Artculo de revisin

Corticoides: 60 aos despus, una asignatura pendiente

Corticoids: 60 Years Later a Pending Subject
Silvia Gmez Ordez1 ngela Mara Gutirrez lvarez2 Etna L. Valenzuela Plata3 Descargos de responsabilidades y financiamiento Laboratorio Pfizer Colombia aport para la realizacin de este artculo; proporcion los recursos econmicos para la compra de los artculos citados y el pago de honorarios a ngela Mara Gutirrez, como epidemiloga del equipo de trabajo.

Resumen
El objetivo de este artculo es hacer una breve recopilacin de la fisiologa del eje hipotlamohipofisiario-suprarrenal, para comprender el papel de los corticoides exgenos como herramientas teraputicas en innumerables patologas, que, utilizados de manera inapropiada, pueden causar efectos deletreos importantes. La historia de los corticoides empez hace 164 aos, en 1843, cuando Thomas Addison describi los sntomas de la insuficiencia suprarrenal. Casi 100 aos despus, el 21 de septiembre de 1948, marc un hito en la historia de la medicina, cuando, en la Clnica Mayo, el Dr. Hench inyect 100 g de cortisona por primera vez en un paciente con artritis reumatoidea. En 1950, Hench, Kendall y Reichstein recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiologa. En la corteza de las glndulas suprarrenales se sintetizan, a partir del colesterol, tres hormonas diferentes con diversos efectos sobre la homeostasis. Los glucocorticoides sintticos se clasifican por su potencia antiinflamatoria, vida media y efecto mineralocorticoide; operan en casi todas las clulas por medio de mecanismos de accin genmicos y no genmicos, lo que genera diferentes respuestas, de ah su amplio

efecto teraputico en esclerosis mltiple, rechazo de trasplantes, enfermedades respiratorias, como asma y Epoc, entre otras. Palabras clave: cortisol, hormonas, enfermedad de Addison, mineralocorticoides, glndulas suprarrenales.

Abstract
The objective of this article is to make a brief compilation of the physiology of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in order to understand the role of the exogenous corticoids as therapeutic tools in innumerable pathologies, but when used inappropriately, it can produce important deleterious effects. The history of
Recibido: 1 de abril de 2007 Aceptado: 2 de julio de 2007 1 Mdica de la Universidad de la Sabana. 2 Mdica, MSc. Facultad de Medicina, Universidad del Rosario. 3 Mdica especialista en Auditora Mdica y Gerencia en Salud, Team Physician CNS-Pain Unit Business Pfizer Colombia. Correspondencia: Silvia Gmez. Facultad de Medicina. Universidad de la Sabana, Campus Universitario del Puente del Comn, km. 21, Autopista Norte de Bogot. Tel.: 6472126. Correo electrnico: silgonina@gmail.com

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the corticoids began 164 years ago in 1843 when Thomas Addison described the symptoms of the adrenal gland insufficiency. On September 21st 1948, almost one hundred years after, Dr. Hench injected cortisone for the first time in a patient with arthritis. In 1950 Hench, Kendall and Reichstein received the Nobel Prize in Medicine and Physiology. In the cortex of the adrenal glands, three different hormones are synthesized from cholesterol, and these hormones produce diverse effects on the homeostasis of the body. The synthetic glucocorticoids are classified by their anti-inflammatory power, half life, and mineralocorticoid effect; they operate in almost every cell through genomic and non genomic mechanisms of action producing different responses. This is the reason of their wide therapeutic effect in respiratory diseases like asthma and COPD, multiple sclerosis, rejection of transplants, among others. Keywords: Cortisol, hormone, Adisson disease, mineralocorticoids, adrenal glands.

los corticoides, con el fin de que los mdicos de cualquier especialidad fundamenten sus decisiones teraputicas en el conocimiento de los aspectos ms importantes de la fisiologa y farmacologa de stos. Esto dar como resultado tratamientos ms eficaces, a un menor costo, en trminos de los eventos adversos que puedan sufrir los pacientes por el uso inadecuado de dichos medicamentos.

