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(ETIMOLOGIA)
Cincia dos Venenos, ou a Cincia que estuda os efeitos adversos dos xenobiticos
TOXICOLOGIA Evoluo:
Fase Emprica
- evitar os venenos - os usos na caa, na guerra e no assassinato
Fase Observacional
- listar os venenos - identificar qualitativamente os efeitos
E. Wynder: O objetivo final da medicina conseguir que morramos jovens, porm o mais tarde possvel.
TOXICOLOGIA
Desenvolvimento:
Os envenenadores O nascimento da qumica orgnica As guerras mundiais A industrializao
TOXICOLOGIA
Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenhein PARACELSUS, 1493-1541 Epistola Dedicatora St Veit Karnten: Sieben Schutz, Schirmund Trutzreden. Ditte Defension 24/8/1538)
Toda substncia veneno, no h nenhuma que no o seja; muitas vezes apenas a dose diferencia o veneno do remdio. Reconhecimento de riscos ocupacionais a partir do sc.XV Ellenbog: toxicidade da exposio Hg e ao Pb na ourivesaria
Agrcola, 1556: De Re Metallica Paracelsus, 1537: On the miners sickness and other diseases of miners Bernardino Ramazini, 1770: De Morbis Artificum Diatriba Revoluo industrial ... Percival Pott, 1755: o cncer de escroto dos limpadores de chamin...
TOXICOLOGIA
Contribuio da Alquimia (originria da Arbia) transmutao elixir da vida Andreas Libayus descobriu o cloreto de estanho em 1604 Mynsicht & Glauber produziram o Na2SO4 (sal maravilhoso). Reconhecimento de riscos ocupacionais a partir do sc.XV Ellenbog: toxicidade da exposio Hg e ao Pb na ourivesaria
Agrcola, 1556: De Re Metallica Paracelsus, 1567: On the miners sickness and other diseases of miners Bernardino Ramazini, 1770: De Morbis Artificum Diatriba Revoluo industrial ... Percival Pott, 1755: o cncer de escroto dos limpadores de chamin...
TOXICOLOGIA
Phillipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenhein PARACELSUS, 1493-1541 Epistola Dedicatora St Veit Karnten: Sieben Schutz, Schirmund Trutzreden. Ditte Defension 24/8/1538) Toda substncia veneno, no h nenhuma que no o seja; muitas vezes apenas a dose diferencia o veneno do remdio.
1- Experimentao essencial para examinar respostas aos agentes qumicos 2- Deve-se distinguir propriedades txicas das teraputicas 3- Por vezes, mas nem sempre, no se pode distinguir tais propriedades seno pela dose 4- pode-se determinar o grau de especificidade das aes txicas e teraputicas dos agentes qumicos
(~289.000 estruturas)
com conhecimento suficiente p/ regulamentao: cerca de 700 conhecidas e regulamentadas de modo confivel: cerca de 100
TOXICOLOGIA
Objeto de estudo: a intoxicao Finalidade: preveno, diagnstico e tratamento
agente txico
organismo
intoxicao
A manifestao do efeito adverso, decorrente da interao agente txico x organismo
TOXICOLOGIA: Fundamentos
Intoxicao:
a manifestao do efeito adverso, decorrente da interao entre o agente txico e o organismo
pelo efeito:
carcinognico, mutagnico, asfixiante...
VAPOR: estado gasoso do que lquido ou slido nas CNTP e que podem ser recondensados por aumento de presso ou diminuio da temperatura. Tamanho molecular
NEBLINA: termo genericamente aplicado a disperses de partculas lquidas, formadas por condensao de vapor ou por disperso de um lquido. FUMO: partcula slida formada por condensao de material gasoso, geralmente aps volatilizao de estado fundido (formao geralmente acompanhada de reaes).
TOXICOLOGIA: Fundamentos
Efeito Adverso
Efeito, no sentido de resultante da ao de um agente qumico, a alterao bioqumica, funcional ou estrutural resultante da reao do organismo exposio Ser adverso quando envolver prejuzo capacidade funcional, uma diminuio da capacidade de manter a homeostase ou um aumento da susceptibilidade do organismo a outras influncias do ambiente
(Bernard & Lawverys, 1986)
TOXICOLOGIA: Fundamentos
TOXICIDADE: capacidade que todas as substncias possuem de provocar efeito adverso em uma dada condio de exposio DL50 para algumas substncias (oral, rato macho)
AGENTE Etanol Cloreto de sdio Sulfato frroso Sulfato de morfina Fenobarbital Picrotoxina Sulfato de stricnina Nicotina d-Tubocurarina Tetrodotoxina Dioxina (TCDD) Toxina botulinica DL50, mg/kg* 10,000 4,000 1,500 900 150 5 2 1 0.5 0.10 0.001 0.00001
Fonte
agente
exposio
organismo
efeito
organismo
efeito
- propriedades gua - forma fsica ar - agente nico solo - puro alimento - veiculado: + fatores adsorvido, sociais dissolvido, espao fsico temperatura...
