura, esto es atribuido a la accin de citocinas como IL-1, IL-2, IL-6 y al FNT (59, 76, 88). Adems, se estimula tambin la hormona calciomovilizante de la paratiroides, la cual tiene una funcin activadora sobre los osteoclastos, estos activados liberan enzimas proteolticas (colagensas, fosfatasa cida y el cido lctico) que promueven la hidrlisis cida del colgeno, polimerizando los polisacridos y/o glucoprotenas, adems de disolver componentes minerales del hueso. (34, 17) Safavi et al. (76), encontraron altos niveles de FNT en el exudado de dientes asociados con periodontitis apical crnica. Por su parte, las toxinas bacterianas tambin estimulan la resorcin sea, en la regin apical (88, 100), es por ello que para determinar como y quienes estn involucrados en el mecanismo de resorcin sea; Stashenko et al. (88), desarrollaron un sistema modelo en ratas en el cual las lesiones periapicales fueron inducidas por exposicin de la pulpa e infeccin con el medio bucal. En ste modelo hubo una rpida destruccin del tejido seo, en un perodo denominado fase activa que abarc desde el da 1 hasta el da 15 despus de haber expuesto las pulpas dentales al medio bucal, y un perodo denominado como fase crnica caracterizado por una estabilizacin de la lesin, el cual ocurri posteriormente. Al realizar el estudio fenotpico de los casos, hubo un predominio de linfocitos T CD4 en la fase activa del modelo, pero posteriormente hubo un incremento de linfocitos T CD8 asociados a la fase crnica. De la misma manera hubo una actividad resortiva sea asociada a la fase activa ms que a la fase crnica. El anlisis de la actividad resortiva determin la presencia de mediadores inflamatorios especficamente citocinas, proteasas y lipopolisacridos; todos involucrados en el proceso de resorcin sea de los tejidos apicales. Por otro lado, Torabinejad y Kettering (59), realizaron un estudio con la finalidad de identificar y observar la concentracin relativa de linfocitos B y T en lesiones periapicales crnicas en humanos. Se obtuvieron 13 muestras de lesiones periapicales, las cuales fueron congeladas, seccionadas en forma seriada, y tratadas por la tcnica de inmunoperoxidasa. En todas las lesiones se observ la presencia de clulas inmunocompetentes y el nmero de clulas T fue superior al nmero de clulas B. Concluyen que la presencia de clulas B en todas las lesiones periapicales, son las precursoras de la respuesta

inmunolgica de tipo humoral que se desarrolla en respuesta al dao producido en los tejidos. Afirman que sus hallazgos y los de muchos otros autores, demuestran la presencia de reacciones inmunolgicas tanto de tipo humoral como de tipo celular en las lesiones periapicales crnicas, y sealan que stas se desarrollan por la activacin de una serie de eventos inmunolgicos en respuesta al potencial antignico proveniente del sistema de conductos radiculares dentro de los tejidos periapicales. En consecuencia las lesiones crnicas pueden permanecer latentes y asintomticas durante largos perodos de tiempo, sin cambios radiogrficos. Sin embargo, con el transcurso del tiempo el equilibrio en el peripice puede ser alterado por uno o ms factores, quizs favorables a los agentes irritantes dentro del conducto radicular (50, 92). Los antgenos pueden avanzar hacia el peripice y la lesin se puede convertir espontneamente en aguda, con manifestaciones clnicas. Como resultado, se pueden encontrar microorganismos extrarradiculares durante tales episodios agudos e incluso agrandamiento rpido del rea radiolcida en las radiografas sucesivas (58, 65). Sin embargo, si los irritantes permanecen por largos perodos de tiempo, puede establecerse en el seno de una periodontitis apical crnica, un trayecto fistuloso con drenaje del contenido purulento con gran concentracin de masas de leucocitos neutrfilos, el trayecto fistuloso suele estar recubierto por un tejido granulomatoso, y en ocasiones tambin puede estar tapizado por un epitelio estratificado (67, 68). Otra va de evolucin de la periodontitis apical crnica, puede ser la formacin de un granuloma apical, sta lesin se compone de un tejido granulomatoso, con infiltrados celulares, neoformacin vascular, fibroblastos, una cpsula fibrosa, puede o no presentarse epitelializado y entre los linfocitos, las clulas T son ms numerosas que las clulas B (59, 65).Por su parte los mastocitos activados liberan el contenido de sus grnulos en las lesiones granulomatosas; estos en condiciones fisiolgicas se encuentran distribuidos por los tejidos conectivos del organismo donde forman grupos pequeos en la continuidad de los vasos sanguneos; en pocas ocasiones los mastocitos se encuentran en el tejido pulpar normal, sin embargo, se encuentran de forma considerable en las pulpas con inflamacin crnica e incluso en lesiones como granulomas y quistes (117, 118, 119). De Oliveira et al. (119), encontraron un mayor nmero de mastocitos en lesiones que histolgicamente haban sido diagnosticadas como quiste apical. Los resultados de su estudio sealan que las clulas mastoides contribuyen con los mecanismos de defensa del hospedero teniendo una clara participacin en la respuesta inmunolgica, y por ende en el inicio, desarrollo y persistencia de las lesiones apicales crnicas. En esta etapa de la periodontitis apical crnica; los macrfagos y fibroblastos constituyen una barrera mecnica de defensa del organismo a nivel apical, la formacin de redes de colgeno por parte de los fibroblastos y la accin fagocitaria de los macrfagos intentan delimitar el proceso, neutralizando la

