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Periodontia - Dezembro 2007 - Volume 17 - Nmero 04

OSTEONECROSE ASSOCIADA AOS BIFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

Osteonecrosis associated with bisphosphonates in Dentistry
Clbio Derocy Ferreira Junior1, Priscila Ladeira Casado2, Eliane dos Santos Porto Barboza3.

RESUMO Os bifosfonatos so frmacos sintticos utilizados no tratamento de neoplasias malignas sseas, doena de Paget e mais comumente nos casos de osteoporose ps-menopausa. Estas drogas apresentam alguns efeitos colaterais conhecidos, porm, recentemente foi identificada uma nova complicao, com manifestao bucal, denominada Osteonecrose Associada aos Bifosfonatos (OAB), tambm conhecida como Osteonecrose dos Maxilares. O mecanismo pelo qual os bifosfonatos promovem tal fenmeno ainda desconhecido. O tipo de bifosfonato, a via de administrao, bem como a durao do tratamento com essas drogas parece ter relao direta com a incidncia de OAB. O objetivo deste trabalho foi apresentar os grupos de bifosfonatos disponveis no mercado brasileiro, enfatizando aqueles utilizados no tratamento da Osteoporose, associando-os Osteonecrose dos Maxilares. Estratgias de preveno e tratamento da OAB tambm foram discutidas. Com base nos estudos revistos, conclumos que ainda no existem protocolos clnicos baseados em evidncias para o tratamento da OAB. Portanto, a preveno ainda a melhor forma de evitar a OAB. UNITERMOS: Bifosfonatos, Odontologia, Osteonecrose, Osteoporose. R Periodontia 2007; 17:24-30.

INTRODUO E REVISO DE LITERATURA O tecido sseo adulto caracterizado pela presena de fosfato e clcio, na forma de cristais de hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2], que incorpora em sua estrutura outros ons e sais, sendo o principal componente mineral constituinte do osso e o elemento essencial responsvel pela funo de apoio mecnico (CASTRO et al, 2004). Devido dinmica do tecido sseo, este continuamente reabsorvido pela atividade osteoclstica e substitudo pela atividade osteoblstica, ambas reguladas por fatores sistmicos e locais (CASTRO et al, 2004). Os Bifosfonatos (BFs) so anlogos sintticos do pirofosfato inorgnico e apresentam em sua estrutura qumica dois grupamentos fosfato (PO 3) ligados covalentemente a um carbono central, acrescidos de duas cadeias denominadas genericamente de R1 e R2. A primeira cadeia, curta, responsvel pelas propriedades qumicas e farmacocinticas dos BFs, alm de conferir, em conjunto com os grupamentos fosfato, alta afinidade ao tecido sseo. J a cadeia longa R2 determina a potncia anti-reabsortiva e o mecanismo de ao farmacolgico. Contudo, ambas as cadeias so de suma importncia para a efetividade destes medicamentos (BRAUN & LACONO, 2005). Os BFs apresentam, basicamente, duas categorias

Mestrando em Clnica Odontolgica pela Universidade Federal Fluminense Doutoranda em Cincias Morfolgicas pela Universidade Federal do Rio de Janeiro

3 Coordenadora do Programa de Ps-Graduao da Faculdade de Odontologia da Universidade Federal Fluminense

Recebimento: 02/08/07 - Correo: 16/10/07 - Aceite: 29/11/07

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Tabela 1
CARACTERSTICAS DOS BFS DISPONVEIS NO MERCADO BRASILEIRO.

Genrico Etidronato Tiludronato Clodronato Pamidronato Alendronato

Comercial Didronel Skelid Bonefos Aredia Fosamax Alendil Recalfe Endrox Cleveron Osteoral Osteoform Osteonan Osteotrat Osteofar Bonalen Endronax Minusorb Bondronat Boniva Actonel ZometaAclasta

Nit no no no sim sim

Indicaes Paget Paget Neoplasias PagetNeoplasias Osteoporose Paget

Dose 5 mg/Kg/dia400 mg/dia 400 mg/dia 300 mg/dia IV 60 mg Osteoporose 70 mg/sem. 10 mg/dia Paget 40 mg/dia por 6 meses

