ARTRITIS REUMATOIDE

TRABAJO FINAL DE HISTOLOGA

Jessay Luna Vsquez 1*B 30-mayo-2011

INDICE

Generalidades4

Bases moleculares.5

Expresin y regulacin gnica.5 Genmica y epigenmica.7 Inmunidad innata..13 Linfocitos B. implicaciones funcionales en el desarrollo de la artritis reumatoide14 Citoquinas, quimioquinas y osteoinmunologa..15 Apoptosis. Bases moleculares e implicaciones clnicas.16 Epidemiologa gentica17 Factor reumatoide y lquido sinovial..17 Prueba ELISA y otras pruebas.20

Bases clnicas..21

Epidemiologa.21 Manifestaciones articulares.22 Manifestaciones extra-articulares..26 Diagnstico de la artritis reumatoide temprana29 Artritis reumatoide del anciano..33

Comorbilidad34 Infeccin..35 Osteoporosis.36 Artritis reumatoide y embarazo.37 Radiologa, ultrasonido y resonancia nuclear magntica.38

Bases teraputicas40

Terapia de la artritis reumatoide temprana..40 Antimalricos.42 Frmacos y tratamientos para la AR.. 43

GENERALIDADES
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria y sistmica que, aunque se caracteriza fundamentalmente por provocar inflamacin crnica y deterioro progresivo de las articulaciones diartrodiales, puede ocasionar manifestaciones extra articulares y comorbilidad asociada. Epidemiologa. Es una enfermedad de distribucin universal, con una prevalencia del 0,3 1,2% (en nuestro pas, 0,5%) y una incidencia anual de 0,03%. produce discapacidad, disminucin de la calidad de vida de la esperanza de vida y un aumento de la mortalidad en los pacientes que la padecen, con tasas de mortalidad estandarizada entre 1 y 2. Etiopatogenia. La etiologa de la AR sigue siendo desconocida. Las teoras ms recientes sugieren que, en un husped susceptible, la inflamacin sinovial puede ser iniciada por mecanismos no antgeno especficos de la inmunidad innata que, posteriormente derivaran en respuestas autoinmunes de la inmunidad adaptativa, mantenida por autoantgenos articulares o sistmicos. Mecanismos perpetuadores. La clula T activada interacciona con otras clulas a travs de la produccin de citocinas Th1 y de la expresin de molculas de adhesin y coestimuladoras. El resultado es la produccin predominante de citocinas proinflamatorias y quimiocinas que orquestan mltiples interacciones entre el endotelio, las clulas infiltrantes (macrfagos, linfocitos T y B), las clulas residentes (sinoviocitos tipo fibroblasto y macrofgicos) y la matriz extracelular. Estas interacciones desencadenan mltiples respuestas celulares que mantienen los mecanismos efectores. Mecanismos efectores. La neovascularizacin y los defectos en la apoptosis permiten la hiperplasia de sinoviocitos activados (formacin del pannus) que, a travs de la produccin de metaloproteasas, invaden el cartlago y el hueso. La accin de factores solubles y de interacciones celulares a travs del sistema RANK/RANKL/OPG determina la activacin de los osteoclastos responsables de la reabsorcin sea.

BASES MOLECULARES

EXPRESIN Y REGULACIN GNICA Los mecanismos de regulacin de la expresin de genes humanos son los mismos que estn presentes en la mayora de los mamferos. La regulacin es ms compleja pero equivalente a la que opera en mecanismos inferiores, siendo posible aplicar en ambos casos los mismos principios bsicos. La iniciacin de la transcripcin es el principal nivel en donde la expresin gnica es controlada. Diversos niveles y mecanismos de regulacin tanto especiales como temporales son requeridos para mantener muchos de los estados de sincrona y disposicin especfica en la expresin gnica de mamferos en general. DEL DNA A LA PROTENA Para expresar la informacin gentica contenida en el DNA, la secuencia de nucletidos de un gen es transcripta a RNA. Esta transcripcin es catalizada por la RNA polimerasa, secuencias de nucletidos especficos de la molcula de DNA indican a la RNA polimerasa dnde comenzar y terminar la transcripcin. El RNA se diferencia del DNA al contener ribosa en lugar de desoxirribosa y uracilo en lugar de timina. Los RNA en la clula son sintetizados como molculas de cadena sencilla, que a menudo se pliegan formando estructuras tridimensionales precisas. Los principales tipos de RNA son: RNA mensajero, el cual contiene las instrucciones para generar protenas; RNA ribosomal, el cual es un componente de los ribosomas y RNA de transferencia, que acta como molcula adaptadora en la sntesis de protenas. En el ncleo los intrones son eliminados del transcrito primario a travs del proceso de maduracin del RNA eliminacin de intrones y empalme de exones, ste es modificado en sus extremos 3 y 5. La traduccin se realiza en el citoplasma. Participan grandes complejos

ribonucleoproteicos denominados ribosomas que se unen al mRNA y se desplazan en direccin 5-3 para sintetizar protenas. La correspondencia entre aminocidos y codones est especificada por el cdigo gentico universal. Las posibles combinaciones de cuatro nucletidos diferentes del RNA producen 64 codones. La mayora de los aminocidos estn codificados por ms de un codn.

Los tRNA actan en la sntesis de protenas como molculas adaptadoras. Las enzimas denominadas aminoacil-tRNA sintetasas unen cada aminocido a su tRNA apropiado. Cada tRNA contiene una secuencia de tres nucletidos, el anticodn que se corresponde con un codn del mRNA. La sntesis de protenas se inicia cuando un ribosoma se ensambla en un codn de inicio del mRNA, proceso regulado por protenas denominadas factores de iniciacin. Cuando se alcanza un codn de terminacin, la cadena completa protenica se libera del ribosoma.

LOS CROMOSOMAS El ser humano presenta 23 pares de cromosomas en sus clulas somticas: 22 autosomas y un par de cromosomas sexuales (dos X en el caso de las mujeres y un cromosoma X y un Y en el caso de los varones). El tamao total aproximado del genoma humano es de 3200 millones de pares de bases de ADN (3200 Mb) que contienen unos 20.000-25.000 genes.65 De las 3200 Mb unas 2950 Mb corresponden a eucromatina y unas 250 Mb a heterocromatina. El Proyecto Genoma Humano produjo una secuencia de referencia del genoma humano eucromtico, usado en todo el mundo en las ciencias biomdicas. La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene codificada la informacin necesaria para la expresin, altamente coordinada y adaptable al ambiente, del proteoma humano, es decir, del conjunto de protenas del ser humano. El genoma humano presenta una densidad de genes muy inferior a la que inicialmente se haba predicho, con slo en torno al 1,5%66 de su longitud compuesta por exones codificantes de protenas. Un 70% est compuesto por ADN extragnico y un 30% por secuencias relacionadas con genes. Del total de ADN extragnico, aproximadamente un 70% corresponde a repeticiones dispersas, de manera que, ms o menos, la mitad del genoma humano corresponde a secuencias repetitivas de ADN. Por su parte, del total de ADN relacionado con genes se estima que el 95% corresponde a ADN no codificante: pseudogenes, fragmentos de genes, intrones, secuencias UTR, entre otras. Aunque tradicionalmente esas secuencias de ADN han sido consideradas regiones del cromosoma sin funcin, hay datos que demuestran que esas regiones desarrollan funciones relacionadas con la regulacin de la expresin gnica.

FACTORES DE TRANSCRIPCIN Y SU ASOCIACIN CON AUTOINMUNIDAD En la actualidad se propone que las enfermedades autoinmunes poseen un perfil gentico comn para diversas enfermedades. Datos genticos de estudios de asociacin han descrito y reportado genes relacionados con susceptibilidad a desarrollar ciertas patologas autoinmunes. En tres desrdenes autoinmunes que presentan manifestaciones clnicas diferentes (lupus eritematoso sistmico, psoriasis y artritis reumatoide) han sido identificados independientemente polimorfismos moleculares asociados con susceptibilidad a adquirs cada patologa. Tokuhiro y colaboradores reportaron una alta asociacin para AR en polimorfismos que afectan elementos reguladores en sitios de unin para RUNXI en el cromosoma 5p31. Estos hallazgos sugieren la participacin de factores de unin al DNA en autoinmunidad. Adicionalmente las protenas de dominio runt son conocidas por ser activadores y represores transcripcionales; muchas de las molculas codificadas blanco de regulacin por molculas RUNX tienen un papel relevante en autoinmunidad y muchas pueden estar involucradas en la destruccin de cartlago y en la hiperproliferacin de la piel. No es claro que a nivel de regulacin se encuentran los RUNX en autoinmunidad, pero algunas posibilidades incluyen la hematopoyesis y la diferenciacin de linfocitos T.

GENMICA Y EPIGENMICA La expresin epigentica involucra todos los mecanismos que dan lugar a una expresin gentica diferencial en clulas especializadas, que no depende de cambios en la secuencia de DNA. Dentro de los procesos ms estudiados en este campo, se encuentran la metilacin del DNA y la acetilacin de las histonas, procesos que contribuyen a la regulacin de las vas inmunolgicas involucradas en la fisiopatologa de la artritis reumatoide. Estos avances han generado el estudio de diversos medicamentos, que basados en terapia epigentica, buscan modular la respuesta inflamatoria en enfermedades autoinmunes como la AR.

METILACIN DEL DNA La metilacin del DNA es un proceso epigentico que participa en la regulacin de la expresin gnica de dos maneras, directamente al impedir la unin de factores de transcripcin, e indirectamente propiciando la estructura "cerrada" de la cromatina. El DNA presenta regiones de 1000-1500 pb ricas en dinucletidos CpG ("islas CpG"), que son reconocidas por las enzimas ADN-metiltransferasas, las cuales, durante la replicacin del DNA metilan el carbono 5 de las citosinas de la cadena recin sintetizada, mantenindose as la memoria del estado metilado en la molcula hija de DNA.

En general se considera que la metilacin es un proceso unidireccional, de esta manera, cuando una secuencia CpG adquiere metilacin de novo, esta modificacin se hace estable y es heredada como un patrn de metilacin clonal. Por otra parte, la prdida de metilacin genmica (hipometilacin), como evento primario, se asocia frecuentemente con el proceso neoplsico y es proporcional a la severidad de la enfermedad.

Los genomas de las clulas preneoplsicas, cancerosas y envejecidas comparten tres cambios importantes en los niveles de metilacin, como eventos tempranos en el desarrollo de algunos tumores. Primero, la hipometilacin de la heterocromatina que conduce a una inestabilidad genmica e incrementa los eventos de recombinacin mittica; segundo, hipermetilacin de genes individuales y, finalmente hipermetilacin de la islas CpG de genes constitutivos y genes tumor supresor. Los dos niveles de metilacin pueden presentarse en forma individual o simultnea, en general, la hipermetilacin est involucrada con el silenciamiento de genes y la hipometilacin con la sobre-expresin de ciertas protenas involucradas en los procesos de invasin y metstasis. FUNCIONES DE LA METILACION DEL DNA Diferenciacin celular Impronta gentica Inactivacin del cromosoma X Supresin de DNA parsitos Supresin de la transcripcin

DEMETILACIN La demetilacin del DNA comprende dos mecanismos, que son el activo y el pasivo y el activo. El mecanismo pasivo ocurre cuando la enzima Dmtl es incapaz de metilar el DNA recientemente sintetizado durante la replicacin. Este es el mecanismo por el cual 5-azaC, un inhibidor reversible de las metilasas, produce hipometilacin del DNA, y algunas protenas de la unin al DNA pueden bloquear la metilacin de las citocinas en la fase S del ciclo celular.

El segundo mecanismo involucra las demetilasas, estas ayudan a remover grupos de metilo de los residuos dmC y actan en expresin celular, un ejemplo de esta clase de enzimas es la DNA glicosilasa 5-metilcitocina que es dependiente de RNA para realizar su funcin de remover grupos metil.