accin patgena de los microorganismos, de las toxinas bacterianas y/o de los restos necrticos pulpares provenientes del conducto radicular (58). Por su parte, los linfocitos y las clulas plasmticas van a ser estimuladas por medio de los antgenos provenientes del conducto radicular y, se produce la reaccin de reconocimiento y la subsiguiente formacin de complejos Ag-Ig que condicionan la respuesta inmunolgica en sta fase (60, 64). Estudios como el de Piatelli et al. (120), sealan la importancia de las clulas inmunocompetentes en lesiones perirradiculares crnicas; las cuales pudieron ser detectadas y analizadas a travs del microscopio electrnico empleando anticuerpos monoclonales. Otro estudio realizado por Nobuyuki et al. (121), demuestra la presencia de clulas inmunocompetentes en lesiones periapicales crnicas en humanos, especficamente granulomas y quistes apicales; mediante inmunohistoqumica estudiaron un total de 44 lesiones apicales. Sus resultados sealan que hubo una concentracin de clulas T y B en todas las lesiones y que el nmero de macrfagos fue mayor en los granulomas apicales que en los quistes apicales. Concluyen que el desarrollo de lesiones apicales crnicas forma parte de la activacin de una reaccin inmunolgica e indica la presencia de diferentes tipos de clulas inmunocompetentes. 4.3.1.- Contribucin de la respuesta humoral: Diferentes estudios han demostrado tambin la presencia de anticuerpos tipo IgG, IgM e IgA en lesiones periapicales de humanos especficamente en granulomas apicales (122, 123, 124). En general se piensa que los anticuerpos producidos por las clulas plasmticas principalmente IgM, IgG e IgA viajan a travs del torrente sanguneo y llegan a la zona apical afectada, como parte de una respuesta humoral especfica del sistema inmune (122). Torabinejad et al. (122), realizaron un estudio donde evaluaron la presencia de IgE e IgG en 28 lesiones periapicales a travs del mtodo de peroxidasaantiperoxidasa; de las lesiones estudidas 17 fueron granulomas apicales, 10 quistes apicales y una sola lesin fue diagnosticada como cicatriz apical. Los resultados mostraron la presencia de IgG y plasmocitos en todas las lesiones analizadas; sin embargo se pudo observar la presencia de IgE en 13 de los 17 granulomas y en 7 de los 10 quistes; mientras que en la cicatriz apical no se evidenci la presencia de inmunoglobulinas. Estos autores concluyen que la presencia de clulas plasmticas en todas las lesiones estudiadas indica una produccin local de inmunoglobulinas en las lesiones perirradiculares y una clara participacin de una respuesta inmunonolgica especfica en ste tipo de lesiones. En los granulomas apicales pueden encontrarse, aunque no siempre, cordones epiteliales provenientes de los restos epiteliales de Malassez, se categorizan

como granulomas apicales simples, cuando no se evidencia la presencia de clulas epiteliales y granulomas apicales epitelializados, cuando si estn presentes (41, 65). La evolucin de la respuesta inflamatoria granulomatosa vara segn una serie de circunstancias; por un lado el tejido granulomatoso puede ir creciendo lentamente originando destruccin del tejido seo circundante sin condicionar ninguna sintomatologa, por otra parte, puede resolverse definitivamente mediante tratamiento o en ocasiones puede agudizarse por nueva entrada de grmenes, disminucin de las defensas del hospedero o por mutacin bacteriana y posteriormente remitir el cuadro agudo para volver de nuevo a la cronicidad (42, 50, 55). Si el granuloma apical sigue un patrn de evolucin crnico, puede permanecer invariable y asintomtico durante muchos aos, incluso sin tratamiento, sin embargo en ocasiones el proceso inflamatorio crnico granulomatoso en el rea apical puede originar otra forma de periodontitis apical conocida como quiste periapical (41, 41, 126). En relacin al tipo e incidencia de los quistes apicales, pueden presentarse dos tipos; verdaderos y falsos, Simon (73) en 1980, encontr una baja incidencia para los quistes periapicales tanto verdaderos como falsos (8,6%), afirma que los primeros; son verdaderas cavidades cerradas sin conexin al conducto radicular y tapizadas por un epitelio con contenido celular en degeneracin y los segundos se presentan como cavidades alrededor del pice dentario recubiertos por epitelio, pero en comunicacin con el conducto. La incidencia de los quistes dentro de las lesiones perirradiculares vara segn diversos estudios; Seltzer et al. (69), reportaron un 26% de 72 lesiones estudiadas, Bhaskar (127), report 42% de 2.308 muestras, Simon (73), un 8.6% de 35 lesiones, Nair et al. (128), report un 15% de 256 biopsias analizadas; en fin son diversos los porcentajes, sin embargo, todos estos autores coinciden que los quistes apicales se presentan como una respuesta inflamatoria de los tejidos apicales, en respuesta a la presencia de irritantes. El quiste periapical es una respuesta inflamatoria crnica del peripice que se desarrolla a partir de lesiones crnicas con tejido granulomatoso preexistente, se caracteriza por la presencia de una cavidad central recubierta por epitelio y llena de lquido, rodeada por tejido granulomatoso y una cpsula fibrosa perifrica. Por lo tanto, la formacin de un quiste periapical depender de la existencia previa de un granuloma (66, 71, 73). El origen de las clulas epiteliales en el quiste apical, puede encontrarse en la vaina radicular de Hertwig, un tejido formado por dos estratos de clulas epiteliales (epitelio interno y externo del esmalte), que proliferan apicalmente a partir del rgano del esmalte. La raz no puede formarse sin su influencia organizativa, al ir depositndose la dentina contra sta vaina, las clulas epiteliales pierden su continuidad debido a la invasin del tejido conectivo del saco dentinario. En el tejido conectivo se forman cementoblastos que van

depositando cemento sobre la dentina recin formada, algunas de stas clulas epiteliales degeneran mientras que otras persisten en forma de islotes conocidos como restos epiteliales de Malassez, estos islotes permanecen en estado de latencia hasta que la irritacin provocada por una lesin granulomatosa los activa y entran en mitosis (40, 21). Autores (69, 70, 127, 129), sealan que los quistes apicales se desarrollan por proliferacin de los restos epiteliales de Malassez durante la inflamacin periapical, las clulas inmunocompetentes del hospedero en el tejido periapical comienzan a liberar una serie de mediadores qumicos inflamatorios, citocinas proinflamatorias, y factores de crecimientos (IL-1, IL-6, IL-10, TNF, PGE2, LTB4, FC) como mecanismo de defensa inmunolgico y activan a los restos epiteliales de Malassez en letargo (129). Grfico 27. Proliferacin epitelial.