Potncia* 1x 10x 10x 100x 500x

Via IV Oral IV/Oral IV Oral

Ibandronato Risedronato Zoledronato

sim sim sim

Osteoporose Osteoporose PagetNeoplasias

150 mg/ms 35 mg/sem.5 mg/dia 5 mg Dose nica

1.000 x 2.000 x 10.000 x

IV/Oral Oral IV

Nit= Bifosfonato nitrogenado IV= Intravenosa * Potncia relativa ao Etidronato

de estrutura qumica da cadeia R2, que so os BFs nitrogenados e os no-nitrogenados. Ambas so internalizadas pelos osteoclastos no processo de reabsoro ssea levando esta clula morte por apoptose, por diferentes mecanismos de ao. Os BFs no-nitrogenados ao serem metabolizados pelos osteoclastos passam a ser substratos na sntese de anlogos citotxicos da adenosina trifosfato (ATP) que provocam a morte da clula. Contudo, os BFs nitrogenados, aps reabsorvidos pelos osteoclastos parecem atuar interrompendo a via do mevalonato, responsvel por guiar a sntese do colesterol. A interrupo deste mecanismo faz com que o transporte vesicular intracelular seja comprometido, provocando a morte celular e afetando diretamente a reabsoro ssea. (WANG et al, 2007). Os BFs so conhecidos por sua alta afinidade pela hidroxiapatita e por terem meia-vida farmacolgica que podem durar de meses a anos. Estas propriedades trpicas sseas tm possibilitado sua utilizao no planejamento de formas latentes de liberao de frmacos nas estruturas sseas ou na medula ssea. Estes frmacos parecem prevenir a calcificao por um mecanismo fsico-qumico, agindo como cristais aps absoro na superfcie ssea, inibindo a reabsoro (CASTRO, et al, 2004). Os BFs e seus diferentes grupos so utilizados no tratamento da doena de Paget, das patologias sseas associadas s neoplasias malignas e no tratamento da osteoporose (DEVOGELAER, 1996).

A osteoporose o resultado de baixo pico de massa ssea, acrescida da perda fisiolgica que ocorre em todos os indivduos, a partir dos 40 anos, quelas oriundas da menopausa e andropausa (tipo I) ou da senilidade (Tipo II). Dentre as medidas teraputicas desta doena podemos citar alm do uso de BFs, a complementao com clcio, o uso de anlogos da vitamina D, calcitonina, fluoreto de sdio, a terapia de reposio hormonal e os exerccios fsicos (DOURADOR, 1999). A prevalncia de osteoporose parece aumentar com a idade. Estudos epidemiolgicos indicam uma maior perda ssea aps a quarta e quinta dcadas de vida, em ambos os sexos, com maior risco para mulheres em perodo ps-menopausa (DAO et al, 1993). Em pacientes com osteoporose esperado que os BFs consigam conter a perda de estrutura ssea, alm de aumentar a densidade dos ossos, diminuindo o risco de fratura patolgica, resultante da progressiva perda de massa ssea. Os BFs administrados oralmente so mais utilizados nos pacientes com osteoporose. Os BFs injetveis so mais usados no combate s neoplasias sseas (MIGLIORATI et al, 2006). Existem no mercado brasileiro alguns grupos de BFs, com diferentes caractersticas (Tabela 1). Estes BFs apresentam potncias distintas, onde o etidronato apresenta potncia de valor 1 e serve de valor de referncia no clculo das potncias relativas dos demais BFs.
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Tabela 2
CASOS DE OAB RELATADOS NA LITERATURA

Autor Migliorati Marx

N. de Casos 5 36

Diagnstico Desconhecido Mieloma C. Mama Osteoporose C. Mama Diabetes Trombose Mieloma C. Mama Metstase Osteoporose Mieloma C. Mama Mieloma Mieloma C. Mama C. Prstata C. Ovrio Osteoporose Mieloma

Localizao Mandbula Mandbula Maxila Ambos Mandbula Maxila Mandbula Maxila

BF Pamidronato Zoledronato Zoledronato Pamidronato Alendronato Pamidronato Outros Pamidronato Zoledronato Alendronato Pamidronato Zoledronato Zoledronato Pamidronato Zoledronato Alendronato Quimioterap Pamidronato Zoledronato Quimioterap Pamidronato Zoledronato Alendronato Zoledronato Quimioterap

Tratamento Desconhecido Desconhecido

Wang et al

3 (M)

Extrao Desbridamento Sequestrotomia Resseco Maxilectomia TOH Desconhecido TOH Antibiticos Sequestrotomia Lavagens

Ruggiero et al

18 (H) 45 (M)

Bagan et al Vanunucchi et al Migliorati et al

2 (H) 8 (M) 1 (H) 4 (H) 14 (M)

Mandbula Maxila Mandbula Mandbula Maxila

Lugassy et al

2 (H) 1 (M) 7 (H) 6 (M)