ACETILACIN DE LAS HISTONAS Las histonas son unas protenas pequeas que estn en el ncleo. Son muy bsicas, lo que les facilita unirse al DNA para ejercer su funcin de empaquetarlo formando parte de la cromatina. Las histonas son de dos tipos: H1 ( H5) y las histonas nucleosmicas. Las histonas nucleosmicas son ms pequeas (102 a 135 aminocidos) y forman los nucleosomas al enrollar ADN sobre un grupo de ellas. Las histonas nucleosmicas son la H2A, H2B, H3 y H4 y estn muy conservadas a lo largo de las diferentes especies eucariotas. En el ncleo de la clula hay un gran nmero de ellas (alrededor de 60 millones de cada tipo). Las histonas pueden ser modificadas tras la traduccin lo que les cambia sus propiedades de unin al ADN y a protenas nucleares. Las histonas H3 y H4 tienen largas colas N-terminales hacia el exterior del nucleosoma que son susceptibles de ser modificadas covalentemente. Las modificaciones que pueden sufrir las histonas son: acetilacin, metilacin, fosforilacin y monoubicuitinacin y sumoilacin. Estas modificaciones pueden ser heredadas, influyen en la expresin gnica, cambian la arquitectura local de la cromatina y podran tambin reclutar otras protenas que reconozcan modificaciones especficas de las histonas segn la hiptesis llamada el `cdigo de las histonas`. Existe una correlacin entre la acetilacin de histonas y aumento de transcripcin que parece debido a que tras acetilarse la histona se une menos al ADN. Por otra parte parece haber activadores de la transcripcin que se unen especficamente a acetil-lisina mediante un mdulo llamado `Bromo`. La metilacin de histonas puede tanto activar como reprimir la transcripcin dependiendo de qu residuos de lisina en qu histonas son metilados. Estos residuos de metil-lisina parece que reclutan protenas que contienen un dominio de unin a ellas llamado `Cromo`. La acetilacin de las histonas regula la expresin de genes relacionados con la inflamacin y tambin parece tener un papel en diversas funciones tales como reparacin de ADN y proliferacin celular, por lo que se plantea usar inhibidores de la histona deacetilasa como nuevos agentes antiinflamatorios.

La deacetilasa de histonas acta como represor de la transcripcin a travs de interacciones con otras protenas lo que lleva a remodelacin de la cromatina. Hoy da parece claro que determinados patrones de modificacin de histonas conducen a determinadas patologas entre las que podran encontrarse, adems de patologas tumorales, patologas inflamatorias de localizacin broncopulmonar como el asma. La huntingtina es una protena mutada que contiene una zona de poliglutamina aumentada y es responsable de la enfermedad de Huntington. Esta protena mutada altera la actividad de la acetiltransferasa de histona lo que podra ser el mecanismo por el que altera la transcripcin gnica, fenmeno clave en la patogenia de la enfermedad. EPIGENTICA Y MEDIO AMBIENTE El nquel y el arsnico son potentes carcinognicos, sin embargo, su asociacin con AR no se ha investigado. El efecto epigentico del nquel (Ni) fue evidenciado en la heterocromatina; dentro del ncleo, el Ni se une selectivamente a la heterocromatina, ya que contiene ms relacin protena/DNA y por lo tanto, ms sitios potenciales de unin18. El Ni se une tanto a histonas como a otras protenas y en especial a la histona H119. Otros sitios de unin han sido demostrados en puntos especficos, como en las histonas H2A y H4. El efecto epigentico del arsnico necesita del mismo sustrato que usan las Dnmtasas, por lo tanto compite por el sustrato y los genes que deberan ser metilados, quedan hipometilados. Por lo general, dichos genes son reguladores de la proliferacin celular20.

METILACIN EN EL SISTEMA INMUNE El descubrimiento de la metilacin del DNA se realiz en timo de becerros en 194821. Posteriormente, los estudios en metilacin han beneficiado enormemente el entendimiento de la epigentica en el sistema inmune. La metilacin controla varios procesos homeostticos como la hematopoyesis, competencia inmune, autoinmunidad, repertorio de receptores de antgenos, reactividad antignica, ciclos de vida virales, vigilancia de clulas tumorales y cambios en el sistema inmune relacionados con la edad. La accesibilidad de los genes para el receptor de clula T (TCR) y el receptor de clula B (BCR) influyen en el repertorio que presentan dichos receptores y dependen en gran parte, de la regulacin epigentica, especficamente en la tasa de metilacin/demetilacin del DNA.

La metilacin y demetilacin dinmica del DNA, regulan el desarrollo de diferentes lneas de clulas T, activan, diferencian y vuelven a expresar molculas co-receptoras de CD4+, CD8+, expresan citoquinas tipo interleuquina 2 (IL-2), IL-4, e IFN- y diferencian clulas T CD4+ vrgenes, ya sea aTh1 o Th2. En la regulacin del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHC Clase II), la metilacin juega un papel importante a travs del gen transactivador clase II (CIITA) 23, en respuestas antgeno-especficas, tumorales y de autoantgenos.

Claramente la metilacin controla aspectos claves del sistema inmune perifrico, en el desarrollo de clulas especficas del contexto y de la actividad requerida del momento. En la parte inicial de este captulo se comentaba que los cambios epigenticos eran ms rpidos que los cambios genticos del DNA, de acuerdo con esto, el sistema inmune ha tomado esta herramienta para poder ponerse a tono con los desafos del medio. Protenas de varios virus que son altamente inmunognicas son mantenidas en un estado silente, por mecanismos de latencia reversible de las regiones promotoras virales, facilitando que no sean reconocidos por clulas T citotxicas. El sistema inmune reconoce como extraos dinucletidos CG que no estn metilados, los cuales pueden activar tanto la inmunidad innata como la adaptativa. Nucletidos sintticos no metilados (ODNs) se han ensayado para modular actividades inmunolgicas, y dos clases de ellos, el tipo K y el tipo D se han trabajado para estimular clulas de sangre perifrica, con el objetivo de mirar su comportamiento y ser usados en adjuvantes para vacunas y como terapia potencial de cncer, asma y alergia. Niveles exagerados en metilacin del DNA estimulan el desarrollo de clulas T autorreactivas y por lo tanto, de AR. Inhibidores exgenos de la metilacin de clulas T, como procainamida (medicamento usado en arritmias cardacas) e hidralazina (medicamento usado en crisis hipertensivas) provocan una enfermedad tipo lupus eritematoso sistmico (LES), o tambin coinciden con varias de las manifestaciones clnicas del LES idioptico. Estos tratamientos causan expresin anormal de genes claves en autoinmunidad y reducen la cantidad de clulas CD4+, posiblemente tambin disminuyan la produccin de clulas T reguladoras. La hipometilacin de clulas T in vivo causa produccin de anticuerpos anti-DNA a travs de la estimulacin de las clulas B, con implicaciones letales para macrfagos y en general para clulas presentadoras de antgenos (CPA). Estos efectos pleiotrpicos sobre la respuesta inmune son explicados, en parte, por niveles alterados en las molculas de adhesin y por una disminucin en la limpieza de cuerpos apoptticos, debido al poco nmero de CPAs. La hipometilacin del DNA podra estar contenida en enfermedades autoinmunes como AR, escleroderma y sndrome de Sjgren. Al respecto, ensayos en modelos murinos para dichas patologas han mostrado una tasa de metilacin menor en relacin a la de ratones normales. METILACIN Y AR En concordancia, Corvetta y col. apoyaron el papel de la hipometilacin del DNA como componente importante en la fisiopatologa de dichas entidades49, determinando el porcentaje de 5-metilcitosina (m5Cyt) en sangre perifrica, clulas mononucleares en lquido sinovial y tejido sinovial de pacientes afectados con AR y LES, comparados con controles. El porcentaje promedio de m5Cyt en individuos sanos fue significativamente ms alto que en los casos; adicionalmente los pacientes con enfermedad activa presentaban ms bajos niveles que los pacientes en remisin.

10

Estos hallazgos estn de acuerdo con la hiptesis que involucra la hipometilacin del DNA como un factor importante en la patognesis de la AR, determinando posiblemente una expresin alterada de genes, entre ellos oncogenes49. En la actualidad los trabajos en AR en este campo son muy escasos, sin embargo, cabe resaltar el papel del Metotrexate (MTX), frmaco de eleccin para el manejo de esta entidad, en la inhibicin de los procesos de transmetilacin. En su forma natural, como poliglutamato, el MTX puede inhibir directamente la sintasa de metionina y el transporte de metionina, conduciendo a una disminucin de Sadenosylmetionina, la cual reduce no solamente la metilacin del RNA, DNA y fosfolpidos, sino que tambin restringe la sntesis de poliaminas, tales como la espermidina y espermina. En pacientes con AR, estos agentes tienden a acumularse en clulas mononucleares de sangre perifrica, orina, lquido y tejido sinovial; su metabolismo por parte de los monocitos da lugar a la produccin de agentes txicos como el perxido de amonaco y de hidrgeno, que pueden deteriorar la funcin del linfocito y por ende, influir en la fisiopatologa de esta entidad. LA REVOLUCIN DEL BISULFITO La principal caracterstica que ha posibilitado los estudios de metilacin del DNA es su afinidad por el bisulfito de sodio. El bisulfito tiene la propiedad de unirse a la citosina (sin metilacin) o a la 5-metil citosina por un proceso de deaminacin y convertirlo en uracilo y timina, respectivamente. Tcnicas de biologa molecular para analizar loci individuales como la PCR y clonacin, no permiten detectar el grado de metilacin de una secuencia dada, por lo tanto, se conoce la informacin gentica pero la epigentica se pierde, porque queda en el genoma original, informacin que s puede obtenerse por medio del bisulfito. TERAPIA EPIGENTICA El hecho de que varias enfermedades como AR, infecciosas y cncer tengan una gran influencia epigentica, ha llevado a pensar en nuevas estrategias teraputicas, dando lugar a una nueva rama de la medicina conocida como terapia epigentica. Aquellos agentes que alteran el estado de hipermetilacin/hipometilacin estn siendo evaluados para tratamientos clnicos. Inhibidores de la metilacin del DNA reactivan rpidamente la expresin de genes que han sufrido silenciamiento epigentico, especialmente en condicin patolgica. Los inhibidores de metilacin ms importantes hasta el momento son 5-aza-CR y 5-aza-CdR, que fueron desarrollados en un principio como agentes citotxicos52, pero posteriormente se descubri su accin sobre la activacin gnica en cultivos celulares53, 54. Ambos son anlogos de nuclesidos que son convertidos a deoxinucletidos de trifosfato y se incorporan en la nueva hebra que se est duplicando. Por lo tanto, estos agentes son slo activos en la fase S del ciclo celular por un mecanismo de inhibicin marcado en la metilacin. Las Dnmts detectan bases modificadas como azacitosina, 5fluorocitosina, seudoisocitosina, resultando en la formacin de nuevo DNA hipometilado.

11

El silenciamiento epigentico ha sido realizado con la deacetilacin de las histonas, la cual es realizada por tres tipos de enzimas tipo HDAC. Los inhibidores de HDAC pueden inducir diferenciacin, anquilosamiento en el crecimiento y apoptosis. La acumulacin de protenas acetiladas, particularmente histonas, resulta en la induccin de genes en aumento de la funcin en otros genes que han sido silenciados epigeneticamente. Varios inhibidores de HDAC estn siendo evaluados en fase I y fase II, lo que en un futuro ser de gran valor para el tratamiento de enfermedades autoinmunes como AR.

INMUNIDAD INNATA La inmunidad innata es un componente fundamental para el estudio de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y tiene un importante papel en la fisiopatologa de la AR y sus implicaciones teraputicas. SISTEMA INMUNITARIO INNATO Responde con rapidez, no tiene memoria inmunitaria y depende de receptores tipo peaje para iniciar reacciones inflamatorias e inmunitarias. Es mucho ms antigua que el de adaptacin y reacciona de manera inespecfica. El complemento constituye una serie de protena sangunea y atacan a los microbios que alcanzan la corriente sangunea. Cuando se precipitan en la superficie de estos patgenos invasores, forman un complejo de ataque de membrana que daa la membrana celular del microorganismo. Los pptidos antimicrobianos, como las defensinas, son producto de las clulas epiteliales y luego los libera; no slo defienden el cuerpo contra bacterias gramnegativas, sino que tambin son mioatrayentes para clulas dendrticas inmaduras y linfocitos T. Las citocinas son molculas de sealizacin que liberan diversas clulas de los sistemas inmunitarios innatos y readaptacin para activar las respuestas de sus clulas blancas. La citocinas liberadas reconocen como interleucinas, mientras que las que tienen capacidad de quimioatraccin se denominan quimiocinas. La citocinas estimulan la diferenciacin y actividad mittica de las clulas hematopoyticas se llaman factores estimulantes de colonias, en tanto que las que poseen propiedades anti bblicas se conocen como interferones. Los macrfagos tienen receptores para las porciones constante de los anticuerpos, el complemento y otros que reconocen carbohidratos en un suelen estar en la superficie de las clulas de los vertebrados.

12

Los neutrfilos valen del sistema vascular en la regin inflamada y entra en el compartimiento del tejido conjuntivo cargado de bacterias, donde fagocito ni destruyen. Las clulas NK son similares a las clulas T citotxicas. Los receptores tipo peaje son protenas integrales muy conservada encuentran en la membrana de las clulas del sistema inmunitario innato. EL PAPEL DE LA INMUNIDAD INNATA EN LA AR La implicacin de la inmunidad innata en la AR se sugiere a partir de evidencias que distintos trabajos han aportado sobre cambios histolgicos en la AR en las etapas iniciales de la enfermedad, infecciones bacterianas en la membrana sinovial de pacientes con AR, as como de las funciones que desempean los mediadores moleculares y celulares de la inmunidad innata.