Izquierda: Imagen esquemtica de la activacin de los restos epiteliales de Malassez. Derecha: Imagen histolgica de la proliferacin epitelial. Tomada de Lin 2007 (129).

Desde el punto de vista histolgico, el quiste periapical verdadero tiene cuatro componentes fundamentales: la cavidad qustica; la pared epitelial; el tejido extraepitelial, y la cpsula de colgeno. La cavidad se encuentra completamente encerrada dentro de la mucosa epitelial, contiene generalmente tejido necrtico y en ocasiones, restos de colesterol rodeados por macrfagos y eritrocitos, en la superficie interna del quiste se puede evidenciar la presencia de clulas epiteliales, neutrfilos y diferentes clulas en degeneracin; en ocasiones se puede evidenciar restos bacterianos rodeados por neutrfilos (41,

65, 72). En relacin a los cristales de colesterol, aparecen como hendiduras tisulares estrechas y largas en los cortes histopatolgicos dentro de la cavidad qustica, aparentemente las clulas inflamatorias destruidas en la zona local, constituyen la principal fuente de colesterol cuando la sustancia se libera desde la membrana celular en desintegracin en las lesiones crnicas de larga evolucin. Los cristales de colesterol se forman inicialmente en el tejido conectivo periapical inflamado, donde actan como cuerpo extrao y desencadenan una reaccin de cuerpo extrao, ya que los macrfagos son incapaces de digerirlos y constituyen una fuente permanente de citocinas inflamatorias y de resorcin sea (21, 41, 125). Tanto los quistes verdaderos como los quistes falsos, contienen numerosos vasos sanguneos y clulas inmunolgicas, entre las que predominan neutrfilos, linfocitos T, linfocitos B, macrfagos, clulas plasmticas, anticuerpos y clulas epiteliales (64, 65, 130, 131). Se han propuesto diferentes hiptesis para explicar la formacin de la cavidad qustica: 1.- La teora de la "deficiencia nutricional" se basa en que las clulas centrales de las hebras epiteliales pierden su fuente de nutricin, y experimentan necrosis y degeneracin licuefactiva. Los espacios existentes entre las clulas van aumentando, y muy pronto se produce una separacin total de las clulas epiteliales centrales. Se forma una cavidad central delimitada con contenido lquido y una serie de clulas en estado de degeneracin. El quiste crece atrayendo lquido tisular hacia su interior segn van muriendo cada vez ms clulas epiteliales, el crecimiento del quiste comprime los capilares del tejido conectivo circundante, produciendo isquemia. A su vez, la isquemia provoca la muerte de ms clulas epiteliales por la falta de oxgeno y nutrientes, tales microcavidades que contienen clulas epiteliales degeneradas, infiltrados leucocitarios y exudado tisular, confluyen para formar la cavidad qustica, revestida por epitelios escamosos estratificados (21, 40, 41, 129, 132). 2.- La teora del "absceso" postula que el epitelio en proliferacin rodea al absceso previamente formado por necrosis y lisis del tejido, los cordones epiteliales proliferan con una tendencia intrnseca a cubrir la superficie del tejido conectivo expuesto (21, 41). 3.- La teora de la "unin entre los cordones epiteliales", que postula que los cordones o hebras epiteliales continan en crecimiento hasta formar una masa epitelial en tres dimensiones formndose de sta manera el quiste; el tejido conectivo en la zona presenta diferente grados de inflamacin, y la masa de clulas epiteliales podra ir degenerndose por la disminucin del flujo sanguneo en la zona (129).

Las teoras basadas en la presin osmtica han perdido validez durante los ltimos aos, conforme el inters de los investigadores se centr en el estudio de las bases moleculares en el desarrollo de los quistes. El hecho de que el quiste apical en bolsa cuya luz comunica con el conducto radicular necrtico, puede crecer, elimina a la presin osmtica como un factor potencial en el desarrollo de los quistes radiculares (21, 41, 132). Lo cierto es, que las clulas inmunocompetentes persistentes en la luz del quiste proporcionan una fuente continua de prostaglandinas y citocinas proinflamatorias y quimiotcticas, que pueden extenderse a travs de la pared epitelial porosa hacia los tejidos adyacentes; as mismo, la poblacin celular residente en el rea extraepitelial contiene numerosos linfocitos y macrfagos, los cuales tambin son capaces de producir una gran cantidad de citocinas (IL1, IL-6, IL-10, TNF, PGE2, LTB4, FC) las cuales pueden activar a los osteoclastos, desarrollando la reabsorcin sea en la zona, y continuando el proceso de expansin qustica (13, 129, 133). En el grfico 28 y 29 se pueden observar una microfotografa de un quiste apical falso y un quiste apical verdadero respectivamente. Un mediador molecular observado en las lesiones perirradiculares crnicas es el factor de crecimiento de fibroblastos (FCF), es un factor quimiotctico y mitognico potente, estimula la proliferacin y migracin de clulas endoteliales, la angiognesis, acelera la formacin de tejido granulomatoso y promueve la mitosis de los fibroblastos. Para observar la influencia de ste mediador molecular en el desarrollo de lesiones apicales, Moldauer et al. (13), evaluaron 10 lesiones periapicales crnicas inflamatorias utilizando tincin inmunohistoqumica las cuales fueron obtenidas durante el procedimiento de ciruga endodntica perirradicular. El grupo control positivo experimental estuvo conformado por cuatro especmenes de tejido del ligamento periodontal obtenidos de tejido periapical adherido a terceros molares impactados sin signos clnicos e histolgicos de inflamacin; los resultados de ste estudio concluyen que fueron visibles los productos de reaccin inmuhistoqumicos, en los fibroblastos, clulas endoteliales, epiteliales e inflamatorias y la intensidad de la regulacin de ste factor en las clulas endoteliales estuvo correlacionada con el grado de infiltrado inflamatorio, se observ la formacin de tejido granulomatoso y la activacin de restos celulares epiteliales de Malassez en las lesiones apicales crnicas, lo cual presume que puede estar asociado con un aumento local en los niveles del FCF. Por lo tanto, este factor de crecimiento juega un papel importante en la patognesis de la periodontitis apical crnica y en los quistes periapicales. Por su parte, Leonardo et al. (133), afirman que el factor de crecimiento endotelial vascular conocido tambin como factor de permeabilidad vascular (FPV), desempea una funcin fundamental en el desarrollo y crecimiento de quistes periapicales y en la patognesis de los granulomas apicales, su funcin principal es promover la angiognesis y la permeabilidad vascular. Estos autores realizaron un estudio con la finalidad de detectar el factor en