Mandbula

TOH Sequestrotomia Alveoloplastia Desconhecido

Purcell & Boid

Mieloma C. Mama C. Prstata Osteoporose C. Mama Mieloma C. Mama C. Pulmo Mieloma C. Mama C. Prstata Mieloma C. Mama C. Prstata C. Pulmo Linfoma No-Hodgkin

Mandbula Maxila

Melo & Obeid Schirmer et al Viale & Lin Maerevoet et al Sarathy et al Ficarra et al

1 (M) 4 (H) 2 (M) 1 (M) 9 (SNI) 2 (H) 3 (H) 6 (M)

Maxila Maxila Mandbula Mandbula desconhecida Maxila Mandbula Maxila Mandbula

Desbridamento Desbridamento Antibiticos

Zoledronato Zoledronato Pamidronato Pamidronato Zoledronato Zoledronato Pamidronato

Antibiticos Desconhecido Desbridamento Antibiticos Desbridamento Antibiticos

BF= Bifosfonato H= homem M= mulher SNI= sexo no informado C= cncer TOH= terapia de oxigenao hiperbrica. FONTE: MIGLIORATI et al, 2006

Os BFs podem apresentar reaes adversas, a maior parte focada no sistema digestivo, tais como nuseas, vmitos, diarria, esofagite com possvel evoluo para o aparecimento de
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lceras esofgicas, alm de dores sseas, musculares, articulares e reaes alrgicas (CAMPOS et al, 2003). Recentemente, foi identificada uma nova complicao oral,

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Tabela 3
ESTRATGIAS DE TRATAMENTO DA OAB (AAOMS, 2007)

Classificao do Paciente com OAB Paciente de Risco Estgio 1 Estgio 2

Estratgias de tratamento No requer Tratamento Tratamento No-Cirrgico Digluconato de Clorexidina 0,12% Digluconato de Clorexidina 0,12% Antibioticoterapia(Penicilinas/Clindamicina/Quinolonas/Metronidazol/ Doxiciclina/Eritromicina) Tratamento Cirrgico Antibioticoterapia

Estgio 3

de interesse para a classe odontolgica, associada ao tratamento com BFs, denominada Osteonecrose dos Maxilares ou Osteonecrose Associada aos Bifosfonatos (OAB). Trata-se de uma sria reao adversa que acomete, por mecanismo ainda desconhecido, os ossos maxilares provocando grande destruio tecidual (MIGLIORATI et al, 2006). Os primeiros relatos de OAB envolveram doentes que faziam uso de BFs intravenosos para tratamento de doenas sseas metastticas. Alguns casos tm sido associados ao uso de BFs orais, como o alendronato e o ibandronato de sdio, muito utilizados nos casos de osteoporose/osteopenia (SCULLY, 2006). Um estudo envolvendo 368 relatos de OAB na Austrlia detectou que 94% dos casos eram em pacientes que apresentavam mieloma mltiplo ou metstase ssea e recebiam bifosfonatos intravenosos. Uma pequena proporo fazia uso de bifosfonatos via oral para tratamento de osteoporose. O estudo tambm relatou que 60% dos casos precederam um procedimento cirrgico-odontolgico (ADRAC, 2005). A tabela 2, descrita por MIGLIORATI et al em 2006, mostra alguns casos relatados na literatura com os respectivos diagnsticos que levaram os pacientes a receber bifosfonatos, as localizaes dos casos de OAB, os tipos de bifosfonatos utilizados e as formas de tratamento, quando conhecidas. As causas da OAB ainda so obscuras, mas parecem advir de uma complexa interao entre o metabolismo sseo, trauma local, infeco, hipovascularizao e o uso de BFs. Os pacientes que fazem uso de BFs administrados por via parenteral parecem ser mais susceptveis OAB do que os tratados por via oral. Fatores sistmicos como diabetes mellitus, imunossupresso, uso de outras medicaes concomitantes, como agentes quimioterpicos e corticoesterides tambm parecem ter relao com a manifestao da OAB (MIGLIORATI et al, 2006). Os fatores de risco para o desenvolvimento da OAB podem ser modulados pela natureza da droga, fatores locais e sistmicos. A potncia do BF e a durao do tratamento so diretamente proporcionais ao aparecimento da OAB. Pacientes que fazem