LINFOCITOS B. IMPLICACIONES FUNCIONALES EN EL DESARROLLO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE Los linfocitos B tienen otras funciones distintas a la produccin de anticuerpos, que contribuyen en el desarrollo de la artritis reumatoide, tales como su presencia en infiltrados sinoviales, su intervencin en el desarrollo y activacin de rganos linfoides, regulacin de las clulas dendrticas y las distintas subclases de linfocitos T, as como la existencia de LB polireactivos generadores de anticuerpos especficos con carcter patognico. La reversin de algunos de estos procesos en presencia de frmacos depletores de LB, hacen que estas clulas sean blanco de estudio de la fisiopatologa de la enfermedad. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crnica de etiologa desconocida, que afecta principalmente las articulaciones diartrodiales, y cuya frecuencia en la poblacin vial es aproximadamente el 1%. Basndose en el predominio de los linfocitos T en la sinovia de los pacientes con artritis reumatoide, estas clulas han sido sealadas como claves en el estudio de la artritis reumatoide es y otras enfermedades autoinmunes, hasta tal punto que se describen como enfermedades secundarias a la presencia de lite defectuosos. Por el contrario, la descripcin de la funcin de los linfocitos B. se ha limitado la produccin de anticuerpos y no se les ha asignado un papel importante en autoinmunidad. La teora que por aos se ha difundido es que la persistencia de los LB autor reactivos es secundaria a la falla del mantenimiento de la tolerancia de los LT y que lacito quienes existentes en el medio permiten la proliferacin de estos LB. Algunos LB pueden ser defectuosos y podran participar en la patognesis de la AR, as, la tolerancia de los LB y el rompimiento de esta, al igual que los factores que influyen sobre la supervivencia y seleccin de dichas clulas, son conceptos que deben ser reevaluados a la luz de la evidencia actual como procesos implicados en la gnesis de la AR.

13

Estudios para el tratamiento de las EAI sistmicas dirigidos contra distintas subclases de LB, son llevados a cabo para un mayor conocimiento del papel de stas clulas en la AR y sus resultados han mostrado una disminucin eficiente en los niveles de auto-Ac, como una correlacin directa con mejora clnica. CITOQUINAS, QUIMIOQUINAS Y OSTEOINMUNOLOGA Las citoquinas y quimiocinas representan el lenguaje de las clulas del sistema inmune. Juegan un papel protagnico en la regulacin inmunolgica y la destruccin osteocartilaginosa de la artritis reumatoide, pues algunas de estas promueven la inflamacin y otras en la osteoclastognesis. Las quimiocinas son claves en todo tipo de enfermedades en las cuales la inflamacin es un factor determinante, como es el caso de la artritis reumatoide. En el lquido y membrana sinovial de pacientes con artritis reumatoide se han encontrado niveles elevados de varias quimiocinas, principalmente CCL2, CXCL, CCL3, CCL4, CXCL8, CXCL10 Y CCL5. Varios estudios han revelado que los fibroblastos sinoviales activados y los monocitos macrfagos son los principales productores de estas quimiocinas en la membrana sinovial reumatoide. La IL-8 Y LA ENA-78 actan sobre granulocitos, mientras que MCP-1, RANTES y MIP-1 atraen monocitos y linfocitos al tejido inflamado. Las clulas T de memoria activadas y los macrfagos, constituyen la poblacin celular predominante en la membrana sinovial. Contrario a esto, los polimorfonucleares no son muy numerosos debido al carcter crnico de la enfermedad. Sin embargo, en las formas ms severas o en perodos de actividad de la enfermedad, los neutrfilos representan el infiltrado predominante de la sinovia inflamada. La MCP-1 (CCL2) es producida por condrocitos articulares y los osteoblastos. Funciona como factor activador de monocitos macrfagos, clulas dendrticas y basfilos; es quimiotcticos para monocitos, clulas dendrticas, mastocitos y basfilos. Los monocitos del tejido sinovial producen constitutivamente MCP-1, mientras que los fibroblastos sinoviales deben ser impulsada dos con IL-1, TNFa e INFy, y los condrocitos con IL-1, TNFa, PDGF, LPS o TGFB. La funcin principal de MCP-1 en las articulaciones reumatoide es el reclutamiento de monocitos. La ausencia de CCR2 es deltero en un modelo murino de artritis, sugiriendo esos interacciones podran jugar un papel protector en esta enfermedad. FACTORES OSTEOCLASTOGNICOS EN AR Varias citoquinas y factores de crecimiento producidos en el tejido sinovial inflamado de los pacientes con artritis reumatoide, tienen la capacidad para producir diferenciacin y activacin osteoclstica, estableciendo una relacin directa o indirecta entre el proceso inflamatorio y la destruccin sea.

14

Ciertas citoquinas anti inflamatorias tiene un efecto protector sobre la destruccin tisular en artritis reumatoide, probablemente debido a que son antagonistas de las citoquinas inflamatorios responsables del dao articular el enfermedad. Sin embargo, las concentraciones de esta citoquinas antiinflamatorios en los pacientes son insuficientes para cumplir su papel.

APOPTOSIS. BASES MOLECULARES E IMPLICACIONES CLNICAS Las clulas del tejido sinovial de pacientes con AR, poseen una activacin exagerada y una resistencia hacia la apoptosis. Estos cambios se observan principalmente en la capa ms superficial de la sinovia. En el modelo murino de inmunodeficiencia combinada severa de AR, se observa una disminucin de la apoptosis en las clulas de la sinovia y una hiperplasia de las mismas. Por lo tanto existe un desbalance entre apoptosis y sobrevivencia de clulas del sistema inmune. PAPEL DE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION EN APOPTOSIS EN AR El factor de transcripcin NFkB regulan la expresin de citoquinas inflamatorias y tambin molculas de adhesin y enzimas que degradan la matriz extracelular, todas estas producen inflamacin de la sinovia, hiperplasia y destruccin de la matriz. Este factor de transcripcin contribuye la resistencia a la apoptsis. Actualmente se usan medicamentos modificador es de la artritis reumatoide y terapia biolgica que poseen un efecto inductor del apoptsis. INDUCCION TERAPUTICA DE LA APOPTOSIS El ectoposide, es un antagonista de la topoisomerasa 2 que induce selectivamente apoptsis en ratones y conejos. Los ratones que reciben esto antes de la inmunizacin con colgeno no desarrollan la artritis inducida por colgeno. Las respuestas dependientes de clulas B tambin son inhibidas. Los anticuerpos eliminan macrfagos de lquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide por activacin de la apoptsis.

15

EPIDEMIOLOGA GENTICA La artritis reumatoide es una enfermedad multifactorial, en la cual combinaciones entre genes polimrficos, medio ambiente y eventos estocsticos intervienen en su desarrollo. Por estas razones se considera una enfermedad compleja. SUSCEPTIVILIDAD GENTICA OTORGADA POR ALELOS HLA La asociacin entre HLA y AR fue inicialmente propuesta por Stastny en 1976. Aos ms tarde los genes de la regin HLA-DR que codifican para los alelos DR4 y DR1 fueron asociados con AR. Posterior al avance de la biologa molecular se dio lugar a la hiptesis del eptope compartido como posible explicacin a la asociacin gentica entre HLA clase II y la AR. GENES ASOCIADOS CON AR Aunque el HLA-DRB1 es el principal factor gentico para la artritis o mastoideo y contribuye con un 30% del riesgo familiar. La presencia de uno de los salen los que confieren susceptibilidad a la artritis reumatoide se encuentra en un 40% o menos de la poblacin general y en un 70% de los pacientes. Lo anterior indica que estos aleros no son ni necesarios ni suficientes para causar la enfermedad y que existen otros genes diferentes que son importantes en la susceptibilidad gentica. Entre los reportes publicados se encuentran aquellos que han sido replicados en diferentes poblaciones, con muestra suficiente para obtener un poder estadstico adecuado y que se han derivado de rastreos genmicos previos.

FACTOR REUMATOIDE Y LQUIDO SINOVIAL Dos de los aspectos ms importantes en la evaluacin del paciente con AR es la determinacin del factor reumatoide y otros autoanticuerpos en suero, as como el anlisis del lquido sinovial. Ambas pruebas deben ser interpretadas en forma racional a la luz de cada caso individual y de las manifestaciones clnicas especficas. FACTOR REUMATOIDE La positividad para el factor reumatoide es uno de los siete criterios de la clasificacin para artritis reumatoide. La demostracin de niveles sricos anormales de FR por cualquier mtodo a travs del cual los resultados han sido positivos en mayor del 5% de los controles normales, define este criterio. El FR s una herramienta til en el diagnstico de artritis reumatoide y predice la presencia de enfermedad persistente.

16

En algunos estudios, se ha documentado la positividad para el factor reumatoide previo al inicio de la artritis reumatoide hasta cuatro aos antes de que la enfermedad se desarrolle. Sin embargo, en pacientes sin enfermedad articular inflamatoria, el FR es un pobre protector de artritis reumatoide, pero en presencia de signos y sntomas de artritis inflamatoria por lo menos durante 12 semanas, la positividad para el FR es uno de los mejores predicadores de la enfermedad persistente. Existe una serie de autoanticuerpos que se han evaluado en pacientes con artritis reumatoide, entre los que se encuentra el FR, el cual est presente entre el 70 y 90% de los pacientes y forma parte de los criterios de clasificacin del colegio americano de reumatologa para artritis reumatoide. Otros autoanticuerpos son los anti RA, anti Sa, factor antiperinuclear, anticuerpos antiqueratina, antifilagrina y ms recientemente los anticuerpos contra pptidos cclicos citrulinados. La determinacin de estos son anticuerpos ha demostrado tener una mayor especificidad, pero menor sensibilidad que el FR como mtodo de diagnstico. Sin embargo, la determinacin simultnea de estos autoanticuerpos puede ser til en pacientes evaluados en una clnica de artritis temprana. Recientemente se han descrito los anticuerpos antienolasa como mtodo de diagnstico en pacientes con artritis temprana y se ha identificado la alfa-enolasa citrulinada como probable autoantigeno. En la actualidad se acepta que este alto anticuerpo puede contribuir a la inflamacin en la sinovitis aguda. Lo anterior se apoya en los hallazgos reportados en los pacientes con agammaglobulinemia en los que no se produce FR ni hay una participacin de los linfocitos B en los eventos de artritis. UTILIDAD DEL FR La sensibilidad y la especificidad del FR IgM es respectivamente del 70 al 90% y del 85 al 95%. Se acepta la seropositividad con un criterio para la clasificacin de artritis reumatoide, si mediante la tcnica empleada esta resulta positiva en menos del 5% de los individuos control. No obstante, su valor predictivo es bajo: menos de la tercera parte de los individuos con la prueba positiva para el FR desarrollan artritis reumatoide. La medicin de FR tipo IgG es muy difcil, pues dicho eso tipo ocurre en el 50% de los pacientes con artritis reumatoide mientras que el liso tipo IgA se puede detectar en la mayora de los pacientes, el cual se asocia con manifestaciones severas de la enfermedad. Algunos reportes han sealado que el FR puede aumentarse en el suelo muchos meses y an aos antes de la aparicin de los sntomas clnicos de artritis reumatoide. Adems, se sabe que las personas sanas con un incremento en el FR de tipo IgA o IgG tienen un mayor riesgo de desarrollar artritis reumatoide, esto indica que estos hizo tipos pueden estar involucrados en la patognesis de la enfermedad.