Conceito fundamental: EXPOSIO QUANTIDADE DA SUBSTNCIA INTENSIDADE DURAO DO CONTATO A FREQNCIA PERODO: Por quanto tempo?
organismo
efeito
- propriedades gua - forma fsica ar - agente nico solo - puro alimento - veiculado: + fatores adsorvido, sociais dissolvido, espao fsico URA, temperatura...
Imediato - absoro retardado - distribuio - deposio - biotransformao - excreo A susceptibilidade: - espcie e linhagem - idade - raa - gnero e biotipo - cronobiolgicos - estado geral
Fases da intoxicao
Fonte agente exposio organismo efeito
FASE DA EXPOSIO Disponibilidade qumica FASES TOXICOCINTICA e TOXICODINMICA - Biodisponibilidade - Toxicidade FASE CLNICA Evidncias detectveis do efeito nocivo
FASE DA EXPOSIO
agente txico
organismo
intoxicao
FASE CLNICA
TOXICOLOGIA: Fundamentos
REAS DE APLICAO Toxicologia Aplicada aos Alimentos Os alimentos como vetores de agentes qumicos potencialmente prejudiciais sade Toxicologia dos Medicamentos e Cosmticos As reaes adversas e os efeitos decorrentes do uso inadequado ou da susceptibilidade individual Toxicologia Social: O uso no mdico de drogas e frmacos
TOXICOLOGIA: Fundamentos
REAS DE APLICAO
Toxicologia Ocupacional A exposio aos agentes qumicos em decorrncia do trabalho Toxicologia Ambiental O impacto dos poluentes qumicos sobre os seres vivos, inclusive o homem A Toxicologia e: a clnica o aspecto forense
FASE DA EXPOSIO Disponibilidade qumica FASES TOXICOCINTICA e TOXICODINMICA - Biodisponibilidade - Toxicidade FASE CLNICA Evidncias detectveis do efeito nocivo
TOXICOCINTICA
Vias de absoro, distribuio e excreo
ingesto inalao endovascular intraperitonial subcutneo Trato digestrio intramuscular pulmes pele fgado bile Tecidos secretores
porta
sangue e linfa
Fluido extracelular
gordura
rins
pulmes
rgos
bexiga fezes
alvolos
urina
Ar exalado
secrees
BIOTRANSFORMAO
O que :
Alterao estrutural da substncia promovida pelo organismo, geralmente em etapas sucessivas, resultando molcula mais polar
Implicaes:
Toxicocintica:
A biotransformao a principal responsvel pela eliminao de uma substncia (durao da ao)
Toxicodinmicas
Modificaes na molcula modificam a ao: Inativao: mais freqentemente Ativao ou modificao da intensidade
BIOTRANSFORMAO
Como ocorre: Xenobitico
Fase I
produto I
Fase II
produto II
excreo
BIOTRANSFORMAO
Onde ocorre: - Intracelular: o principal rgo o fgado
no REL (microssomas) no citoplasma nas mitocndrias nos lisossomos - No plasma sanguneo
1- Nuclolo 2- Ncleo 3- Ribossomos 4- Vesculas 5- RER 6- Complexo de Golgi 7- Microtbulos 8- REL 9- Mitocndrias 10- Vacolo 11- Citoplasma 12- Lisossomos 13- Centrolos
BIOTRANSFORMAO
Caractersticas do sistema:
Variabilidade entre espcies
Hexobarbital: camundongo =10 min, coelho =50 min, rato =100 min, co =300 min.
Saturao
excesso de substrato
Inibio
terfenadina
CYP3A4
derivado cido
bloqueia H1 no cruza HE
cetoconazol eritromicina
arritmia
Excreo
Vias de excreo de xenobiticos:
Principais, quantitativamente: 1. Renal 2. Fecal 3. Pulmonar Todas as vias de secreo so excretoras: saliva leite suor lgrimas Pele e anexos Importncia relativa das vias
2,3,7,8 -TCDD
Avaliao Toxicolgica
ndices de Toxicidade
DL50: quantidade estimada da substncia, em mg/Kg de peso corpreo, que administrada pela via indicada mata 50% dos animais submetidos ao experimento. (CL50) DE50: dose da substncia que produz determinado efeito em 50% dos animais submetidos ao teste (CE50) DMNL: dose mxima no letal NOAEL: no observed adverse effect level ....