uso de BFs e so submetidos a cirurgia dento - alveolar apresentam risco sete vezes maior de adquirir OAB. A mandbula costuma ser mais afetada do que a maxila. Infeces periodontais, periapicais e pericoronais predispem OAB. Pacientes fumantes, etilistas e com higiene oral deficiente tambm tm risco aumentado de desenvolver OAB (AAOMS, 2007). Pacientes so considerados portadores de OAB quando apresentam trs caractersticas fundamentais: terem sido submetidos a tratamento atual ou prvio com BFs; apresentarem osteonecrose na regio maxilofacial por mais de oito semanas; no terem sido submetidos a radioterapia nos maxilares (AAOMS, 2007). Com o intuito de direcionar a abordagem dada aos indivduos com OAB, a Associao Americana de Cirurgies Buco-MaxiloFaciais (AAOMS) em 2007, props o uso da seguinte classificao: 1. Pacientes de Risco: fazem uso de BFs, porm no apresentam osteonecrose com exposio ssea. 2. Pacientes com OAB: Estgio 1: Osteonecrose com exposio, assintomtico e sem sinais de infeco. Estgio 2: Osteonecrose com exposio, em pacientes com sinais clnicos de infeco. Estgio 3: Osteonecrose com infeco e presena de fratura patolgica, fstula extra-oral ou ostelise/seqestros sseos. Nas fases iniciais da OAB, no se detectam manifestaes radiogrficas e normalmente os pacientes no apresentam sintomas. Quando a exposio ssea torna-se mais extensa, o sinal clnico mais comum a presena de rugosidades em tecido mole que rodeiam a rea do osso necrosado, podendo haver indcios de infeco secundria. Em estgios mais avanados, os indivduos podem queixar-se de dor intensa, com reas de parestesia (MIGLIORATI et al, 2006). Os indivduos que fazem uso de BFs orais a menos de trs anos e no apresentam fatores de risco, no necessitam de qualquer alterao ou demora no planejamento de um procedi27

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mento cirrgico oral. No entanto sugerida a confeco de um termo de consentimento informado que esclarea o possvel risco de manifestao da OAB (AAOMS, 2007). Os pacientes que fazem uso de BFs orais a mais de trs anos ou associam seu uso com corticoesterides, necessitam interromper a administrao dos BFs pelo menos trs meses antes do procedimento cirrgico, s devendo retomar o uso aps completa cicatrizao dos tecidos sseos envolvidos. A confeco de um termo de consentimento que esclarea os possveis riscos tambm prudente (AAOMS, 2007). Ainda no existem formas totalmente eficientes de controle da OAB, porm, a AAOMS sugeriu estratgias de tratamento para esta doena de prognstico ainda duvidoso (Tabela 3). O uso de anti-spticos bucais, como a clorexidina a 0,12%, antibioticoterapia sistmica, alm de procedimentos cirrgicos, como curetagem e resseco sseas, tm sido realizados como estratgias de tratamento da OAB (AAOMS, 2007). As leses de OAB tambm tm sido tratadas de outras formas, incluindo terapia de oxigenao hiperbrica. No entanto, a literatura tem apresentado resultados controversos quanto eficcia deste tratamento, com embasamentos pouco consistentes (MARX et al, 2005; ANGUITA et al, 2006). O uso do oznio tambm tem sido relatado na literatura com resultados animadores (AGRILLO et al, 2006). DISCUSSO Os Bifosfonatos so frmacos utilizados no tratamento de metstases sseas, doena de Paget e na osteoporose/ osteopenia. Estes frmacos apresentam dosagens e potncias variadas, diretamente proporcionais ao risco de Osteonecrose Associada aos Bifosfonatos (OAB). A administrao por via parenteral parece estar associada a um expressivo nmero de casos de Osteonecrose dos Maxilares, ao passo que, apenas uma pequena parcela dos casos foi atribuda ao uso destes medicamentos por via oral (MIGLIORATI et al, 2006). A grande maioria dos casos de Osteonecrose dos Maxilares ocorreu nos pacientes tratados com zoledronato ou pamidronato de forma endovenosa. O alendronato, risedronato e o ibandronato de sdio so os BFs nitrogenados mais utilizados no tratamento da osteoporose e so administrados, geralmente, por via oral. O uso concomitante com drogas como os corticosterides, imunossupressores, quimioterpicos parece ter relao com o aparecimento da OAB (SCULLY et al, 2006; MIGLIORATI et al, 2006 ). As causas da OAB ainda no esto claras, porm as aes antiosteoclsticas e antiangiognicas dos BFs so dadas como determinantes no aparecimento da doena. A predileo pelos maxilares tambm no est totalmente elucidada, mas h fortes
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indcios de que a microbiota oral, juntamente com o estresse mecnico a que so submetidos os ossos gnticos fazem com que microdanos fisiolgicos ocorram na cavidade oral. Alguma alterao no processo de remodelao ssea acontece, por intermdio dos BFs, fazendo com que no haja reparao ssea suficiente (MIGLIORATI et al, 2006). Consultas preventivas tm sido recomendadas previamente ao tratamento com bifosfonatos, com o intuito de eliminar potenciais focos de infeco. Um criterioso exame extra e intrabucal deve ser realizado acompanhado de exame radiogrfico completo. O paciente dever ser submetido terapia periodontal para que alcance nveis de sade satisfatrios. Extraes dentrias estratgicas, adequao do meio bucal, bem como a adaptao satisfatria das prteses dentrias so necessrias para evitar possveis complicaes. Cabe ao cirurgio-dentista a realizao de anamneses criteriosas e investigativas quanto ao uso de bifosfonatos por seus pacientes. Os pacientes que por ventura estiverem fazendo uso destas drogas devero ser monitorados quanto higiene bucal e os demais fatores predisponentes. (MIGLIORATI et al, 2006). Com o intuito de diminuir os riscos de manifestao da OAB, procedimentos cirrgicos em pacientes que utilizam BFs devem ser evitados. Pacientes usurios de BFs h mais de trs anos ou que fazem uso de corticoesterides concomitantemente, caso necessitem de interveno cirrgico-odontolgica, devem interromper o uso de BFs com trs meses de antecedncia e s retom-lo aps completa cicatrizao da ferida cirrgica (AAOMS, 2007). O tratamento odontolgico de pacientes com OAB deve ser feito de forma mais atraumtica possvel, evitando as exodontias. As infeces odontognicas devem ser tratadas agressivamente com antibioticoterapia sistmica. A descontinuao do uso dos BFs por 6 a 8 meses pode ser adotada com consentimento mdico, uma vez que a interrupo do tratamento com a droga tem provocado melhora no quadro clnico (MIGLIORATI et al, 2006). Uma anlise da literatura internacional tem demonstrado que os tratamentos utilizados na OAB, at o momento no tm sido totalmente eficientes na interrupo do processo patolgico (AGRILLO et al, 2006). CONCLUSES O risco potencial de pacientes submetidos terapia com bifosfonatos desenvolverem Osteonecrose dos Maxilares requer a ateno da classe odontolgica, pela morbidade desta patologia. Algumas formas de tratamento tm sido adotadas para a OAB, porm sem resultados satisfatrios. A falta de esclarecimentos acerca desta doena dificulta seu