17

LQUIDO SINOVIAL El estudio de lquido sinovial constituye para el mdico reumatlogo una de las pruebas de laboratorio ms importante para diagnosticar y tratar enfermedades articulares. El anlisis de lquido sinovial permite realizar un diagnstico preciso en diversas patologas como son la artritis sptica, las artropatas por cristales, artritis remat y que, entre otras. El lquido sinovial es normalmente una sustancia viscosa, de color claro o amarillo plido que se encuentra en pequeas cantidades en las articulaciones, en las bursas y en las vainas de los tendones. Inicialmente, en el laboratorio se analiza el color y la claridad del lquido y luego se practic una citologa que incluye al recuento celular y el anlisis cristales y bacterias. Este examen se realiza para diagnosticar la causa del dolor, de la inflamacin articular y para aliviar el dolor ocasionado por la acumulacin del lquido, que puede en ocasiones corresponden a la presencia de sangre, material purulento en las articulaciones. El lquido sinovial se obtiene mediante atrocentesis. Algunas de las enfermedades que comnmente se diagnostica con la aspiracin y anlisis del lquido son gota, discrasias sanguneas y procesos inflamatorios particulares de enfermedades sistmicas como lo es la artritis reumatoide. La presencia de sangre en la articulacin puede ser debida a un trauma de la articulacin o a una deficiencia de alguno de los factores de la coagulacin. Igualmente, una cantidad excesiva de lquido sinovial puede ser un signo del dao de estructuras articulares como son los meniscos en las rodillas. El estudio clnico y el anlisis en el laboratorio de lquido sinovial son herramientas esenciales de gran valor diagnstico en diferentes enfermedades articulares. La aspiracin articular y el anlisis de lquido sinovial son muy importantes en la evaluacin inicial de los pacientes, siendo en ocasiones determinante en el diagnstico. La inyeccin local de agentes teraputicos en estructuras articulares y periarticulares puede conducir a una rpida disminucin del dolor y la inflamacin sin los efectos colaterales de los medicamentos utilizados por va sistmica. A travs de esto, es posible retirar las clulas inflamatorias y enzimas destructoras de una articulacin inflamada, de esta manera se pueden disminuir las probabilidades de dao articular. EL LQUIDO SINOVIAL EN AR El lquido sinovial en artritis reumatoide se caracteriza por cuentas leucocito Arias entre 5000 a 50,000/uL y generalmente en la diferencial, aproximadamente 75% son neutrfilos. El anlisis del lquido sinovial es de valor importante para el diagnstico principal en artritis aguda cuando la sospecha diagnstica principal es artropata por cristales, artritis sptica o gota intercrtica.

18

PRUEBA ELISA Y OTRAS PRUEBAS Se necesitan buenos marcadores serolgicos para facilitar el diagnstico de artritis reumatoide durante los estadios tempranos de la enfermedad, cuando no todos los sntomas se manifiestan y cuando el inicio de la terapia sera ms til. Por dcadas, la determinacin de FR ha sido la principal prueba realizada a los pacientes con artritis reumatoide, siendo importante tanto en el diagnstico como pronstico de la enfermedad. Un grupo de Ac recientemente descubiertos, dirigidos contra protenas citrulinadas representa un marcador sensible y especfico para artritis reumatoide. PRUEBA ELISA Es la prueba ms sensible para detectar estos autoanticuerpos contra protenas citrulinadas. Inicialmente se adhiri a la fase slida, pptidos que contenan citrulina. Sin embargo, los autoanticuerpos slo podan ser detectados en el 48% de los sueros de pacientes con artritis reumatoide, con un 98% de especificidad. Para aumentar la sensibilidad de la tcnica, la estructura de los pptidos fue modificada aumentando la exposicin de los motivos de citrulina. Actualmente, con el desarrollo de una segunda generacin de este pptido, los autoanticuerpos pueden ser detectados en el 80% de los pacientes con un 98% de especificidad. Siendo estos resultados ms sensibles y especficos que el FR. En el 2002, un estudio publicado de Van Boekel y colaboradores, compar en un grupo de 1020 pacientes con artritis reumatoide confirmada, la sensibilidad y especificidad de la prueba ELISA para el FR y la ELISA para auto anticuerpos dirigidos contra CCP. Ellos reportaron una mayor sensibilidad y especificidad en esta ltima prueba. Se obtuvo 70 y 4% de sensibilidad y 65% de especificidad con la prueba ELISA contra FR tipo IgM y 78% de sensibilidad y 97% de especificidad con la prueba ELISA contra anti-CCP. stos y otros estudios sugieren que los Ac anti-CCP juegan un papel importante en el diagnstico y pronstico de artritis reumatoide. Holanda ha sido uno de los pases pioneros en el desarrollo de esta prueba, as como la evaluacin de su utilidad en el diagnstico y pronstico de la misma. ANTICUERPOS ANTI-PPTIDOS CCLICOS CITRULINADOS Los anticuerpos antipptidos cclicos citrulinados corresponden a un grupo de autoanticuerpos con alta especialidad para el diagnstico temprano de esta patologa y la necesidad de instaurar tratamientos modificadores agresivos desde fases tempranas, estos anticuerpos tienen suma importancia en la AR. Sin embargo, su utilidad en el seguimiento clnico parece ser limitada y su papel patognico es an incierto. Los anti-CCP son una herramienta muy til para el diagnstico temprano de artritis reumatoide. Su utilidad parece ser mayor para aclarar cuadros de artropatas no diferenciadas en fases tempranas, permitiendo realizar un diagnstico y un manejo precoz.

19

PRONSTICO RADIOLGICO El dao articular en la artritis reumatoide puede presentarse de manera temprana, incluso antes que sean detectados cambios erosivos o la disminucin del espacio articular mediante los mtodos radiolgicos convencionales. Se ha propuesto que el progreso radiolgico en la artritis reumatoide no sigue un curso lineal, y que por el contrario puede comportarse como una cintica de primer orden, en la que los cambios podran ocurrir en los primeros aos de la enfermedad. Sin embargo, no se han observado correlaciones significativas entre la duracin de la enfermedad y el progreso radiolgico. A pesar de esto, los cambios radiolgicos se incluyen en los actuales criterios de clasificacin de la artritis reumatoide, lo que indica que el diagnstico de la artritis reumatoide puede ser tardo si se toma en cuenta este criterio.

BASES CLNICAS
EPIDEMIOLOGA Los aspectos epidemiolgicos de la artritis reumatoide son de suma importancia porque ellos constituyen el enlace entre el ejercicio clnico de la reumatologa y la sociedad misma. La metodologa que se presenta en los diversos estudios es variable y las diferencias culturales entre las poblaciones estudiadas hacen difcil que los estudios se han extrapolables entre los diferentes pases. Slo el juicio crtico y el diseo de mtodos propios rigurosos permitirn emitir conceptos del comportamiento de la artritis reumatoide en cada poblacin.

FACTORES HORMONALES Diversos estudios observacional le sugieren que las hormonas sexuales pueden jugar un papel importante en el desarrollo y en el curso de la artritis reumatoide. Se ha reportado, por un lado la predominancia en el sexo femenino de la enfermedad, y de otra parte se sabe que circunstancias como el embarazo pueden disminuir la incidencia y la actividad de la enfermedad.

20

MORTALIDAD EN AR Desde los primeros estudios de mortalidad en artritis reumatoide y ha sealado la enfermedad cardiovascular como la causa ms importante de muerte en estos pacientes. Los desrdenes cardiovasculares, las neoplasias y los trastornos del sistema respiratorio explican alrededor del 50% de la mortalidad total. En general el factor reumatoide positivo y los altos puntajes de HAQ son importantes protectores de mortalidad por todas las causas y por enfermedad cardiovascular.

DEPRESIN Y AR La artritis reumatoide ha sido asociada con trastornos psicolgicos secundarios al estrs contina del cual son objeto los pacientes debido al dolor crnico, alteraciones funcionales, deformidad y prdida de la independencia. Los sntomas de base en pacientes con artritis reumatoide pueden enmascarar episodios depresivos mayores, que aparecen hasta en un 17% de los casos. En un estudio, se evaluaron 107 pacientes con artritis reumatoide y se determin que el 40% de los pacientes no presentar signos de depresin, el 25% presentaron depresin leve, el 26% present depresin moderada y el 7% depresin severa. La depresin ha sido observada con mayor prevalencia en pacientes con enfermedades crnicas y reumatologa, siendo de dos a tres veces ms comn que la poblacin general.

MANIFESTACIONES ARTICULARES

Las prdidas de cartlago, la presencia de ilusiones seas y el dao en estructuras blandas como ligamentos, tendones, msculos meniscos, determinan el grado y tipo de dao estructural. Clnicamente dicho dao estructural que es manifestado por el deterioro anatmico y funcional de cada articulacin. Estos daos son aditivos e irreversibles. En la articulacin se observan cambios anatmicos como la alteracin de la alineacin. Hay prdida de los arcos de movimiento y aparecen crpitos. La movilizacin desencadena dolor.

21

Tambin podemos evidenciar inestabilidad articular, luxaciones, bloqueos o pensamientos. La falta de respuesta a los tratamientos antiinflamatorios puede ser un indicador del dao estructural importante. MANO Y MUECA El compromiso de la mano en la mueca virtualmente se va en todos los pacientes con artritis reumatoide. Es una de las manifestaciones ms tempranas. En las clnicas de artritis temprana se da mucha importancia al compromiso de las articulaciones metacarpofalngicas, incluso se considera que si la compresin a este nivel desencadena dolor, se tiene un hallazgo clnico con alta sensibilidad y especificidad para predecir el desarrollo de una artritis reumatoide clsica en el futuro. El esquema de tejidos blandos alrededor de las MCF y las articulaciones IFP, son hallazgos tpicos de la enfermedad. El compromiso de estas articulaciones es raro y puede observarse en etapas tardas de la enfermedad. Su presencia temprana hace dudar diagnstico, y el clnico se ve obligado a descartar osteoartritis o artritis psoriatica. Debido al proceso inflamatorio las articulaciones de la mano son dolorosas a la palpacin, y presentan un rango de movilidad reducido. Un signo casi universal de los pacientes es la prdida de la fuerza para la prensin de las manos, por lo que no pueden sujetar objetos con fuerza y es un parmetro muy til al evaluar la progresin de la enfermedad. ste proceso resulta de la inflamacin articular, compromiso tendinoso, compresin nerviosa y atrofia muscular. Entre el uno y 5% de los pacientes presentan sndrome del tnel del carpo. Los pacientes afectados refieren disestesias y debilidad muscular de los primeros tres dedos y del lado radial del cuarto dedo.

CODO El compromiso del codo es fcilmente detectado en los pacientes con artritis reumatoide debido a que es una articulacin superficial. Se palpa una proliferacin sinovial en la articulacin radio humeral y frecuentemente es acompaada de una deformidad en flexin, que puede presentarse en etapas tempranas de la enfermedad. Si el paciente puede extender su articulacin sin limitacin puede decirse que la articulacin est libre de compromiso. El proceso inflamatorio puede atrapar el nervio ulnar y generar una neuropata compresiva, la cual se manifiesta por disestesias en el cuarto y quinto dedos de la mano.

22

HOMBRO El compromiso del hombro en un paciente con artritis reumatoide, se manifiesta por dolor que tiene un importante componente nocturno, y la presencia de limitacin del movimiento. El dolor durante el da puede obligar al paciente a no movilizar la articulacin, lo que puede conducir al desarrollo de un hombro congelado, generando ms dolor y limitacin. El dolor nocturno puede ser un gran problema y limitar una posicin confortable para dormir. El compromiso del manguito rematador genera una morbilidad importante. Pueden existir rupturas parciales o totales de sus msculos con la consecuente luxacin superior de la cabeza humeral. El mecanismo responsable de esta lesin es favorecido por la insercin del tendn en la tuberosidad mayor del hmero; que lo hace muy vulnerable a la erosin por la sinovitis proliferativa que aqu se desarrolle.

MIEMBROS INFERIORES Los miembros inferiores del paciente deben ser evaluados desde su postura y su marcha. Muchas anormalidades pueden ser obvias si el paciente se evala solamente en decbito. El compromiso los miembros inferiores es muy frecuente, aproximadamente la tercera parte de los pacientes tienen hallazgos patolgicos a este nivel en etapas tempranas de la enfermedad. El dolor conduce a la tendencia que centrar el peso solamente sobre los talones y adoptar una hiperextensin de los dedos de los pies. Los pacientes pueden adoptar una postura permanente en flexin de las rodillas, con notable disminucin de los arcos de movimiento, atrofia de cudriceps y la consecuente retraccin isquiotibial. La prdida del cartlago y las erosiones de los cndilos femorales y platillos tibiales pueden resultar en deformidades.

PIE Y TOBILLO El compromiso y deformidad del tobillo es raro que en ausencia de lesin en el medio pie o en las articulaciones metatarsofalngicas. Clnicamente puede identificarse tema en la regin anterior y posterior de los malolos. Debido a que gran parte de la estabilidad del tobillo depende de la integridad de los ligamentos que sostienen la fbula a la tibia y estos dos huesos al astrgalo; en etapas avanzadas de la enfermedad pueden desarrollarse deformidades en pronacin del pie. Hasta un 20% de los pacientes pueden desarrollar compromiso del pie antes que en la mano.

23

La inflamacin de estas articulaciones ocurre en la mayora de los pacientes y es una de las manifestaciones ms tempranas de la enfermedad. Secundaria la pesada carga que soportan estas articulaciones, la aparicin de deformidades es muy comn y se convierte en una causa importante de morbilidad, como por ejemplo, la aparicin de callosidad es muy dolorosas, necrosis de la superficie plantada y la sensacin de caminar permanentemente sobre superficies empedradas.