lesiones apicales de humanos, se estudiaron un total de 17 granulomas apicales y 6 quistes apicales mediante tcnicas inmunohistoqumicas, los resultados revelaron una reaccin positiva al FPV en todas las muestras, observaron mltiples clulas inflamatorias como macrfagos, fibroblastos, linfocitos, plasmocitos en diferentes estados de evolucin y la presencia de clulas epiteliales. Demostraron que las lesiones apicales tanto los granulomas periapicales como los quistes apicales expresan el FPV a travs de clulas inmunocompetentes inflamatorias. Concluyen que inicialmente este factor podra estar involucrado en la angiognesis y permeabilidad vascular de las lesiones granulomatosas, que posteriormente podran estar involucradas en la acumulacin del fluido contenido en las cavidades qusticas y contribuir con su crecimiento. Grfico 28. Quiste apical falso

Microfotografa de un quiste apical falso. a: estructura inicial de un quiste en desarrollo, b: un quiste en bolsa completamente desarrollado, LU: lumen rodeado de epitelio y con abundante clulas inflamatorias. NG: neutrfilos, EP: epitelio, BA: bacterias, D: dentina, RC: conducto radicular. Tomado de Nair 1997 (41).

Grfico 29. Quiste apical verdadero.

Microtomografa de un quiste apical verdadero. a. vista con microscopio de luz, el lumen y el epitelio del quiste, b. vista con un microscopio electrnico de barrido, LU: lumen, EP: epitelio, ST: tejido subepitelial infiltrado con abundantes clulas plasmticas PC en b. MA: macrfagos y linfocitos. NG: Neutrfilos extravasados a travs del epitelio del lumen del quiste en b. Tomado de Nair 1997 (41).

Son diversas las causas que pueden originar una lesin perirradicular y son muchos los tipos de patologas que se pueden desarrollar en los tejidos periapicales (4, 21, 134), como parte de un mecanismo de defensa del organismo frente a los agentes irritantes. El inicio, desarrollo y persistencia de las mismas va a depender del tipo de antgenos, la cantidad y el tiempo que permanece en los tejidos y del reconocimiento de los mismos por parte del sistema inmune; a partir de ah se ponen en marcha una cantidad de eventos inmunolgicos; que segn la evolucin condicionar el tipo de patologa periapical a establecerse o la resolucin de la lesin. 5.- INMUNOMODULACIN. La Inmunomodulacin, consiste en modificar la respuesta inmune del organismo empleando sustancias especficas, bien sea para la aplicacin de inmunoterapias en enfermedades, inhibiendo o activando la respuesta inmunolgica o, para el estudio cientfico del comportamiento del sistema inmune que puede arrojar datos que a futuro permitan desarrollar nuevos tratamientos (135, 136, 137). En la actualidad existen numerosos ensayos basados en procedimientos que intervienen de forma especfica en los mecanismos que conducen a la autoinmunidad; como por ejemplo las citocinas inflamatorias. La actividad biolgica de las citocinas tiene implicaciones importantes en varios procesos