Padres de exposio Se no possvel estabelecer uma condio de segurana aceitvel para o uso de uma substncia, ela no deve ser usada
Efeito Manifesto
Morte
doena
Curvel
saudvel
Compensao
Homeostase
Exposio
FREQNCIA DE RESPOSTA %
RESPOSTA CUMULATIVA %
16%
x 1dp
84%
0,13% 0,01% 5 4
~50%
x - 5 dp = 5 DEN = 0,00% x - 4 dp = 4 DEN = 0,01% x - 3 dp = 3 DEN = 0,14% x - 2 dp = 2 DEN = 2,28% x - 1 dp = 1 DEN = 15,87% x 0 dp = 0 DEN = 50,00% x + 1 dp = 1 DEN = 84,13% x + 2 dp = 2 DEN = 97,72% x + 3 dp = 3 DEN = 99,86% x + 4 dp = 4 DEN = 99,99% x + 5 dp = 5 DEN = 100,00%
DEN
0= 0,00% 1= 0,01% 2= 0,14% 3= 2,28% 4= 15,78% Bliss, 1957 5= 50,00% 6= 84,13% 7= 97,72% +5 8= 99,86% 9= 99,99% 10=100,0%
Potncia: posio relativa ao eixo das doses A mais potente que B Eficcia: posio relativa ao eixo das respostas D mais eficaz que C
TESTES DE TOXICIDADE
8TOXICIDADE AGUDA 8TOX. SUB-CRNICA (CURTO e MDIO PRAZO) 8TOX. CRNICA (LONGO PRAZO) 8MUTAGNESE E CARCINOGNESE 8REPRODUO E TERATOGNESE 8EFITOS LOCAIS: PELE E OLHOS 8SENSIBILIZAO CUTNEA 8ECOTOXICIDADE
TESTES DE TOXICIDADE
os testes no so para demonstrar segurana no h um conjunto de testes para toda substncia os testes de toxicidade a serem feitos consideram: o uso pretendido para a substncia efeitos de anlogos estruturais da substncia as exigncias de licenciamento da substncia Algumas Instituies que propem GLP p/ ensaios: EPA Environmental Protection Agency (USA) FDA Food and Drug Administration (USA) OECD Organization for Economic Cooperation and Development
Ensaios de Toxicidade
AGUDA:
Objetivo: verificar efeitos de dose nica ou mltipla, em perodo mximo de 24 horas Finalidade: necessidades de classificao de perigo e de rotulagem
MDIO PRAZO
Objetivo: verificar efeitos de exposies repetidas, em perodo no superior a 10% da vida do animal (em geral, 30-90 dias) Finalidade: Informaes sobre toxicidade cumulativa Identificar rgosalvo nas exposies repetidas melhorar previso de dose para toxicidade crnica Permitir a deteco de variedade de efeitos bioqumicos, hematolgicos... NOAEL - no observed adverse effect level
Ensaios de Toxicidade
LONGO PRAZO
Objetivo: estudar efeitos a longo prazo e seus mecanismos Finalidade Melhor estimativa de LOAEL e NOAEL O protocolo pode ser ajustado para observaes em carcinognese, mutagnese e teratognese
ENSAIOS ESPECIAIS:
Carcinognese Irritao e corroso ocular Teratognese
AVALIAO DE RISCO
1958 FDA - Clusula Delaney nveis tolerveis do agente nvel aceitvel de risco National Research Council, 1983
Risk Assessment in the Federal Goverment: Managing the problem (Red Book)
Risco:
probabilidade de ocorrer o efeito
Perigo (hazard):
capacidade, da substncia, de produzir um efeito adverso
Avaliao do Risco
Os 4 passos bsicos
1- Identificao do perigo:
caracterizao dos efeitos adversos do agente qumico
3- Avaliao da exposio:
medir ou estimar a intensidade, a freqncia e a durao das exposies
4- Caracterizao do risco:
estimar a incidncia de efeitos sade sob vrias condies de exposio
AVALIAO DE RISCO
PADRES DE EXPOSIO
Representam o produto da deciso do gerenciamento de risco. Padres ou guias de exposio so adotados pelos governos para proteger o pblico de substncias e atividades que podem causar problemas sade. Usualmente so valores numricos para o nvel aceitvel de exposio, atravs de diversos meios (produtos de consumo, gua, ar, ambiente de trabalho...), que devem proteger a populao do efeito adverso
NOAEL
Nvel de Nenhum Efeito Adverso Observvel