Historia
Para los mdicos de las generaciones recientes es difcil imaginar que alternativas teraputicas tan importantes como los corticoesteroides no existan hace 60 aos. Es probable que no exageremos al decir que, mnimo, las ltimas 20 generaciones de mdicos en todo el mundo desconocen los pormenores del descubrimiento y el temprano uso de la cortisona. Haber tenido la oportunidad, a la luz de un proyecto de revisin de la literatura sobre generalidades de corticoides, de estudiar la historia y los acontecimientos que llevaron a la utilizacin teraputica de stos ha sido una enriquecedora experiencia. La historia de los corticoides quiz empez hace 164 aos, en 1843, cuando Thomas Addison, mdico ingls, describi por primera vez algunos casos de insuficiencia suprarrenal en pacientes que presentaban: un estado general de languidez y debilidad, desfallecimiento en la accin del corazn, irritabilidad en el estmago y un cambio peculiar en la piel y que evolucionaban indefectiblemente a la muerte (1). Las autopsias de los pacientes confirmaron alteraciones de las glndulas suprarrenales e hicieron sospechar a Addison la existencia de una sustancia que dependa de estas glndulas, la cual, al producirse en poca cantidad, causaba la sintomatologa clnica. Estas observaciones y conjeturas motivaron muchos aos de investigacin, que dieron como resultado la descripcin de la epinefrina y el cor-

Introduccin
La tecnologa farmacutica ha permitido la sntesis de numerosas molculas corticoesteroideas con diferente potencia y duracin de accin. En la actualidad, es comn evidenciar que los corticoides son usados indiscriminadamente sin tener en cuenta la patologa que se va a tratar, la gravedad de sta y las adecuadas caractersticas del corticoide necesario. Es sorprendente evidenciar que, frecuentemente, para mdicos de diferentes especialidades, su eleccin de tratamiento est basada en lo que vieron hacer a sus profesores cuando eran estudiantes o en la adopcin de una determinada molcula para todo tipo de patologas. Este artculo de revisin pretende, de manera prctica, abarcar los conceptos bsicos de

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tisol 50 aos despus de la muerte de Addison, a finales del siglo XIX, as como la descripcin de la aldosterona, en 1929. En 1925, Phillip S. Hench, reumatlogo norteamericano y entonces jefe del Departamento de Enfermedades Reumatolgicas de la Clnica Mayo, not sntomas de apata e hipotensin en pacientes que padecan artritis reumatoidea (AR) y enfermedad de Addison; sin embargo, en la autopsia de estos pacientes no se encontr ninguna alteracin estructural de las glndulas suprarrenales, lo que gener el abandono de dichas observaciones. Ms tarde, en 1929, algo ms volvi a llamar la atencin de Hench y fue la remisin de los sntomas de pacientes con AR que a la vez presentaban ictericia, situacin que tambin observ en mujeres embarazadas con AR; fue as como postul la relacin entre estos fenmenos con una determinada sustancia x antirreumatoidea, que inicialmente asoci a disfuncin heptica. Su naturaleza de clnico y los numerosos acercamientos a la investigacin en cadveres no pudieron darle explicacin a las asociaciones antes mencionadas ni determinar la misteriosa sustancia x. En los siguientes aos, los qumicos Edward Kendall, PhD en qumica y jefe de bioqumica de la Clnica Mayo, y Tadeusz Reichstein, qumico farmacutico y profesor de Balce, enfocaron sus investigaciones, paralela, pero independientemente, en la glndula suprarrenal; aislaron la cortisona de las glndulas de ganado, en 1935, lo cual sera de gran ayuda para Hench aos ms adelante. Los intentos de producir cortisona a partir del macerado de glndulas suprarrenales de ganado en laboratorio era lento y tedioso, pues se requeran 1.000 kg de glndulas para obtener la ridcula cantidad de 25 g de la preciada hormo-