normales y patolgicos, entre los que se incluyen: hematopoyesis, angiognesis, tumorognesis, inflamacin, autoinmunidad y enfermedades infecciosas (135, 136). As mismo, una de las funciones del sistema inmune es proteger al organismo respondiendo ante los diferentes antgenos, mediante la produccin de anticuerpos o linfocitos sensibilizados, lo que conlleva a la liberacin de citocinas y mediadores moleculares. En condiciones normales, no se puede producir una inmunorespuesta contra las clulas del propio organismo; pero en ciertos casos, las clulas del sistema inmunolgico atacan y destruyen a las mismas clulas que deberan proteger; esto puede conducir a una gran variedad de enfermedades y reacciones desfavorables para el organismo (135, 136, 137,138). La manipulacin farmacolgica del sistema inmune para conseguir respuestas linfocitarias de mayor intensidad tiene diversas aplicaciones en medicina; especficamente en; inmunoterapia tumoral, en el tratamiento de enfermedades virales crnicas, en enfermedades autoinmune, en el lupus eritematoso sistmico o enfermedades crnicas inflamatorias, en enfermedades cancergenas, entre otros; mediante la utilizacin de anticuerpos monoclonales (135, 137). Los anticuerpos monoclonales inmunoestimuladores; se definen como una familia de frmacos que aumentan la respuesta inmunolgica al interaccionar como ligandos artificiales con protenas funcionales del sistema inmune, activando o inhibiendo su funcin. 5.1.- Aplicacin de anticuerpos monoclonales en medicina. Diferentes estudios se han llevado a cabo con la finalidad de neutralizar citocinas inflamatorias (FNT, IL-1, IL-2, IL-6) por medio de anticuerpos monoclonales (135, 136, 137). Uno de stos estudios fue el realizado por Alfaro et al. en el 2005, con anticuerpos monoclonales humanizados antiCD137; una glicoprotena de la familia del receptor FNT; el cual tienen la capacidad de inducir potentes respuestas inmunolgicas, mediadas principalmente por linfocitos T citotxicos, su finalidad es coestimular la proliferacin y favorecer la supervivencia de linfocitos T activados por el antgeno CD137 (4-1BB). Por su parte, el CD137 (4-1BB); es un antgeno de diferenciacin expresado selectivamente en la superficie de linfocitos T y NK activados y sobre clulas dendrticas. (135) Los anticuerpos monoclonales que actan como ligandos artificiales estimuladores de ste receptor (anticuerpos monoclonales agonistas antiCD137) potencian la inmunidad celular antitumoral y antiviral en modelos experimentales. Es por ello, que varios grupos de investigacin han procedido a la humanizacin de anticuerpos dirigidos frente al CD137 humano, en ratones experimentales, mediante ingeniera gentica, con la finalidad de aplicar stos anticuerpos monoclonales en ensayos clnicos in vivo, modular respuestas

linfocitarias y prevenir enfermedades en humanos (135). Otros estudios se han realizado con la finalidad de inhibir al FNT e IL-1 para el control de la inflamacin en enfermedades como artritis reumatoide o enfermedad de Crohn (EC) e incluso colitis ulcerativa (CU) (99, 103). Estudios confirman que el FNT, se produce en exceso en enfermedades autoinmunes; su neutralizacin con anticuerpos anti-FNT-? o bien el receptor soluble de la protena, ha demostrado ser un tratamiento muy eficaz en la inmunoregulacin de la inflamacin. En la artritis reumatoidea (AR) se ha observado un desbalance entre citocinas proinflamatorias; FNT, IL-1 e IL-6 y antiinflamatorias, IL-10, receptores solubles de FNT y antagonista receptor de IL-1. La liberacin de FNT e IL-1 provoca numerosos efectos, incluida la activacin celular y secrecin de mediadores inflamatorios y MMps, que producen dao en cartlagos y hueso subcondral. El FNT-? y FNT-? comparten receptores celulares de dos tipos, con diferente peso molecular, tipo I (55 kd) y tipo II (75 kd). La unin del FNT a stos receptores induce la formacin del factor de transcripcin nuclear (NF? b) que inicia la sntesis de mediadores de inflamacin y otras molculas que provocan los efectos anteriormente referidos (136). Otra enfermedad donde se ha realizado inmunoterapia con anticuerpo monoclonales especficos, aplicaciones intravenosas de citocinas antiinflamatorias y corticoesteroides, es en la EC y en la CU; en stas existen similitudes en la inmunopatologa respecto a la AR; fundamentalmente la presencia de niveles elevados de FNT, macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas, en biopsias de pared intestinal y en heces, en correlacin con el grado de actividad clnica (139, 140, 141). Otros estudios se han realizado mediante la aplicacin de anticuerpos monoclonales ADN sobre la estimulacin de citocinas IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 y FNT de clulas mononucleares en la enfermedad del lupus eritematoso sistmico, las citocinas inflamatorias tales como; FNT-? IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, son producidas principalmente por macrfagos y clulas mononucleares; stas citocinas a su vez son potentes estimuladores de linfocitos T, B, clulas NK y neutrfilos, los cuales incrementan la produccin de prostaglandinas y protenas de fase aguda. En consecuencia, los linfocitos T CD4 Th1 sensibilizados, producen IL-2 e INF-? y, linfocitos T CD4 Th2 sensibilizados, producen IL-4 e IL-10, modulando la respuesta celular y humoral, respectivamente. Tomando en cuenta stos aspectos, autores como Sun et al. (138), realizaron un estudio in vitro, aplicando anticuerpos monoclonales especficos anti-dsADN sobre las clulas mononucleares humanas; llegaron a la conclusin que stos anticuerpos monoclonaless poseen un efecto dual en las clulas: el primero; es sobre el aumento en la liberacin de citocinas inflamatorias (IL-1, IL-8 y TNF) y el segundo; es sobre los linfocitos T CD4 Th2 para incrementar la sntesis de IL-10. 5.2.- Aplicacin de anticuerpos monoclonales en odontologa.

En el campo de la Odontologa y especficamente en el campo de la Endodoncia; se han realizado estudios para conocer los eventos inmunolgicos involucrados en la patognesis de las lesiones perirradiculares, usando anticuerpos monoclonales especficos. La inmunomodulacin, es una de las lneas de investigacin, an en fase experimental, la cual se basa en producir un cambio en el sistema inmune del organismo, causado por sustancias que activan o debilitan su funcin. Yamasaki et al. (142); utilizaron anticuerpos monoclonales anti-IL-2 (tracolimus FK506) y anti- CD4, en lesiones perirradiculares de ratones de laboratorio infiltrados localmente para inhibir la produccin de IL-1 por parte de linfocitos T CD4 y estudiar su funcin en la patognesis de las lesiones perirradiculares, compararon sus resultados con grupos control (ratones no inmunosuprimidos). Observaron que las lesiones perirradiculares de los ratones inmunosuprimidos fue mayor, tanto en la necrosis del tejido y el desarrollo de abscesos como la resorcin sea en todas las muestras experimentales, en comparacin con los grupos control. Demostraron que la reduccin de IL-2 y linfocitos T CD4 est asociada con la formacin de grandes lesiones perirradiculares en ratones; as como tambin la clara participacin de IL-2 y linfocitos T CD4 en la respuesta inmunolgica del organismo. Tabla II. Tamao del rea de destruccin de los tejidos.