RODILLA Entre las rodillas pueden desarrollar grandes derrames articulares y una abundante proliferacin de la membrana sinovial. Derrames persistentes pueden conducir a la inhibicin de la funcin del cudriceps con aparicin consecuente de atrofia. La rodilla puede volverse inestable debido a la prdida del cartlago y debilitamiento de los ligamentos, lo cual lleva a una deformidad asociada a una reflexin permanente. La inflamacin crnica de la rodilla de que una posicin en flexin sea ms cmoda para el paciente. Esto causa un incremento en el trabajo para la marcha y repercusiones mecnicas importantes en las articulaciones de la cadera y lumbosacras. Tambin la flexin permanente de la rodilla incrementa significativamente la presin intra-articular, lo que puede desplazar el lquido sinovial hacia la regin posterior de la fosa poptlea, lo que forma una torrefaccin dolorosa. Esto puede romperse y generar en las piernas un cuadro similar a una tromboflebitis.

CADERA El compromiso de la cadera es tardo. Dado que esta articulacin est localizada profundamente dentro de la pelvis hace difcil la deteccin de su sinovitis. Al principio, su compromiso puede ser asintomtico, desarrollndose posteriormente dolor en la ingle, muslos o glteos, parte baja de las o regin mediante las rodillas. La deformidad en flexin de la articulacin se puede demostrar flejando una cadera con el paciente en decbito supino, manteniendo la otra carrera en posicin neutra. Si la cadera no se puede mantener en posicin neutra es debido a la existencia de una contractura. El dolor en la regin lateral de la cadera es una manifestacin frecuente de bursitis trocantrica ms que de sinovitis y no debe ser confundida con la actividad de la enfermedad. En estados avanzados de la enfermedad cerca del 50% de los pacientes tienen evidencia radiolgica de compromiso este nivel.

24

MANIFESTACIONES EXTRA-ARTICULARES

NDULOS REUMATOIDES Se localizan preferentemente en las reas extensores u otras superficies seas, en el tejido subcutneo, en reas de presin incluyendo los codos, articulaciones de los dedos, regin occipital y tendn de Aquiles. Tambin se localizan en reas inusuales como laringe, pericardio, vlvulas cardacas, pleural, peritoneo, puente de la nariz, riones, esclera, sistema nervioso central, y cuerpos vertebrales, entre otros. Los ndulos localizados en el tejido subcutneo son de consistencia firme, a veces cauchosa, mviles o fijos en el caso de estar adheridos al periostio. Ha sido relacionada la aparicin de estos ndulos con el uso de Metotrexate en algunos estudios, al igual que con otros medicamentos como Etanercept sin embargo la evidencia no es concluyente.

VASCULITIS La incidencia de vasculitis reumatoide es de alrededor de 12.5 casos por milln de poblacin por ao. El rango de presentacin clnica vara desde lesiones eritematosas, ppulas, hemorragias en astilla, infartos, hasta necrosis digital y enfermedad orgnica severa. Varios factores como la presencia de altos ttulos de factor reumatoide y de anticuerpos antinucleares, el gnero masculino, la presencia de erosiones y otras manifestaciones extra articulares se han asociado a la vasculitis reumatoide.

HEMATOLGICAS Las manifestaciones hematolgicas son variadas, las ms frecuentes son la anemia y la trombicitosis. La anemia puede ser secundaria a enfermedad crnica, pero tambin puede ser por prdida de sangre debida al uso crnico de antiinflamatorios no esteroides u otros medicamentos.

25

CARDIOVASCULAR La enfermedad cardiovascular ha sido reconocida como una de las causas de muerte en pacientes con artritis reumatoide. El riesgo relativo de infarto agudo del miocardio es dos veces mayor en mujeres con esta enfermedad. Si la enfermedad tiene ms de 10 aos de evolucin, el riesgo se incrementa hasta tres veces ms. Probablemente el riesgo incrementado de afectacin cardiovascular tiene que ver con el proceso inflamatorio severo que se desarrolla en la artritis y que afecta el endotelio vascular.

PULMONES Las manifestaciones pulmonares son frecuentes y variadas. La mayora de los pacientes son asintomticos, hasta bien avanzada la enfermedad pulmonar. Pueden afectarse las vas respiratorias altas y bajas, el parnquima pulmonar y la pleura. Se encuentran anormalidades hasta el 30% de los pacientes con la tomografa de alta resolucin comparada con slo el 10% en una radiografa de trax, lo que enfatiza la importancia de este examen en el estudio de pacientes con patologa pulmonar. Se han descrito ndulos parenquimatosos, neumoconiosis reumatoide, bronquiolitis obliterante, ndulos pulmonares, bronquiolitis, pero los ms reconocidos a la enfermedad pulmonar intersticial y la neumonitis intersticial inespecfica.

RENAL El rin es raramente afectado por la artritis, sin embargo puede ser blanco de lesiones ocasionadas por el tratamiento, especialmente los antiinflamatorios no esteroides, las sales de oro y la D-penicilamina. Para evitar las complicaciones renales hay que hacer un monitoreo estricto de los pacientes cuando reciben medicacin como potencial nefrotxico. Debe solicitarse regularmente pruebas de funcin renal, incluyendo parcial de orina y nitrogenados, as como la depuracin de la creatinina y la proteinuria en 24 horas.

NEUROLGICO La artritis reumatoide puede afectar el sistema nervioso central y perifrico. Son ms frecuentes las manifestaciones del sistema nervioso perifrico, secundario a la vasculitis reumatoide, que se expresan como mononeuritis mltiple o polineuropatia.

26

GASTROINTESTINAL Las manifestaciones gastrointestinales en la artritis reumatoide, son raras, salvo aquellas ocasionadas como consecuencia del tratamiento mdico. Se han descrito algunas asociaciones con enfermedad de Crohn, elevaciones transitorias de la fosfatasa alcalina, y vasculitis de las arterias mesentricas. El compromiso heptico es raro y las transaminasas usualmente son normales.

OCULARES El compromiso del ojo es frecuente. Pueden afectarse cualquiera de las estructuras que lo conforma, desde la conjuntiva hasta la retina, adems del sistema lagrimal y las estructuras prioritarias. La causa ms frecuente de consulta por manifestaciones oculares, es el ojo seco, que ocurre hasta en el 38% de los casos. Los sntomas varan desde ojo seco, ojo rojo, sensacin de cuerpo extrao, ratitis filamentosa por la produccin de moco y la alteracin de la pelcula lagrimal.

NEOPLASIAS Se puede observar linfadenopatas reactivas, de diversa localizacin, especialmente en regin cervical y en cara anterior del pliegue del codo, borde interno del bceps. En casi todos los pacientes con artritis reumatoide, especialmente en aquellos con sndrome de Felty, parece haber un aumento de dos a tres veces de desarrollar linfoma de Hodgking y leucemias, con respecto a la poblacin normal.

INFECCIONES. Los pacientes con artritis reumatoide tienen riesgo incrementado de infecciones comparados con la poblacin general. Las manifestaciones extra articulares son el factor ms importante en predecir el desarrollo de infecciones serias en estos pacientes. Por este motivo los pacientes con artritis reumatoide y manifestaciones extra articulares deben monitorizarse, especialmente si necesitan utilizar medicamentos inmunosupresores o biolgicos.

27

Las infecciones seas, articulares, de pie, tracto respiratorio y tejidos blandos son las ms frecuentes encontradas. Los predicadores para el desarrollo de infecciones son la edad avanzada, las manifestaciones extra articulares, la leucopenia, enfermedades comrbidas como alcoholismo, diabetes, enfermedad pulmonar crnica y el uso de glucocorticoides.

DIAGNSTICO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE TEMPRANA

El diagnstico temprano de artritis reumatoide es de suma importancia, ya que hay evidencias de que la intervencin teraputica oportuna con drogas modificadas de la enfermedad puede evitar su progreso y el dao articular. Diversos estudios han demostrado que durante los dos primeros aos ocurren lesiones articulares elusivas e irreversibles que pueden prevenirse, o al menos disminuir su progreso con un tratamiento temprano. Es importante sealar que en un nmero importante de casos la artritis temprana puede ser auto limitada, por lo tanto, el tratamiento de estas formas de artritis solamente se justifica cuando las relaciones del costo-efectividad y riesgo-beneficio son favorables. Por eso es muy importante diferenciar entre artritis reumatoide y otras formas de artritis desde el diagnstico temprano. La artritis reumatoide temprana no tiene hallazgos clnicos y radiolgicos especficos. stos aparecen durante la evolucin de la misma una vez que la enfermedad se hace crnica. Entre los hallazgos ms caractersticos de la artritis reumatoide se destacan una sino bytes persistente, el compromiso simtrico de pequeas articulaciones especialmente las metacarpofalngicas y las metatarsofalngicas, la extensin progresiva de pequeas a grandes articulaciones y su capacidad destructiva.

DEFINICIN DE ENFERMEDAD TEMPRANA En algunos estudios clnicos la artritis reumatoide temprana es definida como aquella de menos de un ao de evolucin, aunque anteriormente se utilizaba en la definicin de enfermedad temprana hasta siete u ocho aos de evolucin. De acuerdo con una encuesta, ms de 2/3 de los traumatlogos europeos consideran que la artritis reumatoide temprana es aquella de tres meses o menos de duracin.

28

Sin embargo, estos mismos traumatlogos encuestados reportaron que ms del 50% de sus pacientes son remitidos luego de seis meses de enfermedad; muchos de los pacientes no son vistos sino hasta un ao ms durante la evolucin de la enfermedad, lo cual es preocupante, dado que hasta un 60% de los pacientes pueden tener enfermedad erosiva al ao. Otros datos indican que aproximadamente el 75% de los pacientes tienen erosiones particulares al segundo ao y un 25% pueden tener erosiones a los tres meses. Segn un estudio, slo el 12% de los pacientes con artritis reumatoide son atendidos antes de un ao de evolucin. Esto indica una carente informacin por parte de la comunidad y un retraso en la remisin al reumatlogo. La artritis reumatoide temprana ha sido dividida en artritis reumatoide muy temprana (los primeros tres meses) y artritis reumatoide temprana tarda (de seis meses a tres aos).

IMPORTANCIADEL DIAGNSTICO DE LA ART Se ha establecido que la artritis reumatoide temprana corresponde a aquella cuya duracin sintomtica es de menos de 12 meses con respecto a la duracin de los sntomas. Este periodo ha sido elegido debido a que los daos sustanciales e irreversibles pueden ocurrir en este lapso de tiempo. Hay una gran evidencia de que el dao radiolgico, la prdida de la funcionalidad, y prdida de la densidad mineral sea, tanto axial como perifrica ocurren en el curso temprano de la enfermedad. En artritis reumatoide temprana con sntomas de menos de seis meses de duracin, 40% de los pacientes tienen ilusiones al momento de presentacin, un 60% presentan enfermedad erosiva el primer ao y un 75% al segundo ao. En una clnica de artritis temprana, la duracin promedio de los sntomas en los pacientes con artritis reumatoide fue de tres meses y el 25% de ellos ya tenan erosiones en su primera visita.

DAO ARTICULAR Y DISCAPACIDAD El dao articular es un importante componente de la discapacidad tanto en artritis reumatoide temprana, en artritis reumatoide tarda. El dao articular y la discapacidad aumentan con la duracin de la enfermedad. El desarrollo de erosiones particulares es un indicador importante de dao progresivo. En artritis reumatoide temprana, entre 39 y 73% de los pacientes desarrollan uno ms erosiones en sus manos y muecas al cabo de cinco aos.

29

De acuerdo con los resultados de ocho estudios que reportaron los cambios radiolgicos en pacientes con artritis reumatoide tratados convencionalmente y seguidos por ms de cinco aos, se ha demostrado que el dao articular evaluado por los mtodos de Larsen y Sharp es el 14% del mximo dao posible en artritis reumatoide temprana aumento del 43% despus de 20 aos; siendo el aumento anual promedio de progresin del uno. 9% del dao mximo. La discapacidad devaluada de acuerdo a los puntajes del cuestionario de evaluacin de la salud, mostr un patrn de progresin diferente. No existe una correlacin entre el dao en la discapacidad en artritis reumatoide temprana.