na, cantidad que era costosa para responder a las necesidades planteadas por los pacientes con enfermedad de Addison e insuficiente para la realizacin de estudios clnicos que demostraran los efectos teraputicos postulados por Hench a lo largo de sus observaciones. Para 1937, la industria farmacutica haba logrado producir una cortisona semisinttica a partir del cido desoxiclico procedente del macerado de vescula biliar de ganado y ovejas en su laboratorio, pero an el precio de produccin permaneca elevado: a razn de 1.000 dlares el gramo de acetato de desoxicortisona, lo cual impeda su comercializacin masiva, sin contar con que era relativamente ineficaz. En los subsecuentes cinco aos fue aislado el ncleo de la cortisona con sus dos radicales: cetona en la posicin 11 e hidroxilo en la posicin 17, y se encontr una fuente externa (ame mexicano) para la produccin semisinttica de una molcula ms econmica y efectiva. Con toda esta informacin clara y contextualizada, los experimentos en ratones permitieron la asociacin entre las respuestas de estrs y el eje hipotlamo-hipfisis suprarrenal; adicionalmente, en estos aos se describieron y diferenciaron los glucocorticoides y mineralocorticoides por Hans Selye, hacia 1940. Durante la Segunda Guerra Mundial corri el rumor de la existencia de un medicamento milagroso que era extrado de las glndulas suprarrenales de ganado trado desde Argentina, y que Alemania estaba usando con xito en sus pilotos de aviones bombarderos y personal de submarinos para mejorar el rendimiento y la tolerancia fsica; lo cierto es que la historia relata que este rumor lleg a odos del Reino Unido y de los Estados Unidos (EE. UU.), quienes, en calidad de aliados en contra de Alemania, se sintieron preocupados al respecto. Los EE. UU. dirigieron

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su departamento de salud hacia la investigacin de glndulas suprarrenales y su secrecin adrenocortical. No sabemos qu relacin hubo con el aparentemente rpido desarrollo del conocimiento mdico y los avances de la industria farmacutica. No est del todo claro si Hench y su investigacin estuvieron influenciados por estos hechos, lo cierto es que l pudo integrar todo el conocimiento para concluir que la cortisona posea efectos antiinflamatorios y que haba sido la responsable, en los pacientes con AR e ictericia, de la remisin de los sntomas de su enfermedad. El 21 de septiembre de 1948 marc un hito en la historia de la medicina, cuando, en la Clnica Mayo, Hench inyect 100 g de cortisona por primera vez a un paciente con artritis reumatoidea. Glyn explica, en su artculo de 1998 (1), que dos sucesos nos permiten, hoy en da, gozar de los corticoides: el primero, haber usado una dosis mucho mayor a la dosis teraputica actualmente conocida, pues, de haberse escogido una dosis subteraputica, en el ejercicio ensayo-error, se hubieran abandonado los experimentos, y, el segundo, haber escogido un tamao de cristales adecuado para la solucin de aplicacin. Como reconocimiento a 30 aos de investigacin y arduo trabajo clnico, en 1950, Hench, Kendall y Reichstein recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiologa (1). Posteriormente, se haran grandes aportes al descubrimiento de los corticoides, como la identificacin del receptor de los glucocorticoides (GC), la descripcin de la activacin del eje hipotlamo-hipofisiario-suprarrenal (H-H-S) por citoquinas, el entendimiento del circuito inmune-endocrino, el desarrollo de la tcnica de uso local de corticoides, con la consecuente disminucin de efectos sistmicos, y otros; todo

lo anterior, para dar paso a la amplia gama de usos teraputicos que hoy en da conocemos en reumatologa, endocrinologa, neumologa, neurologa, oncologa, traumatologa, inmunologa, trasplante de rganos, oftalmologa, medicina del deporte y cuidado intensivo, en fin, en todas las reas teraputicas de la medicina.

Generalidades de hormonas suprarrenales

Anatoma Las hormonas corticosteroides son producidas por las glndulas suprarrenales, glndulas de secrecin endocrina que estn situadas en la parte superior de los riones. Algunos autores refieren que estas glndulas constan de dos rganos endocrinos separados: la corteza suprarrenal y la mdula suprarrenal (2). Estos rganos son diferentes por su origen embriolgico y por las hormonas que secretan, sin embargo, comparten el riego sanguneo, y su principal fuente de sangre arterial son las arterias diafragmticas, aorta abdominal y renal; su va venosa de drenaje est dada por un sistema porta-intraadrenal, que va desde la corteza hasta la mdula suprarrenal. Histolgicamente, la corteza est dividida en tres zonas diferentes: a. La zona glomerular, donde se sintetizan los mineralocorticoides (aldosterona). b. La zona fasciculada, donde se secretan los glucocorticoides (cortisol). c. La zona reticular, de donde deriva la sntesis de andrgenos (dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) y androstenediona). A su vez, la mdula produce epinefrina y norepinefrina (3). Fisiologa El colesterol es la molcula precursora (80% exgeno) de la cual derivan, por medio de dife-