Tabla ilustrativa que muestra las reas de necrosis pulpar, absceso apical y lesin apical. Tomada de Yamasaki (142).

Por su parte, Tokuda et al. (102); usaron anticuerpos monoclonales especficos (anti-CD14 MAb, una protena de membrana), en cultivos celulares pulpares para medir los niveles de expresin de IL-6 estimulados con lipopolisacridos bacterianos (LPS extrados de P. intermedia); sus resultados demostraron que

stos LPS, estn relacionados con la etiologa de la inflamacin pulpar; adems, la induccin de IL-6 por los fibroblastos de la pulpa al ser estimulados con LPS de P. intermedia, fue regulada por el tratamiento con anticuerpo monoclonal anti-CD14 MAb. Sealan, que es necesario el estudio de los mecanismos inhibidores de molculas antiinflamatorias en contra de patgenos bacterianos, los cuales pueden ser de ayuda para disear terapias en el futuro. Nakanishi et al. (143), tambin usaron anticuerpos monoclonales especficos anti-Ciclooxigenasa-2 (anti-COX-2) y observaron la funcin en la patognesis de la pulpa, concluyen que tanto los fibroblastos de la pulpa como macrfagos, pueden influenciar la produccin de PG a travs de la sntesis de COX-2 en pulpas inflamadas de ratones, teniendo una importante participacin en el desarrollo de la pulpitis irreversible. Otro estudio fue el realizado por Kaneko et al. (144); usaron tcnicas de inmunoperoxidasa con anticuerpos monoclonales especficos OX6, para determinar si el CMH clase II forma parte de la ultraestructura de las diferentes poblaciones de clulas inmunocompetentes y determinar la importancia en la presentacin de antgenos a los linfocitos T, dentro de la patognesis de lesiones perirradiculares en ratones de laboratorio. Pudieron observar, que slo algunos linfocitos y clulas plasmticas mostraron reaccin positiva OX6 a la expresin de CMH clase II en la membrana celular; sin embargo, tanto macrfagos como clulas dendrticas si mostraron reaccin positiva OX6 en la interaccin clula a clula en la presentacin de antgenos a los linfocitos T con la clara expresin en la membrana celular de la molcula del CMH clase II; demostrando que stas clulas desempean una funcin fundamental en la respuesta inmunolgica del organismo de ratones y en la patognesis de las lesiones perirradiculares. Resultados similares a stos reportaron Lukic et al. (145), usando anticuerpos monoclonales especficos para observar el comportamiento de clulas presentadoras de antgenos en lesiones perirradiculares en humanos. Son muchos los estudios que se han llevado a cabo llevando para estudiar el comportamiento de clulas, molculas, mediadores, sistemas, componentes celulares, entre otros; que forman parte del sistema inmune y su especializada respuesta en la defensa de enfermedades o patologas y situaciones en general; con miras a mejorar y desarrollar diversas terapias para el futuro.

III. DISCUSION Son diversas las causas que pueden originar una lesin perirradicular y son muchos los tipos de patologas que se pueden desarrollar en los tejidos periapicales, como parte de un mecanismo de defensa del organismo frente a los agentes irritantes. El inicio, desarrollo y persistencia de las mismas va a depender de la entrada de antgenos en nmero, tiempo y proporcin hacia los tejidos y, del reconocimiento de los mismos por parte del sistema inmune; a partir de ah se ponen en marcha una cantidad de eventos; que segn la

evolucin condicionar, el tipo de patologa periapical a establecerse. La participacin de todas y cada una de las clulas efectoras, molculas y mediadores qumicos en su lucha por tratar de detener a los antgenos, desempean diferentes funciones dentro de la patognesis de las lesiones apicales. Farnoush (75) y de Oliveira (119) por su parte sealan que los mastocitos estn presentes en los tejidos inflamados y pueden producir la degranulacin con aumento de la respuesta vacuolar local de los tejidos apicales, por la liberacin de aminas vasoactivas como la histamina. As mismo, Nair (21, 41) seala que los polimorfonucleares mueren en gran nmero dentro de zonas con gran inflamacin aguda, la acumulacin y muerte local de los neutrfilos representa una causa importante de destruccin tisular durante las fases agudas de la periodontitis apical, como parte de una respuesta inmunolgica innata en defensa a los irritantes antignicos. Por su parte, la presencia de clulas B en todas las lesiones periapicales, son las precursoras de la respuesta inmunolgica de tipo humoral que se desarrolla en respuesta al dao producido en los tejidos, estudios como el de Torabinejad y Kettering (59), demuestran la presencia de reacciones inmunolgicas tanto de tipo humoral como de tipo celular en las lesiones periapicales crnicas en humanos como parte de una respuesta inmunolgica fundamentalmente adquirida, y sealan que stas se desarrollan por la activacin de una serie de eventos inmunolgicos en respuesta al potencial antignico proveniente del sistema de conductos radiculares dentro de los tejidos periapicales. Un mediador molecular importante, es la IL-2 que es liberada por linfocitos T CD4 Th1, sta inhibe la sntesis de colgeno y la accin neutrfila, impidiendo el proceso de reparacin en los tejidos; as como tambin IL-1? induce y regula la degradacin del colgeno y las matrices extracelulares por la actividad de MMPs en los tejidos inflamados. Adems, IL-2, estimula la expansin clonal de la poblacin de linfocitos T CD4 y regula la secrecin de otras citocinas proinflamatorias por parte de macrfagos y neutrfilos en la zona de la inflamacin (26, 27, 28, 77, 78). Azuero-Holguin (84) reporta que ciertos neuropptidos desempean una funcin importante dentro de la patognesis de las lesiones apicales, sealan que es muy probable que el PVI acte en los receptores especficos celulares de la matrz sea; y stos receptores pueden actuar estimulando o activando a los osteoclastos para generar resorcin sea. Muchos autores (10, 87, 88) concluyen que entre los factores locales que estimulan la osteoclasia se destacan; IL-1, IL-6, IL-8, FNT-?, PG y LT, los cuales en condiciones de normalidad se encuentran manteniendo un equilibrio biolgico; pero en condiciones patolgicas como la inflamacin, ocasionan la resorcin de los tejidos. El FPV, expresado a travs de clulas inmunocompetentes inflamatorias, inicialmente podra estar involucrado en la angiognesis y permeabilidad vascular de las lesiones granulomatosas y posteriormente estar involucrado en