INTERVENCION OPORTUNA EN ART Es claro que la intervencin teraputica temprana es muy efectiva. En un estudio se demostr anlisis de 1435 pacientes, que la duracin de la enfermedad fue el factor ms importante en predecir la respuesta al tratamiento con DMARD. Los pacientes que presentaban una enfermedad de menos de un ao de duracin presentaban respuesta en el 53%, mientras que en otros grupos de 1 a 2 aos, 2 a 5 aos, 5a 10 aos y ms de 10 aos de duracin tuvieron una menor respuesta. En un estudio de 440 pacientes, aquellos tratados tempranamente presentaron una mejora significativa en la funcin, al contrario con aquellos pacientes de mayor duracin de la enfermedad.

LA HISTORIA CLNICA EN EL DIAGNSTICO DE ART Hay: de la historia clnica que son de gran valor para predecir artritis reumatoide en pacientes con artritis temprana: 1. La duracin de los sntomas. 2. La presencia de rigidez matinal. La duracin de los sntomas ha sido incorporada en los criterios de clasificacin para artritis reumatoide del ACR. La duracin de los sntomas de ms de seis semanas predice la presencia de una artritis persistente y es un factor que discrimina entre enfermedad persistente y auto limitada con una sensibilidad y especificidad del 88% y 52% respectivamente.

30

La rigidez matinal de por lo -1 hora antes de una mxima mejora, en las articulaciones y alrededor de stas es uno de los siete criterios de clasificacin para artritis reumatoide del ACR. Su sensibilidad y especificidad en pacientes con artritis reumatoide establecida y pacientes sin artritis reumatoide, es del 81% y 57% respectivamente. Otros han sealado que la rigidez matinal discrimina entre enfermedad persistente y enfermedad auto limitada con una sensibilidad y especificidad del 58% y 76% respectivamente. Sin embargo, en la prctica, la rigidez matinal es una sensacin compleja, difcil de interpretar y de diferenciar del dolor y de la limitacin funcional. Por lo general los mdicos confan en la descripcin verbal por parte del paciente. Otras variables como la edad de inicio, el inicio simtrico de los sntomas articulares, el inicio gradual, el comienzo en pequeas articulaciones, el tabaquismo con una historia familiar positiva no proporcionan informacin diagnstica adicional.

DIFICULTADES PARA EL DIAGNSTICO DE ART El diagnstico temprano es difcil y hay una gran cantidad de diagnsticos diferenciales. Las dificultades en el diagnstico temprano se pueden explicar por diversas razones: 1. Los hallazgos clnicos de la artritis reumatoide no son especficos. 2. Los marcadores serolgicos pueden ser negativos en el comienzo de la enfermedad. 3. Los hallazgos radiolgicos caractersticos de la artritis reumatoide pueden estar ausentes en el comienzo de la enfermedad. 4. La artritis reumatoide puede coexistir con otras enfermedades y por lo tanto, los hallazgos radiolgicos pueden ser poco claros 5. .La respuesta de los antiinflamatorios no esteroides puede ser muy buena en los estadios tempranos de la enfermedad, lo cual a veces puede llevar a una interpretacin errnea.

31

ARTRITIS REUMATOIDE DEL ANCIANO La artritis reumatoide de inicio en el anciano es aquella que inicia a una edad mayor o igual a 60 aos y difiere de la artritis reumatoide de inicio en el adulto joven en una distribucin por gnero ms similar, un inicio agudo ms frecuente, la presencia de un sndrome constitucional, afecta las articulaciones de los hombros con mayor frecuencia, tienen una mayor actividad y su pronstico es igual o peor que de la del joven. Las bajas dosis de prednisona y los agentes modificadores de la enfermedad son el pilar del manejo farmacolgico, sin embargo su utilizacin en este grupo de edad requiere una cuidadosa atencin debido a las diferentes comorbilidades coexistentes, la polifarmacia y a una mayor predisposicin a los efectos txicos de los agentes teraputicos utilizados. Las manifestaciones articulares en el anciano se asocien con mayor frecuencia con artritis no inflamatoria, sin embargo, no es raro la presencia de formas inflamatorios de artritis en este grupo de pacientes. Los problemas articulares tienen serias consecuencias en el anciano ya que disminuyen su estado funcional y su independencia; la presencia de dolor, rigidez y sntomas constitucionales pueden llevar a la inmovilizacin, debilidad y aumento en cadas, lo cual repercute en una menor esperanza de vida. Un tercio de los pacientes con artritis reumatoide, presentaron enfermedad despus de los 60 aos y la incidencia y prevalencia aumenta hasta una edad aproximada de 85 aos. La prevalencia de artritis reumatoide es del dos al dos. 4% en personas de 60 aos o mayores. Algunos estudios han encontrado un incremento en la prevalencia de la enfermedad en ambos gneros hasta una edad de 65 a 70 aos y una tendencia a disminuir en edades mayores. Con la edad disminuye la capacidad para producir una respuesta inmune protectora, mientras que aumentan la relatividad autoantgenos, hay defectos en la apoptsis, deficiencias en el procesamiento antihiginico y un desequilibrio de citoquinas caracterizada por una disminucin de la citoquinas Th1 y un aumento de la citoquinas Th2. Tambin hay una involucin del timo, en donde se lleva a cabo el proceso de auto tolerancia en el sistema inmune, en el cual hay una eliminacin de clulas T autoreactivas que se unen con alta afinidad a auto antgenos presentes en las molculas de los antgenos leucocitarios humanos.

32

ASPECTOS HORMONALES Las hormonas sexuales pueden jugar un papel importante en la presentacin clnica de la artritis reumatoide, y esto est respaldado por la mejora del proceso inflamatorio durante el embarazo. Por otra parte, el desarrollo de artritis reumatoide es menos frecuente en mujeres que utilizan anovulatorios orales. Sin embargo, la administracin de estrgenos exgenos no disminuye la actividad de la enfermedad y las diferencias en los niveles hormonales entre hombres y mujeres no se correlacionan con el desenlace de la enfermedad. Despus de la menopausia se ha descrito una menor incidencia de artritis reumatoide en las mujeres, en este perodo se han encontrado bajos niveles de estrgenos y progesterona, mientras que los niveles de andrgenos aumentar. En hombres ancianos hay una disminucin de los niveles de andrgenos y un aumento en la incidencia de artritis reumatoide. Estos hallazgos contradictorios reflejan un balance complejo entre estas tres hormonas y su interaccin con el sistema inmune.

TRATAMIENTO El manejo de la artritis reumatoide en el anciano se complica por diferentes aspectos como la presencia de otras enfermedades, la polifarmacia, las reacciones adversas, cambios en la farmacocintica y en la farmacodinamia. Por lo general la eficacia teraputica se logra con dosis menores de frmacos con lo cual se disminuyen las reacciones adversas. El anciano tiene una predisposicin a presentar reacciones adversas a las drogas debido a los cambios relacionados con la edad que afectan tanto la farmacocintica como la farmacodinamia de las drogas. Los cambios de la farmacocintica asociados con el envejecimiento se deben principalmente a una disminucin en la eliminacin a travs de la excrecin renal y una disminucin en el metabolismo heptico tipo 1.

COMORBILIDAD Las comorbilidades en artritis reumatoide son importantes en relacin con incrementos de morbi-mortalidad. En el momento existen medidas de prevencin primaria y secundaria para manejarlas. Cada una de estas comorbilidades debe ser identificada de forma temprana y tratado de forma igualmente temprana y adecuada, con el fin de minimizar su impacto.

33

La artritis reumatoide afecta del 0.5 a 1% de la poblacin general, generando una importante carga personal, familiar y social. Sumando el compromiso sistmico y funcional que causa la enfermedad, la artritis reumatoide conlleva una acelerada mortalidad. Hoy existe mayor evidencia que las enfermedades comrbidas ocupan un lugar importante en determinar las caractersticas funcionales de los pacientes, la incapacidad e incluso la mortalidad. Las principales comorbilidades en pacientes con artritis reumatoide incluyen la enfermedad cardiovascular, infecciones, enfermedad linfoproliferativa, gastrointestinal y osteoporosis.

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Mltiples estudios han demostrado que la principal causa de mortalidad de los pacientes con artritis reumatoide es de origen cardiovascular, siendo sta la primera causa de muerte en ms del 50% de los pacientes y dos veces mayor que la poblacin general. Los pacientes con artritis reumatoide presentaron eventos cardiovasculares ms frecuentemente cuando son comparados con controles sanos. Varios estudios han descrito la incidencia de eventos cardiovasculares fatales y no fatales en estos pacientes, as como se ha analizado la influencia de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales y no tradicionales. En pacientes con artritis reumatoide se ha descrito un riesgo incrementado de muerte hasta en 70%, especialmente en aquellos con enfermedad de larga duracin (mayor de 10 aos), con una disminucin de la expectativa de vida entre 3 y 18 aos.

INFECCIONES

Hay muchas evidencias indirectas que sugieren que la exposicin a agentes infecciosos puede ser la responsable del comienzo de la artritis reumatoide. En los ltimos aos, un gran nmero de organismos candidatos, tanto bacterias como virus, han sido investigados; pero a pesar de todos los esfuerzos realizados hasta el momento, el papel de las infecciones en la artritis reumatoide permanece sin resolver, y la etiologa de la enfermedad sigue siendo incierta.

34

MICOBACTERIAS Hace unos 70 aos, Forestier especul que la artritis reumatoide poda ser debida a una infeccin por micobacterias y se ha comprobado que un buen nmero de ellas se caracterizan por ser artritognicas. Algunos estudios han demostrado elevados niveles de anticuerpos contra protenas de choque trmico de micobacterias en suero de pacientes con artritis reumatoide, sugiriendo la posibilidad de una reactividad cruzada, y algunas especies de micobacterias han sido aisladas en pacientes con artritis reumatoide. Sin embargo, los estudios no han logrado mostrar evidencia alguna de infeccin por micobacterias.

MICOPLASMAS Las infecciones por micoplamas, en algunas especies animales, causan artritis; sta puede ser erosiva, estar asociada con el factor reumatoide, y durar al menos 1 ao. Pero los micoplasmas tambin pueden causar una artritis destructiva en sujetos con una deficiencia primaria de anticuerpos. Desde hace aos, numerosos estudios basados principalmente en tcnicas de cultivo, tanto en sangre como en sinovia, han sido realizados para buscar evidencias de infeccin por micoplasmas en humanos con artritis reumatoide. Estos estudios son difciles de interpretar, ya que hasta hace poco los micoplasmas eran contaminantes comunes, no reconocidos, en muchos sistemas de cultivo de tejidos.

OSTEOPOROSIS

La osteoporosis es una patologa frecuentemente encontrada en los pacientes con artritis reumatoide. Los pacientes con artritis reumatoide tienen un riesgo asociado de desarrollar osteoporosis. Aunque esto vara segn las diferencias, se considera que ms del 50% de pacientes con artritis reumatoide van a sufrir una fractura osteoportico en algn momento de su vida, sobre todo los pacientes que han estado sometidos a tratamientos con glucocorticoides. Se han descrito tres tipos de daoso en pacientes con artritis reumatoide: 1. Proceso focal que afecta al puesto inmediatamente subcondral y yuxtaarticular, produciendo erosiones y quistes. 2. Osteopenia adyacente a las articulaciones inflamadas. 3. Osteopenia generalizada en zonas distantes de las articulaciones inflamadas.

35

Se ha reportado que al menos un tercio de las mujeres con artritis reumatoide presentan una estructura en cinco aos de seguimiento. stas complicaciones llevan a un importante costo socio-econmico asociado. La patognesis de la osteoporosis es multifactorial, donde confluyen la accin de citoquinas proinflamatorias, edad, gnero, falta de actividad y de forma importante, el uso de glucocorticoides.

ARTRITIS REUMATOIDE Y EMBARAZO

Por dcadas se ha descrito que los sntomas de la artritis reumatoide disminuyendo durante el embarazo. Sin embargo, es frecuente que requieren tratamiento durante la gestacin y esto no es una decisin fcil, dados los efectos adversos de la mayora de medicamentos y sus implicaciones en el desarrollo embrionario y fetal. La presencia de mltiples especialistas en el manejo permitir decidir cul es la terapia de eleccin con el menor riesgo teratognico posible.

EFECTOS DE LA AR SOBRE EL EMBARAZO Unos cuantos estudios se han interesado sobre el efecto nocivo o no que produce la artritis reumatoide sobre el curso de un embarazo. La mayora de las mujeres analizadas han tenido un curso satisfactorio, sugiriendo que la morbi-mortalidad materna es comparable a mujeres sin artritis reumatoide embarazadas. Los estudios sobre el resultado perinatal adverso en artritis reumatoide son reportes de casos o estudios pequeos no aleatorios o con pobre control estadstico. Una excepcin a esto, es el estudio de Skomsvoll, el cual demostr un riesgo incrementado de preeclampsia, prematuridad, cesrea y fetos pequeos para la edad gestacional en mujeres con artritis reumatoide. En trminos globales se puede entonces decir que no existe en general una contraindicacin obsttrica para qu una paciente con artritis reumatoide quede embarazada, pero se prefiere cuando la paciente no presenta actividad de la enfermedad durante el perodo pre concepcin al punto.