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rentes vas metablicas, la aldosterona, el cortisol y los andrgenos; las dos primeras hormonas se caracterizan por poseer 21 carbonos (C) en su estructura, en tanto que los andrgenos slo cuentan con 19 C; sin embargo, su estructura qumica es similar, lo que hace que la especificidad de unin a sus receptores no sea total, esto explica el concepto de que ninguna de las tres hormonas tiene acciones puras. La Figura 1 esquematiza el proceso metablico para la sntesis de las hormonas suprarrenales a partir del colesterol. Esta sntesis es un proceso continuo, ya que en ninguna parte del organismo hay reservorios de estas hormonas (4). El estmulo para la produccin de cada una de las hormonas es diferente; la sntesis de aldosterona se aumenta cuando hay bajas concentraciones sricas de sodio (Na) o altas concentraciones de potasio (K), por la accin de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) o por la estimulacin directa de la angiotensina II y III sobre receptores especficos en la zona glomerular.

Por su parte, el cortisol est autorregulado por el eje hipotlamo-hipofisiario-suprarrenal (H-H-S), el cual tiene un sistema de retroalimentacin negativa: al haber aumento de las concentraciones sricas de cortisol, subsecuentemente disminuye la secrecin de hormona liberadora de cortisol (CRH) en el hipotlamo y, por lo tanto, de ACTH en la hipfisis anterior. En condiciones fisiolgicas el adecuado funcionamiento del eje H-H-S mantiene la secrecin de cortisol a razn de 20 mg/da, lo que permite la sincronizacin con un patrn circadiano; sin embargo, en situacin de estrs inflamatorio, la liberacin de citoquinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF ), e interluquinas (IL 1 y 6) estimulan el eje H-H-S y ste bloquea la respuesta inflamatoria; de la misma manera, otras situaciones de estrs, como la hipoglucemia y la fiebre, estimulan la liberacin de ACTH. As mismo, la regulacin de la sntesis de andrgenos est determinada por la ACTH; no obstante, hay que recordar que slo un 5% de los andrgenos provienen de la glndula supra-

Figura 1. Origen metablico de las hormonas suprarrenales (modificada a partir de 2)

Colesterol 17 a hidroxilasa

Pregnenolona

17 a Hidroxipregnenolona

17-20 liasa

DHEA

3 deshidrogenasa Progesterona 21 hidroxilasa Dehidrocorticosterona 11 hidroxilasa Corticosterona Aldosterona sintetasa Aldosterona

3 deshidrogenasa 17 Hidroxiprogesterona 17-20 liasa Androstendiona 17 reductasa Testosterona 5 a reductasa Dihisrotestosterona