la acumulacin del fluido contenido en las cavidades qusticas y contribuir con el crecimiento del mismo. (133) Moldauer (13) seala que el FCF, participa en la formacin del tejido granulomatoso y la activacin de restos celulares epiteliales de Malassez en las lesiones apicales crnicas pudiendo estar involucrado en la proliferacin epitelial y transformacin qustica de las lesiones apicales crnicas. En el campo de la Odontologa y especficamente en el campo endodntico; se han realizado estudios para conocer los eventos inmunolgicos involucrados en la resolucin y en la patognesis de las lesiones perirradiculares, hoy en da y gracias a estas investigaciones existen un gran nmero de datos que explican los mecanismos inmunolgicos y el comportamiento de las clulas efectoras del organismo. Cada vez son ms las posibles dianas o clulas que se descubren para intervenir de forma especfica sobre muchas enfermedades y un gran nmero de investigaciones que se estn llevando a cabo para conseguir tratamientos clnicos especficos y eficaces. En la actualidad, en los desarrollos biotecnolgicos de avanzada se contempla la inmunoterapia como un aporte importante en la modulacin de la respuesta de defensa del individuo frente a su medio ambiente.

IV.- CONCLUSIONES La periodontitis apical aguda es una respuesta inflamatoria del tejido conectivo periapical y se caracteriza por la presencia predominante de leucocitos polimorfonucleares y mastocitos. La acumulacin y muerte local de los neutrfilos representa una causa importante de destruccin tisular durante la fase aguda de la periodontitis apical. La activacin del sistema del complemento especficamente las fracciones solubles C3a y C5a participan en la inflamacin local aguda en la periodontitis apical. Las IL-1, IL-6, IL-8 y FNT, potencian la adherencia de los neutrfilos, la produccin de PG, la resorcin sea y la inhibicin de la formacin sea en la periodontitis apical. La destruccin de los tejidos apicales es consecuencia de la induccin de citocinas proinflamatorias (FNT-?, IL-1?, IL6 y TGF) que activan metaloproteinas y colagenasas con efecto degradativos de la matrz celular. Niveles aumentos de los neuropeptidos como el PRGC y la SP alteran la respuesta inflamatoria y las clulas del tejido conectivo periapical. Las lesiones periapicales y en particular el tejido apical inflamado, presentan

concentraciones elevadas de LTB4 y PGE2. Los niveles de IL-8 se encuentran elevados en pacientes que presentan lesiones periapicales con sntomas clnicos. La periodontitis apical crnica se caracteriza por la presencia de macrfagos, linfocitos T, linfocitos B y clulas plasmticas productoras de inmunoglobulinas. Los componentes celulares de las bacterias Gram positivas como el cido lipoteicocico y Gram negativas como el lipopolisacrido, actan como sustancias toxicas para los tejidos apicales. La biopelculas bacterianas formadas en las zonas extrarradiculares estn relacionadas con la periodontitis apical persistente. Los virus Epstein-Barr y citomegalovirus se han encontrado en los tejidos apicales pudiendo actuar como irritantes. Los anticuerpos IgG, IgA e IgM se encuentran presentes en las lesiones apicales crnicas, particularmente el quiste periapical presentando un predominio de linfocitos T, linfocitos B, clulas plasmticas y anticuerpos. El factor de crecimiento fibroblstico y el factor de permeabilidad vascular juegan un papel importante en la patognesis de la periodontitis apical crnica y en la formacin de los quistes apicales. Los resultados obtenidos empleando anticuerpos monoclonales en modelos experimentales permitirn a futuro extrapolar los datos para el desarrollo de inmunoterapias en humanos.

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Invitados Anteriores y sus Trabajos