Alguns fatores crticos na interao agentes qumicos X organismos Fatores que influenciam a Toxicidade! Fonte agente exposio organismo
gua ar solo alimento - propriedades - forma fsica - agente nico - puro - veiculado: adsorvido, dissolvido, - via de introduo - quantidade (conc.) - durao do contato - freqncia - perodo
efeito
Imediato - absoro retardado - distribuio - deposio - biotransformao - excreo A susceptibilidade: - espcie e linhagem - idade - raa - gnero e biotipo - cronobiolgicos - estado geral
Padro de Segurana
VANTAGENS avalia caractersticas do animal e do ambiente exposio manipulvel avalia diversos efeitos e mecanismos
DESVANTAGENS relevncia da resposta para humanos relevncia de controles como alojamento, dieta, etc. para humanos exposio diferente para humanos
Padro de Segurana
Se o conhecimento obtido em situao de exposio real ou muito prxima da real o fator de segurana diminui Se, ao contrrio, o conhecimento obtido em situao experimental que no representa adequadamente a exposio real, o fator de segurana deve aumentar
Exposio:
Padro de Segurana
Se for possvel haver, entre os expostos, indivduos particularmente susceptveis o fator de segurana aumenta Quanto maior a exposio prevista, maior dever ser o fator de segurana
Padro de Segurana
Se o possvel efeito irreversvel e/ou muito deletrio, o fator de incerteza dever ser maior que para efeitos reversveis e pouco relevantes
30
20
10
0,3x
0,6x
1x
1,3x
1,6x
2,0x Exposio
20
10
0,3x
0,6x
1x
1,3x
1,6x
2,0x Exposio
Padro de Segurana
Quanto maior a incerteza associada ao NOAEL maior deve ser o fator de segurana !
Cincia
Expostos
Padro de Exposio
TOXICOLOGIA OCUPACIONAL
OBJETO DE ESTUDO: os efeitos adversos e os limites de segurana para a exposio humana aos agentes qumicos decorrente do trabalho OBJETIVO FUNDAMENTAL: prevenir efeitos adversos sade do trabalhador: propiciar nveis e condies de exposio que no constituam risco inaceitvel sade ou vida.
Estado
LEO
Conc. da substncia no ar
50 mg/m
30
40
MPT
10
20
1
MPT
4
nT n
C 1 T 1 + C 2 T 2 + ...C = n 1T
Tempo (jornada)
8h
TLV - Threshold Limit Values: referem-se s concentraes da substncia dispersa no ar e representam as condies sob as quais acredita-se que quase todos os trabalhadores podem ser repetidamente expostos, dia aps dia, sem apresentar efeitos adversos sade
Efeito Manifesto
Morte
doena
Curvel
saudvel
Compensao
Homeostase
Exposio
TWA
ACREDITA-SE
TWA 1 10 20
QUASE TODOS
30 40 Aumento da exposio
CATEGORIAS DE TLVs
TLV-TWA (Time Wheigted Average):
a concentrao mdia ponderada pelo tempo, para uma jornada de trabalho de 8h/dia e 40h/semana, qual quase todos os trabalhadores podem ser expostos repetidamente, dia aps dia, sem apresentarem efeito adverso sua sade
CATEGORIAS DE TLVs
TLV-STEL (Short Term Exposure Limit):
a concentrao qual os trabalhadores podem ficar expostos por um curto perodo de tempo sem sofrer irritao, dano tissular crnico ou irreversvel, ou narcose de grau suficiente para aumentar a probabilidade de acidente, impedir o auto salvamento ou reduzir a eficincia no trabalho, e desde que o TLV-TWA no seja excedido. Definido como TWA para 15 minutos que no pode ser excedido a qualquer tempo, no pode repetir-se por mais de 4 vezes na mesma jornada , e com intervalo mnimo de 60 minutos.
TLV-c (Ceiling):
a concentrao que no deve ser excedida em nenhum momento da jornada de trabalho
Efeito Manifesto
incurvel
Morte
doena
Curvel
saudvel
LBE
Compensao
Homeostase
Exposio
LEO