21 hidroxilasa 11 Desoxicortisol 11 hidroxilasa 17-20 liasa Cortisol

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rrenal, su produccin masiva se genera en los testculos y ovarios, por lo tanto all los sistemas de regulacin son otros (3,4). Acciones de los glucocorticoides endgenos Es indiscutible que la supervivencia del ser humano, fisiolgicamente hablando, depende del cortisol, pero qu ocurre en cada sistema, cada clula, cada proceso para que estas hormonas sean indispensables para la vida? Para cumplir con el objetivo de esta revisin abordaremos los efectos de los glucocorticoides endgenos de una manera prctica, que permita no slo entender sus acciones fisiolgicas, sino que, tambin, contextualice los potenciales riesgos de una inadecuada utilizacin en el campo teraputico con molculas sintticas. Los glucocorticoides endgenos desempean un papel fundamental en la homeostasis de casi todos los sistemas corporales, sus influencias directas e indirectas sobre stos permiten un adecuado funcionamiento e interaccin para mantenernos activos. El cortisol es la hormona biolgicamente activa que se metaboliza a cortisona y otros metabolitos inactivos y cuyo papel no ha sido establecido claramente an. La produccin de cortisol flucta con el ciclo circadiano, al variar entre 10 mg a 400 mg da en situaciones de estrs. La concentracin mayor de cortisol est entre las 6:00 a. m. y las 9:00 a. m. y su menor concentracin se encuentra entre las 8:00 p. m. y las 2:00 a. m. sta es la razn por la cual los corticoides deben ser administrados en la maana simulando la produccin endgena (5). El metabolismo de los carbohidratos, protenas, lpidos y el balance de lquidos y electrolitos, entre otros, est influenciado por el cortisol. En el tejido perifrico, los glucocorticoides bloquean la utilizacin de glucosa y la captacin de sta por

adipocitos, fibroblastos, timocitos y leucocitos; inducen liplisis y protelisis, lo que genera aminocidos y glicerol para la gluconeognesis heptica, y, a este mismo nivel, el depsito de glucosa en forma de glucgeno. Clnicamente, el cortisol acta antagonizando la insulina, lo que mantiene adecuadas concentraciones sricas de glucosa. Los glucocorticoides en el tejido adiposo facilitan la respuesta lipoltica al AMPc, sin embargo, no ejercen ningn cambio en el perfil lipdico plasmtico. Respecto al Ca++, stos reducen su absorcin intestinal, al antagonizar la vitamina D y aumentar su excrecin renal. En el estmago mantienen una adecuada produccin de cido clorhdrico. En el espacio renal aumentan la filtracin glomerular y la eliminacin de cido rico, e inducen la reabsorcin de Na+ y la excrecin de K+ en los tbulos distales. Mantienen el tono vascular por medio de una accin permisiva en el sistema renina-angiotensina y aumenta la sensibilidad a las catecolaminas en el sistema circulatorio. El sistema nervioso central (SNC) se ve afectado indirectamente por la accin del cortisol, el cual ayuda a mantener un apropiado estado de nimo y vigilia; la hiptesis planteada es que los glucocorticoides aumentan la excitabilidad neuronal mediada por receptores citoplasmticos (3). En el sistema hematopoytico induce la produccin de leucocitos y eritrocitos por medio de la estimulacin indirecta de la eritropoyetina. As mismo, reduce: a. La concentracin, distribucin y funcin de linfocitos T (ms que de linfocitos B). b. La cantidad de eosinfilos e histamina liberada por los basfilos. c. La adherencia, capacidad fagocitaria y citotoxicidad de los monocitos-macrfagos. d. La sntesis de prostaglandinas y leucotrienos.

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El sistema neuroendocrino interacta con el eje H-H-S regulando la respuesta inflamatoria. Las citoquinas y los mediadores de la inflamacin activan receptores perifricos del dolor, sus axones se proyectan al asta dorsal de la mdula, donde hacen sinapsis con el tracto lemniscal, el cual lleva seales de dolor al tlamo y la corteza somatosensorial. La activacin de esta va nociceptiva estimula el eje H-H-S (6). Con lo anteriormente nombrado, se entiende que un aumento suprafisiolgico de la concentracin de glucocorticoides genera efectos adversos indeseables ampliamente distribuidos en los diferentes procesos.

Glucocorticoides sintticos
Despus de haber explorado el panorama general y los conceptos bsicos de los glucocorticoides endgenos, es simple entender las innumerables aplicaciones teraputicas de los glucocorticoides sintticos. Existe, en la actualidad, una gran variedad de molculas de laboratorio, las cuales se asemejan en su ncleo que posee 21 C; pero pequeos cambios, generalmente en sus radicales, las hace diferentes en trminos de potencia antiinflamatoria, accin teraputica y efectos adversos mineralocorticoideos, lo cual impacta de manera importante los resultados teraputicos, la tolerabilidad y la seguridad de los pacientes (Tabla 1) (2). Potencia Aunque la potencia es un trmino netamente farmacolgico, en el manejo de corticoides es
Tabla 1. Molculas sintticas corticosteroides
Beclometasona Betametasona Budesonida Clobetaso Daflazacort Dexametasona Flumetasona Fluocinolona