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diagnstico e tratamento. Deve-se chegar a um consenso entre o cirurgio-dentista, o paciente usurio de BFs e o seu mdico prescritor, antes do tratamento odontolgico ser implementado. Visto que o tratamento com BFs nos casos de neoplasias malignas imprescindvel, cabe classe mdica uma criteriosa avaliao quanto prescrio destes frmacos no tratamento da osteoporose e principalmente da osteopenia, uma vez que outras medidas profilticas e at teraputicas talvez possam ser utilizadas com o intuito de reverter estas alteraes metablicas. Ainda no existem medidas teraputicas eficazes no tratamento da OAB. Por este motivo, a preveno ainda a melhor opo no enfrentamento desta grave patologia. ABSTRACT The bisphosphonates are synthetic drugs used to treat bone malignancy, Pagets disease, more commonly in cases of postmenopausal osteoporosis. These drugs have few side effects

known, however, it was recently identified a new complication, with oral expression, called Osteonecrosis Associated to Bisphosphonates (OAB), also known as Osteonecrosis of the Jaws (ONJ). The mechanism by which bisphosphonates promote such phenomenon is still unknown. The type of bisphosphonate agent, the administration via, as well as the duration of treatment with these drugs appear to have direct relationship with the incidence of OAB. The objective of this work was to present the groups of bisphosphonates available in the Brazilian market, emphasizing those used in the treatment of Osteoporosis, associating them with Osteonecrosis of the Jaws. Preventive and treatment strategies for the OAB were also discussed. Based on the studies reviewed, we find that there is not yet evidencebased clinical protocols for the treatment of OAB. Therefore, prevention is still the best way to avoid the OAB. UNITERMS: Bisphosphonates, Dentistry, Osteonecrosis, Osteoporosis.

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Endereo para correspondncia: Eliane Barboza Av. Presidente Wilson, 165 810 Centro CEP: 20030-020 - Rio de Janeiro - RJ Tel: (21) 2220-6940 Fax: (21) 2220-6706 30

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