"El mal aliento : causas y tratamiento" " Aparato y proceso para la colocacin paralela de implantes 2 Dr. Antonio Gordils oseointegrados tipo cilndrico : El Dispositivo Gordils." Dra. Andrena " Verificacin de la esterilidad de las puntas de papel absorbente 3 Avendao utilizadas en la terapia endodntica" 4 Dr. Luis Ney Quiterio " Tratamiento Endodntico en Una Sesin" Dra. Andrena " El Sndrome del Diente Fisurado : Etiologa, Diagnstico y 5 Avendao Tratamiento" 6 Dr. Miguel Hirschhaut " Tratamiento Interdisciplinario Ortodoncia - Prtesis" " Aplicacin Clnica del Agregado Trixido Mineral (MTA) en 7 Dra. Elsa Di Giuseppe Endodoncia" Dra. Concetina 8 " Urgencias Endodnticas" Petrocco Dra. Marcela P. "Restauracin de Dientes Tratados Endodnticamente con 9 Jmenez Muones de Resina Reforzada con Fibras de Vidrio. Caso Clnico" 10 Dr. Luis A. Jmenez "Dolor Pulpar Agudo. Consideraciones Anatomofisiolgicas" "Uso del Acido Etilendiamino Tetraactico (EDTA) en la Terapia 11 Dr. Daniel E. Garca Endodntica" Dr. Daniel E. Garca y "Conceptos Actuales en Relacin a las Pruebas de Vitalidad 12 Dr. Luis A. Jmenez Pulpar" Dra. Maytte Marcano "Prevencin y Tratamiento de los Accidentes Durante la Terapia 13 C. Endodntica" 14 Dra. Edna Jaquez B. "Lesiones EndoPeriodontales" 15 Dra. Sandra Sansano "Relevancia del Dolor en el Diagnstico Pulpar" "Adhesin en la Restauracin de Dientes Tratados 16 Dra. Monica Topalian Endodnticamente" 17 Dra. Maria E. Carvallo "Efectos del Bruxismo sobre el Complejo Dentino-Pulpar" Dra. Edna Jaquez B & "Una Visin Actualizada del Uso del Hipoclorito de Sodio en 18 Dra. Maytte Marcano Endodoncia" C. "Visin Actualizada de la Irrigacin en Endodoncia : Ms All del 19 Dra. Katherine Medina Hipoclorito de Sodio" 20 Dra. Lisette Ramirez "Visin Actualizada de la Radiologa en Endodoncia" Dr. Carlos Garca "Estado Actual del Instrumental en Endodoncia - Parte I : A Donde 21 Puente Vamos?" "Cambios Histolgicos Inducidos por la Edad en la Pulpa, Dentina 22 Dra. Sandra Sansano y Cemento Dental" "Efectos Citotxicos de los Cementos Selladores Utilizados en 23 Dra. Monica Topalian Endodoncia Sobre El Tejido Pulpar" 24 Dra. Arelys Villasana "Patologa Pulpar y su Diagnstico" Dra. Alessandra 25 "Patologa Endodntica Peri-Radicular y su Diagnstico" Alvarado "Erupcin Ortodncica Forzada con Fines Pre-Protsicos: Reporte 26 Dr. Miguel Hirschhaut de 3 Casos Clnicos" "Etiologa, Diagnstico, Tratamiento y Pronstico de las 27 Dra. Lisette Ramirez Resorciones Internas Perforantes y No Perforantes" "Cambios en la Estructura Dentaria Producto del Tratamiento de 28 Dr. Enrique Padrn Conductos" Dr. Mayid Barzuna & 29 "Autotransplante Dental : De Tercer Molar a Central" cols. 30 Dra. Liliana Guerra. "Procedimientos Alternativos en Endodoncia" 1 Dr. Toms J. Seif

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Dra. Miyin Hung Dra. Miyin Hung

"Sellado Coronal Endodntico : Materiales Intermedios" "Irritantes del Organo Dentino-Pulpar Durante la Ejecucin de Procedimientos Restauradores"

Dra. Cynthia "Determinacin de Exito y Fracaso en Tratamiento de Conductos" Sankarsingh Dr. Jose Pedro Corts 34 "Restauraciones Gradualmente Invasivas Para El Sector Posterior" R. "Efecto de los Compuestos Eugenlicos en los Materiales 35 Dr. Carlos Otamendi Utilizados en Endodoncia Sobre la Unin de los Sistemas Adhesivos " Dra. Alessandra 36 "Cicatrizacin de los Procedimientos Quirrgicos en Endodoncia" Alvarado 37 Dr. Andres Alam P. "Reconocimiento de la Pulpitis Irreversible" Dra. Maria Gabriela "Medicacin Intradentaria Intermedia en Tratamientos de 38 Iriza Conductos " "Patenticidad Apical. Patenticidad Lateral. Conductos Laterales. 39 Dr. Ricardo Polanco Deltas apicales. Conceptos Actuales. " "Consideraciones Endodnticas en las Preparaciones de Conductos 40 Dr. Andres Alam P. para la Colocacin de Pernos Intrarradiculares. " Dra. Tatiana Aguilar 41 "Aspectos Microbiolgicos de la Periodontitis Apical Crnica. " H. Dra. Maria T. Bellera "Manejo Clnico del Tercio Apical en la Terapia Endodncica 42 O. Convencional" "Estrategias para el control del dolor durante el tratamiento 43 Mara A. D'Paola Divo endodncico de pulpas vitales" Mara Gabriela Iriza 44 "Nmero de sesiones en la terapia endodncica" C. Dra. Katherine "Abordaje Endododncico de Anomalas Dentarias de Desarrollo 45 Mediana A. segn Forma y Tamao" Dra. Maria Eugenia "Terapias Endodnticas Empleadas en Dientes Permanentes 46 Rojas Incompletamente Formados" "Medicacin Intraconducto Empleada en la Terapia Endodntica 47 Dra. Martha K. Fereira de Dientes con Necrosis Pulpar" 48 Dr. Juan Goncalves "Pronstico del Tratamiento Endodntico No Quirrgico" Dra. Mara Alejandra "Conceptos Actuales sobre el Complejo Dentino-Pulpar. Fisiologa 49 Navarro Pulpar" 50 Dr. Enrique J. Padrn "Ultrasonido en Endodoncia" Dra. Mariana 51 " Objetivos Del Tratamiento de Conducto " Gonzlez Texeira " Relevancia y participacin de las biopelculas microbianas en las 52 Dr. Juan Goncalves P. infecciones endodnticas " Dra. Catherine Hallak 53 " Manejo de las Complicaciones Durante la Terapia Endodntica " S. " Anlisis de los Hbitos de Medicacin Antibitica por parte de 54 Dr. Pablo Ensinas Odontlogos Generales ante Diferentes Patologas Pulpares " " Aspectos relevantes de Enterococcus Faecalis y su participacin 55 Dra. Alejandra Diaz en las infecciones de origen endodntico "

Comentarios? carlosboveda@carlosboveda.com.

Carlos

Bveda Z.vAbril 2008