importante por su relacin directa con los efectos teraputicos. La potencia en los esteroides hace referencia a la capacidad de stos para producir efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos, la respuesta inflamatoria y la dinmica del Na y K. Segn lo anterior, los esteroides se han clasificado en glucocorticoides para aquellas molculas que preferentemente tienen accin sobre los carbohidratos y la inflamacin, as como se han llamado mineralocorticoides los que afectan al Na y K. El cortisol es el referente para el clculo de la potencia glucocorticoide, mientras que para la potencia mineralocorticoide el referente es la aldosterona. La eficacia clnica es, entonces, el resultado de esa potencia farmacolgica sumado al tiempo que cada molcula logre estar en contacto con el receptor de las clulas donde el esteroide va a producir el efecto (3). La potencia antiinflamatoria se mide como la relacin entre el efecto (E) producido y la duracin de la concentracin (C) del frmaco. Esta medicin se realiza al observar el cambio en biomarcadores introducidos en un medio celular donde se ha inducido la liberacin de fosfolpidos de la membrana citoplasmtica, la produccin de fosfolipasa A2 y, adicionalmente, los corticoides a los cuales se desea determinar la potencia. A partir de este momento se observa el grado de inhibicin de la fosfolipasa A2 y de la ciclooxigenasa 2. El Emax (efecto mximo conseguido) y CE50 (concentracin a la que se logra el 50%

Hidrocortisona Metilprednisolona Prednisolona Triamcinolona

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del mximo efecto) daran lugar a la siguiente frmula (5): Potencia = 1 CE50

En la prctica clnica es importante tener en cuenta la vida media, as como la potencia glucocorticoide y mineralocorticoide, para lograr el efecto teraputico deseado en cada condicin y disminuir el riesgo de producir eventos adversos (Tabla 2). Farmacocintica Los glucocorticoides generalmente son profrmacos lipoflicos, que alcanzan una biodisponibilidad del 60% al 100% cuando se administran por va oral. Ms del 90% de los glucocorticoides

se unen reversiblemente a dos protenas para su distribucin; stas son la albmina, la cual tiene una alta capacidad de unin, pero baja afinidad por el cortisol, y la transcortina, o tambin llamada globulina de unin al corticosteroide (CBG), que posee una alta afinidad, pero poca capacidad. Slo la porcin libre de corticoide en sangre obtiene la interfase e interacta con los receptores de membrana. El metabolismo de los glucocorticoides es un proceso de dos pasos: en el primero, se adicionan tomos de oxgeno o hidrgeno y, en el segundo, ocurre la conjugacin, para posteriormente ser excretados por el rin en metabolitos inactivos hidroflicos.

Tabla 2. Tabla comparativa de potencias, tiempo de vida media y dosis equivalentes de corticoides (modificada a partir de 4)
Potencia Glucocorticoide Potencia Mineralocorticoide 0.8 1 0.8 0.25 0.25 <0.01 <0.01 0 <0.01 <0.01 Dosis Equivalente (mg)

Glucocorticoide Accin corta (8 - 12 hrs.) Cortisol Cortisona (inactiva) Hidrocortisona* Accin intermedia (12 - 36 hrs.) Prednisolona Prednisona (inactiva) Metylprednisolona Deflazacort Triamcinolona Accin prolongada (12 - 36 hrs.) Betametasona Dexametasona

Vida media(Min)

0.8 1 0.8 4 4 5 5 5 30 - 40 25

25 20 25 5 5 4 4 4 0.75 0.6

80 120 80 120 80-120 120 200 130 300 130 - 180 130 - 180 120 - 180 130 - 330 150 - 270