36

EFECTOS DE LA AR SOBRE EL PRONSTICO FETAL La artritis reumatoide no aumenta de manera significativa la morbi-mortalidad perinatal. Algunos estudios han evidenciado un efecto sobre el peso fiscal y otros sobre la frecuencia de parto pretrmino, pero en trminos globales se puede asegurar que el riesgo es slo ligeramente superior a la poblacin general y mucho menor que en otras enfermedades autoinmunes. Se ha indicado que las pacientes con artritis reumatoide que tienen actividad durante el embarazo presentan neonatos de menor peso que las pacientes en remisin de su enfermedad y adems presentan una tasa mayor de cesreas por sufrimiento fetal entre parto, sin embargo es difcil atribuir este resultado perinatal adverso slo a la artritis reumatoide y pudiera ser variables de confusin por el uso de medicamentos en el embarazo.

EFECTOS DE LA AR SOBRE LA FERTILIDAD Las pacientes con artritis reumatoide no tienen una disminucin en la tasa de fertilidad. Sin embargo, pueden presentar un tiempo ms prolongado para lograr una gestacin que las pacientes sanas. Se ha evidenciado que las pacientes con artritis reumatoide tienen familias ms pequeas que los grupos control, la explicacin a esto puede ser dada por la disminucin en la actividad sexual, dolor y disfuncin ovulatoria debido a alteraciones en el eje hipotlamo-hipfisis-adrenal.

RADIOLOGA, ULTRASONIDO Y RESONANCIA NUCLEAR MAGNTICA

La radiografa simple en la artritis reumatoide es una herramienta fundamental para la aplicacin en el abordaje y seguimiento de los pacientes. Gracias a esto se puede hacer una evaluacin de la progresin y el dao estructural, como determinantes del pronstico del paciente y su cuantificacin a travs de diferentes sistemas de puntuacin. El uso de la radiografa simple en los pacientes con artritis temprana permite clasificar el tipo de enfermedad y realizar el diagnstico diferencial, especialmente en predecir tempranamente la artritis reumatoide cuando se utiliza la radiografa de manos y pies, esta ltima aumentar la sensibilidad de prediccin.

37

El uso del ultrasonido en artritis reumatoide ofrece varias ventajas como la evaluacin de las articulaciones en mltiples planos, la ausencia de radiacin ionizante, deteccin de alteraciones de la sinovial, erosiones y lquido articular con mayor rendimiento que otros mtodos. Tiene bajo costo y se puede utilizar durante la prctica diaria de la reumatologa. La resonancia nuclear magntica tiene una gran aplicacin en la artritis reumatoide, especialmente en la artritis reumatoide temprana, por su sensibilidad para la deteccin de las alteraciones estructurales como las grabaciones y especialmente el edema seo y sinovitis que son predecesores de la aparicin de erosiones. La resonancia nuclear magntica es ideal para la evaluacin de la mayora de desrdenes msculo esquelticos. Tiene una alta sensibilidad en la deteccin de anormalidades y radiogrficamente se encuentran ocultas. Es de gran utilidad para diferenciar los casos tempranos de artritis y otras enfermedades con manifestaciones articulares.

38

BASES TERAPUTICAS
TERAPIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE TEMPRANA

El diagnstico temprano es de suma importancia, ya que el manejo oportuno con frmacos notificadores de la enfermedad retarda el proceso del dao articular as como la discapacidad, si se compara con la instauracin tarda del mismo. El Metotrexate es el DMARD ms efectivo. La terapia combinada en la cual se utilizan los esteroides y algunos DMARD como el Metotrexate, la Sulfasalazina, los Antimalricos o la Leflunomida es ms efectiva que la hormonoterapia. De igual manera, es muy efectiva la terapia combinada con Metotrexate y agentes bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa.

LA REHABILITACIN Los pacientes con artritis reumatoide temprana pueden requerir rehabilitacin en algn momento de su enfermedad. El entrenamiento sobre ahorro de energa y proteccin articular deben conocerlo todos los pacientes. Existen mltiples modalidades y tcnicas de rehabilitacin, as como personal especficamente capacitado para ello. Es responsabilidad del mdico comentar con el paciente dichas opciones para el apoyo a diferentes fases de la enfermedad.

APOYO PSICOLGICO El apoyo psicolgico profesional se requieren muchos pacientes con artritis reumatoide, y el mdico debe estar pendiente de estados de ansiedad o depresin, que en ocasiones no son novios. La presencia de depresin en estos enfermos se traduce en muchos casos con ms dolor, mala calidad del sueo, poco apego al tratamiento, falta de asistencia a las citas, y ello puede complicar el tratamiento integral.

TRATAMIENTO QUIRRGICO

39

Se requieren etapas ms tardas del padecimiento. La destruccin articular puede llevar a reemplazos articulares con prtesis total de rodillas, de caderas y otras menos comunes. Los sndromes por compresin neurolgica, como el tnel del carpo o del tarso, pueden necesitar liberacin quirrgica; y las sinovectomas en articulaciones persistentemente inflamadas a pesar del tratamiento, se prescriben con cierta frecuencia.

ANALGSICOS Existe un gran nmero de analgsicos que los pacientes pueden utilizar. En general, su empleo debe considerarse sintomtico y si se decide iniciar los hay que emplear las dosis e intervalos adecuados, dependiendo de la eleccin. En general, el PAN acepta mol ofrece estos beneficios. Debe, sin embargo, tenerse precaucin por la eventual hepatotoxicidad, al igual que la toxicidad gstrica y hematolgica. No es adecuado utilizar derivados opiceos en una enfermedad crnica, y su empleo debe ser con mucha cautela y por mdicos con experiencia en uso.

ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Estos medicamentos son ampliamente utilizados en reumatologa, y la artritis reumatoide temprana no es la excepcin. El clnico cuenta con una gran variedad de opciones y la decisin final debe tomar en cuenta elementos de eficacia, toxicidad, costos, vida media, experiencia previa, comorbilidad e interaccin con otros medicamentos.

ESTEROIDES Son los antiinflamatorios ms potentes. Se cuenta con varias vas de administracin. El reumatlogo habitualmente lo emplea en casos donde busca un efecto local como bursitis, tendinitis, sndrome de compresin neurolgicas y por va oral buscando un efecto sistmico. La desventaja de estos medicamentos es que tienen una alta toxicidad a largo plazo en diferentes sitios y presentan una gran dificultad en ser retirados una vez iniciados. Sus ventajas son que los resultados clnicos son inmediatos y que los efectos secundarios se pueden disminuir con dosis bajas y tratamiento preventivo.

40

ANTIMALRICOS Se han utilizado con buena efectividad en diversas enfermedades reumticas como el Lupus Eritematoso Sistmico (LES), osteoartritis erosiva, artritis seronegativas, Artritis Reumatoidea Juvenil, Fascitis Eosinoflica, Dermatomiositis Juvenil, artritis por depsito de cristales de pirofosfato de calcio y Sindrome de Sjgren. En un estudio a 5 aos que compar la eficacia de la hidroxicloroquina, con D-penicilamina, aurotiomalato sdico y auranofin, la HCQ result efectiva como droga de primera linea y como mantenimineto en pacientes con AR, al igual que las otras. En algunos estudios se ha demostrado que la HCQ es menos txica, pero igualmente menos efectiva que la CQ. Por otro lado en un meta-anlisis de estudios de placebo y controles se sugiri que la CQ a dosis de 250 mg/dia es ms efectiva que la HCQ a la dosis de 400 mgs/dia. La dosis diaria de la HCQ pueden afectar los resultados obtenidos, ya que 800 mgs/dia de HCQ fue mas efectiva que 400 mgs/dia, pero no hubo diferencias estadsticamente significativa entre 400 y 200mgs/dia, aunque los resultados favorecieron los que reciban mayor cantidad de dosis. En estudios abiertos se ha demostrado una eficacia de los antimalricos del 60 al 70 %, al igual que una capacidad de inducir remisin completa o mejora mayor del 75% en 28% de pacientes con AR. En la actualidad, la mayora de pacientes con AR estn siendo tratados con varios medicamentos para tratar de inactivar la enfermedad. Casi siempre se utiliza un antiinflamatorio no esteroideo asociado a uno o mas drogas inductoras de remisin (DMARD). Teniendo en disposicin diferentes DMARD es importante escoger adecuadamente el tratamiento para cada paciente, conocer su farmacocintica, su mecanismo de accin, los efectos secundarios, y la posibilidad de que la asociacin con otras drogas puedan aumentar la eficacia sin incrementar la toxicidad de ellas. Todos las DMARD actualmente en uso clnico han demostrado en estudios cortos de 36-48 semanas, aleatorizados y controlados, que son mas efectivos que el placebo con respecto al control de la inflamacin y mantener o mejorar la capacidad funcional.

41

FRMACOS Y TRATAMIENTOS PARA LA AR

SULFASALAZINA La sulfasalazina se usa para tratar la inflamacin intestinal, diarrea, hemorragia rectal y el dolor abdominal en los pacientes con colitis ulcerosa, una condicin en la cual el intestino est inflamado. La sulfasalazina de liberacin gradual (Azulfidine EN-tabs) tambin se usa para tratar la artritis reumatoide en los adultos y los nios en los que su enfermedad no ha respondido bien a otros medicamentos. La sulfasalazina pertenece a una clase de medicamentos llamados antiinflamatorios. Funciona al reducir la inflamacin dentro del cuerpo.

METOTREXATE El Metotrexato (MTX) es un medicamento usado en el tratamiento de la Psoriasis, la Artritis reumatoidea (AR). La Artritis psoritica, la Dermatomiositis y algunas otras enfermedades. Al comienzo este medicamento fue usado para tratar distintos tipos de Cncer, pero en esa poca se usaba una dosis mucho ms alta de la que se usa hoy da, para el tratamiento de la AR. El Metotrexato se ha usado por ms de 25 aos en el tratamiento de la Artritis reumatoidea, y en 1988 fue aprobado en Estados Unidos por la FDA (Food And Drug Administration), para su uso en la AR del adulto. El Metotrexato altera la forma en que el organismo usa el cido flico, que es necesario para el crecimiento celular. Tambin tiene efecto como antiinflamatorio. Por estas dos acciones el MTX es beneficioso en el tratamiento de la AR. Este medicamento pertenece al grupo de medicinas llamadas : Terapias de Segunda Lnea o Modificadoras de la Artritis Reumatoidea (DMAR). Estos medicamentos pueden disminuir la actividad de la AR en un grado mayor que la Aspirina y otros Anti-inflamatorios No Esteroidales (AINES). Corrientemente el Metotrexato se una en asociacin con los AINES. Por lo general comienza a actuar a las 3 semanas, pero puede a veces demorar hasta 3 meses para alcanzar su mxima efectividad. El Metotrexato beneficia un porcentaje alto de estos enfermos y como es bien tolerado es comnmente usado en la terapia de la AR, en asociacin con otros antiinflamatorios. Disminuye el nmero de articulaciones dolorosas e hinchadas en la Artritis Reumatoidea.

42

El Metotrexato se usa en nios y en adultos con Artritis reumatoidea activa o progresiva, aunque el FDA slo ha aprobado su uso en adultos. El tratamiento inicial de la AR es con Anti-inflamatorios (AINES) y Terapia Fsica. En ocasiones ser necesario agregar Esteroides en dosis bajas (Prednisona, Medrol, Azacortrid). La decisin de comenzar Metotrexato o cualquiera otra de las drogas de segunda lnea, es una decisin importante en el tratamiento del AR. La decisin de usar este medicamento se basar en opiniones tanto del enfermo como del mdico, en relacin a la progresin y actividad de la enfermedad. Se iniciar esta terapia si el enfermo no ha respondido a los Anti-inflamatorios y a otros medicamentos de segunda lnea como los Antimalricos (Plaquinol) o las inyecciones de Sales de Oro. Otras veces si la actividad de la Artritis es muy severa puede que se comience con el Metotrexato antes de usar Plaquinol o Sales de Oro.