* Qumicamente idntica a la cortisona

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La enzima encargada de controlar la disponibilidad de los glucocorticoides en los receptores de glucocorticoides o mineralocorticoides es la 11 hidroxiesteroide dehidrogenasa (11 - HSD). La tipo 1 (11 - HSD1) se encuentra bien distribuida en el tejido blanco de los glucocorticoides y convierte la cortisona inactiva en cortisol, mientras que la tipo 2 (11 - HSD2) est ms distribuida en los tejidos blancos de los mineralocorticoides y convierte el cortisol en cortisona; de esta manera, conforma un papel protector para que los receptores de mineralocorticoides no sean ocupados por cortisol. Cuando la capacidad de esta enzima se excede, el efecto de los glucocorticoides aumenta; de esta manera, a dosis bajas de glucocorticoides se esperaran efectos mineralocorticoides reducidos, y a altas dosis de glucocorticoides se esperaran efectos mineralocorticoides aumentados (5). La influencia de otros frmacos en la farmacocintica de los glucocorticoides: la coadministracin de inductores enzimticos, como barbitricos, carbamazepina, fenitona, rifampicina, aumentan la depuracin y disminuyen la vida media de la prednisolona y la metilprednisolona. Este concepto es muy importante, ya que en condiciones clnicas en que se utilizan simultneamente, como en el lupus eritematoso con compromiso del SNC, esta asociacin disminuira la eficacia del corticoide y justificara dosis ms altas de ste. La coadministracin de los inhibidores del citocromo p450 como el ketoconazol y la claritromicina disminuyen la depuracin y aumentan la vida media de la metilprednisolona y la dexametasona, mientras que la prednisolona no se ve afectada. Sin embargo, la administracin de macrlidos a corto plazo no requiere reduccin de las dosis de glucocorticoides. Los anticonceptivos orales disminuyen la depuracin de prednisolona (5).

Mecanismo de accin Los glucocorticoides tienen dos vas principales para producir sus efectos: Mecanismos no genmicos: a dosis altas y de manera rpida, como la alteracin de membranas celulares. Mecanismos genmicos: generados a dosis bajas y de manera lenta; por ejemplo: sntesis de protenas antiinflamatorias inhibidoras de citoquinas. Mecanismos no genmicos Los mecanismos no genmicos estn caracterizados por el rpido inicio del efecto < 15 minutos, tiempo en el cual no alcanza a ocurrir transcripcin gnica ni traduccin proteica. Adicionalmente, pueden ser clasificados en mecanismos especficos (cuando los GC interactan con el RG) y mecanismos inespecficos (donde no hay interaccin con el receptor). El mecanismo no genmico ha sido usado para explicar el aumento del efecto clnico de la terapia de pulso con dosis de GC > 250 mg. El mecanismo no genmico especfico est medido por la va clsica de interaccin GCRG, mientras que el inespecfico se debe a la interaccin directa de los glucocorticoides con la membrana celular, que se explica debido a las caractersticas lipoflicas de los GC, que hacen que se disuelvan en la membrana celular lipdica y modifiquen las propiedades fsico-qumicas de sta, afectando la actividad de las protenas asociadas a la membrana (2,5,6,7). Mecanismos genmicos Los receptores de glucocorticoides pertenecen a una superfamilia que incluye los receptores de hormonas tiroideas, vitamina D, cido retinoico y hormonas sexuales. Actan como factores transcripcionales activados por el ligando (la hormona o vitamina correspondiente), que alteran, por diversos mecanismos, la transcripcin gnica (Figura 2).

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Figura 2. Mecanismo de accin genmico de los glucocorticoides

Hsp90 G P Hsp90 R P Hsp90 G P G G RESPUESTA R Hsp90 R Hsp90 Hsp90

DNA G P RNA mensajero R GRE

G CBG

Traduccin Protenas

DNA Transcripcin

Ncleo Citoplasma

En el espacio plasmtico los glucocorticoides (GC) se encuentran ligados a las protenas ligadoras de glucocorticoides (CBG). Al penetrar el GC al interior celular, en el citoplasma se unen a su receptor especfico (R), se dimerizan y se traslocan al ncleo donde ejercen su accin sobre el ADN, se une a secuencias especficas de bases, denominadas elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE); de esta manera, acta sobre el gen promotor, e induce la sntesis de ARN mensajero. ste sale al citoplasma y es traducido en los ribosomas, para formar protenas que son secretadas o permanecen dentro de la misma clula, lo que constituye el brazo efector de la respuesta (2,4,5,6,7).

Usos teraputicos
Como antiinflamatorios, los glucocorticoides logran la reduccin de la concentracin, distribucin y funcin de los leucocitos perifricos, de la sntesis de prostaglandinas, leucotrienos, enzimas proinflamatorias, produccin de perxido por los neutrfilos, eosinfilos e inmunoglobulinas, desencadenando la apoptosis y disminuyen-

do factores quimiotcticos, como la IL3, IL5 (7). Causan vasoconstriccin, lo que disminuye la permeabilidad capilar, inhibiendo la activi dad de kininas, endotoxinas bacterianas y cantidad de histamina liberada por basfilos (4). A continuacin se listan algunas de las mltiples indicaciones de los glucocorticoides en la prctica clnica (Tabla 3) (2,3,4).

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Tabla 3. Indicaciones de los glucocorticoides en la prctica clnica (3,4)

Insuficiencia suprarrenal aguda y crnica Enfermedades reumatolgicas: artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistmico, esclerodermia, dermatomiosistis Sndrome nefrtico, nefritis autoinmune Rechazo de trasplantes Asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) Reacciones alrgicas, como shock anafilctico, edema angioneurtico, broncoespasmo grave, urticarias, dermatitis de contacto Coadyuvancia en el tratamiento de leucemias y en algunos linfomas Patologas del SNC: esclerosis mltiple, lesin de mdula espinal, edema cerebral Necrosis heptica subaguda, cirrosis no alcohlica en mujeres Colitis ulcerativa Gota Sarcoidosis

Efectos indeseados de los glucocorticoides

Si la farmacovigilancia de los glucocorticoides se hiciera de manera controlada, se encontraran muchos ms eventos adversos reportados por los pacientes y por los mdicos y seran subsecuentemente relacionados con el uso de dichos esteroides. Lo que ocurre en la prctica clnica real es que molculas de alta potencia y larga duracin estn generando eventos adversos hasta por doce meses despus de su utilizacin, momento en el cual el paciente no hace la asociacin, se obvia el reporte del evento adverso y la retroalimentacin que los mdicos deberan recibir en torno al manejo cuidadoso y racional de los corticoides se pierde en el tiempo. A continuacin describimos los principales efectos indeseables de una terapia a altas dosis, por largo tiempo, o de esquemas teraputicos inapropiados (4). 1. Aumento de la gluconeognesis y resistencia a la insulina; esto puede llevar a diabetes mellitus. 2. Aumento del catabolismo proteico; esto puede generar emaciacin, osteoporosis y adelgazamiento de la piel.

3. Aumento y redistribucin de la grasa corporal: se produce obesidad de predominio central, facie de luna, joroba de bfalo (acumulo dorsal de grasa), pero manteniendo las extremidades relativamente delgadas. 4. Involucin del tejido linftico y disminucin de la respuesta inflamatoria: se produce una disminucin de la inmunidad celular y humoral, con lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones. 5. Aumento de la secrecin de cido por el estmago, lo que lleva a una predisposicin a lcera gastroduodenal. 6. Retencin de sodio y redistribucin de los fluidos corporales, lo que genera edema e hipertensin arterial. 7. Funcin gonadal: los glucocorticoides afectan la secrecin de gonadotrofinas. En los hombres disminuye la concentracin de testosterona. En las mujeres, suprime la respuesta de LH a la GnRH, lo que produce supresin de la secrecin de estrgenos y proges tinas, anovulacin y amenorrea.

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Corticoides: 60 aos despus, una asignatura pendiente

Conclusiones
Los glucocorticoides son un arsenal teraputico con una gama de molculas que se diferencian en potencia, vida media y efectos mineralocorticoides, cada una con indicaciones especficas; su uso est sustentado en la evidencia cientfica publicada y en los resultados de la prctica clnica.

El balance entre el efecto teraputico, la seguridad y la tolerabilidad es diferente para cada molcula. El adecuado anlisis de la patologa que se va a manejar y del corticoide que se va a usar en virtud de su potencia y duracin de accin es responsabilidad del mdico, fundamentada en el conocimiento.

Referencias
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