LEFLUNOMIDA La leflunomida est indicada para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de pacientes adultos como un frmaco modificador de la enfermedad (DMARD). El tratamiento reciente o concomitante con frmacos modificadores de la enfermedad (DMARD) hepatotxicos o hematotxicos (por ejemplo metotrexato) puede resultar en un incremento del riesgo de aparicin de reacciones adversas graves; por tanto, el inicio del tratamiento con leflunomida debe sopesarse cuidadosamente en estos casos en lo referente a la relacin beneficio/riesgo. La leflunomida es un derivado isoxazol, inhibidor selectivo y reversible de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), enzima clave en la sntesis de novo de las piridinas, lo que bloquea el ciclo celular de los linfocitos T autoinmunes activados, deteniendo la proliferacin linfocitaria, que es un elemento clave en la destruccin articular. Esta droga respeta otras lneas celulares, lo que explica la ausencia de citopenias e infecciones oportunistas. Adems inhibe la tirosinquinasa en los linfocitos T activados, que se ha relacionado con el bloqueo en la produccin de anticuerpos de la clase IgG. Se absorbe rpidamente en el tracto gastrointestinal, se metaboliza en el hgado, se une de manera importante a las protenas plasmticas y se elimina por heces y orina. Tiene una vida media entre 15 y 18 das. Se ha comprobado su eficacia clnica en estudios donde utilizaron 10 y 25 mg/d durante 6 meses. La dosis de ataque debe ser de 100 mg diarios durante 3 das consecutivos seguidos de 20 mg/da, con lo cual se consigue concentraciones ptimas de la droga en sangre , alcanzando su mxima accin en 3-6 meses.

43

La eficacia de la leflunomida es similar a la sulfadiacina a los 6 meses y superior a esta droga a los 24 meses. Comparada con el metotrexato (7,5, 10 o 15 mg/semana) tiene menor eficacia a los 12 meses, pero se iguala a los 24 meses, con significativamente menores efectos colaterales. El efecto de la leflunomida es evidente a las 4 semanas, es bien tolerado, los pacientes tratados presentan mejora en los ndices de calidad de vida, con retraso de la progresin radiolgica a los 6 meses, que se mantiene a los 24 meses. Presenta escasos efectos secundarios y es bien tolerado. Entre los efectos colaterales se describen: nuseas, vmitos, dolor abdominal, diarrea (18%), elevacin de transaminasas reversible y asintomtica (10%), prurito y erupciones cutneas (5%). Es relevante la ausencia de infecciones oportunistas, no produce leucopenias ni neutropenias significativas. No se debe administrar en mujeres embarazadas por el potencial efecto teratognico de sus metabolitos. Otros efectos secundarios infrecuentes y leves son lceras orales, parestesias, cefaleas e hipertensin arterial. ETANERCEPT El Enbrel (nombre comercial del Etanercept) en combinacin con metotrexato est indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en adultos cuando la respuesta a frmacos antirreumticos que modifican la enfermedad, incluido metotrexato (a no ser que est contraindicado), ha sido insuficiente. Enbrel puede administrarse como monoterapia en caso de intolerancia a metotrexato o cuando el tratamiento continuo con metotrexato no sea apropiado. Enbrel tambin est indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide progresiva, activa y grave en adultos que no han sido tratados previamente con metotrexato. Enbrel, solo o en combinacin con metotrexato, ha demostrado reducir la tasa de progresin del dao de las articulaciones, medido a travs de rayos X, as como mejorar la funcin fsica.

INFLIXIMAB El Infliximab es un anticuerpo monoclonal con una potente accin antiinflamatoria. Su mecanismo de accin se conoce bastante bien. Fundamentalmente, hace dos cosas. Por una parte, disminuye el efecto del factor de necrosis tumoral, que es una citocina que producen diversas clulas de nuestro cuerpo y que aumenta los sntomas inflamatorios. Por otra, induce la apoptosis (muerte celular) de linfocitos que se encuentran anormalmente activados. Es uno de los llamados tratamientos biolgicos, desarrollados para el tratamiento de diversas enfermedades.

44

Las aplicaciones fundamentales del infliximab son la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, la artritis psorisica, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la psoriasis. Es un tratamiento potente, que debe aplicarse bajo supervisin mdica. Es preciso, antes de empezar el tratamiento, descartar que haya alguna infeccin latente o activa, especialmente tuberculosis, sida y hepatitis B y C, que pudieran agravarse con el tratamiento. Este frmaco no se toma en casa, sino que se recibe por va intravenosa, en el hospital, con una periodicidad variable. En general al principio se dan unas dos o tres dosis ms agrupadas y luego el tratamiento se mantiene cada 8 semanas. Sus efectos secundarios existen, pero si se usa correctamente no deben ser un gran problema. Sobre todo se refieren a reacciones durante la infusin, y a facilitacin de infecciones.

ADALIMUMAB El adalimumab, cuyo nombre comercial es Humira, es un frmaco de origen biolgico que bloquea especficamente la accin del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa. Las personas con artritis reumatoide tienen en sus articulaciones inflamadas y en su sangre concentraciones elevadas de TNF alfa, que es una de las citocinas ms importantes en el mantenimiento del proceso inflamatorio que caracteriza a esta enfermedad. Los frmacos que antagonizan o contrarrestan la accin del TNF alfa resultan beneficiosos para los pacientes con artritis reumatoide. El adalimumab es un anticuerpo anti-TNF alfa monoclonal humano, a diferencia del otro frmaco anti-TNFalfa comercializado para la artritis reumatoide, Infliximab, que es quimrico (de origen humano y una pequea parte de ratn). Su origen completamente humano explica que el adalimumab induzca menos reaccin inmunoalrgica (formacin de anticuerpos anti-adalimumab, reacciones alrgicas) que el infliximab. La eficacia del adalimumab en el tratamiento de la artritis reumatoide, tanto en la mejora clnica, en la calidad de vida y en la reduccin del dao articular, se ha demostrado a travs de ensayos clnicos y es similar a la de otras terapias que bloquean el TNF alfa (infliximab, etanercept). El adalimumab est indicado en pacientes con artritis reumatoide que no hayan mejorado suficientemente con al menos dos frmacos de los que estn indicados en el tratamiento de fondo de la artritis reumatoide (metotrexato, leflunomida, salazopirina, inyecciones de sales de oro), o que no toleren otros tratamiento. El adalimumab no est indicado si la artritis reumatoide no est activa o si previamente no se han probado los tratamientos mencionados anteriormente.

45

ABATACEPT Abatacept (Orencia) es efectivo contra los sntomas clnicas y erosin articular en artritis reumatoide temprana por al menos dos aos, de acuerdo a dos estudios publicados en la reunin anual del American College of Rheumatology. Abatacept inhibe la activacin de clulas T, un mecanismo nico entre las terapias biolgicas aprobadas actualmente para artritis reumatoide. El estudio inicial, controlado con placebo y doble ciego que dur un ao, aleatoriz a 506 pacientes para recibir dos tratamientos. De ellos 459 completaron el estudio y entraron a la extensin, en donde todos los pacientes recibieron abatecept junto con metotrexate. La extensin fue completada por 433 pacientes. Al final de la primer fase, hubo mayor mejora en cuestin de remisin clnica y reduccin de los sntomas, as como en las mediciones radiolgicas de progresin, con la terapia combinada que con solo metotrexate. Los pacientes que iniciaron solo con metotrexate tambin mostraron mejora notable al cambiar a la terapia combinada. Las tasas de remisin, definida como calificaciones menores de 2.6 en la escala de actividad de la enfermedad Scale-28, fueron de 27% con monoterapia con metotrexate despus de un ao. Al finalizar la extensin del estudio, 45% de estos pacientes haban alcanzado remisin.

RITUXIMAB Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimrico murino/humano, obtenido por ingeniera gentica, que representa una inmunoglobulina glucosilada con las regiones constantes de la IgG1 humana y las secuencias de la regin variable de las cadenas ligeras y cadenas pesadas murinas. Este anticuerpo se produce a partir de un cultivo en suspensin de clulas de mamfero (clulas de ovario de hmster chino) y se purifica mediante cromatografa de afinidad y de intercambio inico, incluyendo procedimientos especficos de inactivacin y de eliminacin viral. Tras completarse la administracin de la primera dosis de Rituximab, los recuentos de clulas B perifricas disminuyeron por debajo de lo normal. En los pacientes tratados de neoplasias hematolgicas, la repoblacin de clulas B comenz a los 6 meses de tratamiento y se recuperaron los niveles normales entre los 9 y los 12 meses despus de finalizado el tratamiento.

46

En pacientes con artritis reumatoide o Lupus eritematoso sistmico se observa una deplecin inmediata de clulas B en sangre perifrica despus de las dos perfusiones de 1.000 mg de Rituximab separadas por un intervalo de 14 das. El recuento de clulas B en sangre perifrica empieza a aumentar desde la semana 24 y la evidencia de repoblacin se observa, en la mayora de los pacientes, en la semana 40, independientemente de que Rituximab se administre en monoterapia o en combinacin con metotrexato. Puede tener otros efectos adversos menos frecuentes como dolor de tripa, espalda, pecho, msculos y/o articulaciones, dolor en el lugar de la perfusin (punto de insercin del goteo en la vena), sensacin de malestar, cambios en la tensin, cambios en la frecuencia cardiaca (pulso), diarrea, indigestin, calambres, mareos, hormigueo o entumecimiento, ansiedad o nerviosismo, tos, lagrimeo o picor en los ojos, congestin o picor nasal, sudoracin y sinusitis. En algunos pacientes pueden tambin producirse alteraciones en los valores de los anlisis de sangre, que incluyen disminucin del nmero de glbulos rojos, glbulos blancos o de ambos.

TERAPIA MIELOABLATIVA Y RECONSTITUCIN DEL SISTEMA INMUNE La terapia mieloablativa es un mtodo intensivo diseado para destruir todo tipo de clula que se divida rpidamente, como las cancerosas. Desafortunadamente en el organismo, las clulas sanguneas normales tambin se dividen velozmente y, por tanto, son susceptibles de ser eliminadas con la terapia mieloablativa. Las clulas madres poseen la cualidad de autorenovarse constantemente y elaborar otros tipos de clulas de la sangre. Su presencia, entonces, resulta valiosa para aumentar la presencia de nuevas clulas sanguneas y sustituir a aquellas que se hayan sido eliminadas con la terapia mieloablativa. Los estudios recientes han demostrado que la quimioterapia en altas dosis seguidas de la infusin de clulas precursoras hematopoyticas se asocia con aumento del tiempo de sobrevida libre de eventos en algunas neoplasias hematolgicas y en ciertos tumores slidos. Despus del trasplante autlogo, la reconstitucin del sistema inmune implica la recuperacin cuantitativa y cualitativa de las distintas clulas. Si bien la aparicin de neutrfilos y plaquetas se considera como el punto final de la recuperacin, la reconstitucin de las clulas del sistema inmunolgico ocurre en forma muy lenta y puede extenderse hasta un ao. La reconstitucin inmune depende de la reaparicin de clulas funcionales B, del desarrollo tmico y extratmico de clulas T, de la reconstitucin de clulas efectoras (citotxicas y asesinas naturales, NK) y de la adecuada presentacin antignica por clulas especiales. En esta revisin, los autores comentan los aspectos relacionados con la reconstitucin de cada una de estas funciones. Linfocitos BLa recuperacin de linfocitos B despus del trasplante reproduce la ontogenia B normal.

47

INFILTRACIONES Y OTROS PROCEDIMIENTOS Infiltrar es introducir un medicamento con una jeringa en una zona del cuerpo. Se trata generalmente de un anestsico mezclado con un esteroide , y la finalidad es generalmente tratar un proceso inflamatorio. El objetivo es disminuir el dolor y acelerar el proceso de curacin. Para realizar la infiltracin se utilizan diversos analgsicos. La utilidad de los anestsicos locales es doble: por una parte, producen alivio inmediato del dolor en el punto de inyeccin y, por la otra actan como diluyentes del corticoide, mejorando su difusin, disminuyendo el riesgo de atrofia de los tejidos baados y disminuyendo la frecuencia de artritis por microcristales de corticoides. La dilucin utilizada en la mezcla de infiltracin es 1:1 (1 mililitro de anestsico por cada mililitro de corticoide) Ejemplos de anestsicos locales a utilizar son: mepivacana, lidocana y xilocana.

TERAPIA FSICA Y OCUPACIONAL La fisioterapia y la terapia ocupacional incluyen el anlisis y la correccin de problemas como levantar y llevar objetos u otras actividades de la vida diaria, tales como:
o o o

Movimiento Postura Tareas fsicas relacionadas con el trabajo

La terapia puede ayudar a identificar las causas del dolor en base a las actividades diarias especficas y ensea las maneras adecuadas de realizar las actividades. La fisioterapia consiste en la combinacin de ejercicios indicados por un mdico y/o tcnicas para el control del dolor. La terapia ocupacional consiste en una combinacin del aprendizaje de formas ms seguras y eficientes de realizar las actividades diarias o aqullas relacionadas con el trabajo y el uso de frulas o dispositivos especiales de adaptacin y asistencia.

48